周進 李麗 石玉萍 周鵬 謝軍 路雅薇 邊思林

隨著近視角膜屈光手術(shù)的發(fā)展,手術(shù)方式多樣,設(shè)備也更加先進,飛秒激光輔助的準分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(femtosecond laser-assisted in situ keratomileusis,FS-LASIK)具有很高的可預測性、重復性、精確性和安全性,但是術(shù)后干眼是最常見的并發(fā)癥,也是眾多學者爭相研究的熱點［1,2］。地夸磷索鈉(diquafosol sodium,DQS)是一種P2Y2受體激動劑。該受體廣泛分布于眼表的各個部位,包括球結(jié)膜及瞼結(jié)膜上皮、杯狀細胞、瞼板腺導管上皮細胞等［3］。其作用機制與G 蛋白介導的磷脂酶C 和肌醇激活機制有關(guān)。地夸磷索鈉具有促進結(jié)膜杯狀細胞分泌黏蛋白、促進角結(jié)膜上皮細胞分泌水液的作用,對脂質(zhì)層分泌也有促進作用,局部應(yīng)用可增加淚膜脂質(zhì)層厚度,并有一定的減輕炎癥作用［4］,從而穩(wěn)定淚膜,改善干眼癥狀。有研究表明,3%地夸磷索鈉滴眼液可延長干眼患者的淚膜破裂時間(tear breakup time,BUT),促進淚液分泌,增強淚膜的穩(wěn)定性［5］,聯(lián)合應(yīng)用3%地夸磷索鈉滴眼液和人工淚液有助于LASIK 術(shù)后早期視力的穩(wěn)定［6］。而FS-LASIK 術(shù)后使用地夸磷索鈉對淚膜相關(guān)參數(shù)變化的影響研究較少。本研究觀察地夸磷索鈉聯(lián)合玻璃酸鈉治療FS-LASIK 術(shù)后干眼的臨床效果,為術(shù)后緩解干眼癥狀,選擇合適的治療方案提供參考?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2021 年5～6 月收治的63 例(121 眼)FS-LASIK 術(shù)后干眼患者,其中男35 例,女28 例；年齡18～43 歲,平均年齡(23.90±5.66)歲；球鏡：-9.250～+2.000 D,柱鏡≤-3.50 D；等效球鏡(SE)：-9.375～+1.750 D,平均SE(-5.29±2.07)D。將患者隨機分為試驗組(32 例,62 眼)和對照組(31 例,59 眼)。兩組患者術(shù)前年齡、屈光度、Schirmer 值、BUT 比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。納入標準：①本人有摘鏡愿望,心理健康,對手術(shù)療效有合理的期望；②年齡18～45 歲的屈光不正患者；③停戴角膜接觸鏡>2 周,角膜塑形鏡需停戴3 個月；④屈光度數(shù)相對穩(wěn)定,近視≤-12.00 D,遠視≤+6.00 D,散光≤6.00 D；⑤角膜透明無薄翳或斑翳,角膜地形圖檢查形態(tài)正常,無圓錐角膜傾向；⑥無其他眼部疾病和(或)影響手術(shù)恢復的全身器質(zhì)性病變；⑦經(jīng)術(shù)前檢查排除手術(shù)禁忌證者。本研究通過本院倫理委員會審核,患者均簽署知情同意書。

表1 兩組一般資料比較()

表1 兩組一般資料比較()

注：兩組比較,P>0.05

1.2方法 所有患者術(shù)前3 d 滴用0.488%左氧氟沙星滴眼液(山東博士倫福瑞達制藥有限公司)點眼,1 滴/次,4 次/d。手術(shù)由同一有經(jīng)驗醫(yī)師完成。術(shù)后兩組均給予0.1%玻璃酸鈉滴眼液(URSAPHARM,德國),1 滴/次,6 次/d,試驗組在此基礎(chǔ)上給予3%地夸磷索鈉滴眼液(參天制藥株式會社能登工廠,規(guī)格：5 ml︰150 mg),1 滴/ 次,6 次/d。兩組術(shù)前和術(shù)后1周、1個月、3個月分別行淚液分泌試驗、BUT 檢查。

1.3觀察指標及判定標準 比較兩組術(shù)后1 周、1 個月、3 個月干眼參數(shù),包括Schirmer 值、BUT。

1.3.1淚液分泌試驗 即Schirmer 試驗,將濾紙(有刻度)(5 mm×35 mm)在5 mm 處折成一個勾狀,將其置于下瞼的內(nèi)側(cè),其余30 mm 垂于下瞼外,5 min 后觀察試紙濕潤的長度并記錄。

1.3.2BUT 患者取坐位,向上看,輕拉被檢眼下眼瞼,將濕熒光素條輕觸結(jié)膜,然后令患者眨眼數(shù)次,用裂隙燈鈷藍光檢查,并用秒表測定淚膜破裂時間,由最后一次眨眼完成后開始至裂隙燈下見到角膜上出現(xiàn)“黑點”或“黑線”為止,測得的時間為BUT,測量3 次,取平均值。

1.4統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計學軟件對研究數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差()表示,采用t 檢驗。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1兩組術(shù)后1 周、1 個月、3 個月的Schirmer 值比較 術(shù)后1 周、1 個月,兩組Schirmer 值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術(shù)后3 個月,試驗組Schirmer 值(14.32±7.06)mm 高于對照組的(9.25±3.43)mm,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組術(shù)后1 周、1 個月、3 個月的Schirmer 值比較(,mm)

表2 兩組術(shù)后1 周、1 個月、3 個月的Schirmer 值比較(,mm)

注：與對照組比較,aP<0.05

2.2兩組術(shù)后1 周、1 個月、3 個月的BUT 比較 術(shù)后1 周,兩組BUT 比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術(shù)后1、3 個月,試驗組BUT 長于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組術(shù)后1 周、1 個月、3 個月的BUT 比較(,s)

表3 兩組術(shù)后1 周、1 個月、3 個月的BUT 比較(,s)

注：與對照組比較,aP<0.05

3 討論

FS-LASIK 經(jīng)過不斷完善和發(fā)展,已廣泛用于近視、遠視、散光的矯正,特別是因其安全性高、預測性好、恢復快,已經(jīng)成為角膜屈光手術(shù)的主要術(shù)式之一,得到廣大醫(yī)師和患者的認可。但是手術(shù)破壞了角膜上皮的完整性及淚膜的穩(wěn)定性,在術(shù)后恢復期容易出現(xiàn)干眼癥狀,其發(fā)生主要與角膜神經(jīng)的干擾因素以及手術(shù)操作損傷眼表組織有關(guān)［7］。FS-LASIK 術(shù)后干眼主要是由于術(shù)中負壓吸引破壞了杯狀細胞,黏蛋白分泌減少,導致淚膜成分的改變［8］；其次,手術(shù)切斷了角膜感覺神經(jīng),導致術(shù)后角膜感覺遲鈍,反射性淚液分泌減少；且手術(shù)后角膜曲率發(fā)生改變,影響淚膜的分布。此外,手術(shù)前后用藥對淚膜也有一定的影響,包括抗生素、糖皮質(zhì)激素等。角膜屈光手術(shù)后的干眼可能導致視物模糊和視力波動,一定程度上降低患者的視覺質(zhì)量及術(shù)后滿意度,以至于降低其生活質(zhì)量,甚至可能會導致出現(xiàn)嚴重的角膜疾病,同時,也可能是術(shù)后屈光度數(shù)回退的危險因素之一［9］。因此,角膜激光術(shù)后干眼的治療成為主要關(guān)注的領(lǐng)域之一。

FS-LASIK 術(shù)后干眼較為普遍的治療方法是采用人工淚液來緩解干眼癥狀,如玻璃酸鈉、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉等。玻璃酸鈉能夠在角膜上塑造成一層黏濕性保護膜,在表面形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),具有保護角膜上皮細胞并維持其屏障的功能,同時可有效促進角膜上皮連接和伸展［10］,其對FS-LASIK 術(shù)后干眼癥狀的改善有一定效果［8］,但仍有不少患者抱怨術(shù)后存在干眼的困擾。

地夸磷索鈉是P2Y2受體激動劑,P2Y2受體分布于瞼結(jié)膜和球結(jié)膜上皮、角膜上皮和瞼板腺等,地夸磷索鈉與P2Y2受體結(jié)合,增加細胞內(nèi)Ca2+濃度,促進與Cl-通道耦聯(lián)的水通道蛋白開放,起到促進黏蛋白、水液、脂質(zhì)分泌的作用,其還能通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)信號通路促進角膜上皮的修復。此外,研究提示,地夸磷索鈉能抑制人角膜上皮細胞高滲透應(yīng)急誘導的炎性因子轉(zhuǎn)錄和表達,從而有減輕炎癥反應(yīng)的作用［11］,可治療干眼引起的眼表損傷［12,13］。2020 年亞洲干眼協(xié)會共識提出基于淚膜成分異常的淚膜導向型診斷及治療,地夸磷索鈉為淚膜導向治療推薦的藥物,可促進淚膜各層分泌,改善淚膜穩(wěn)定性,治療不同淚液成分異常的干眼,共識將其作為治療黏蛋白缺乏型干眼的首選藥物之一,及水液缺乏型干眼的一線治療藥物［12,14］。它在干眼治療中的安全性及有效性在臨床研究中已得到了證實［15］,眼科手術(shù)后地夸磷索鈉治療干眼的相關(guān)文獻主要見于白內(nèi)障領(lǐng)域,術(shù)后干眼癥有明顯改善作用,療效確切［10,16］,而角膜激光術(shù)后的應(yīng)用國外少有報道,主要集中在準分子激光原位角膜磨鑲術(shù)(LASIK),Toda 等［6］發(fā)現(xiàn)3%地夸磷索鈉聯(lián)合0.3%玻璃酸鈉能很好的提高患者早期的術(shù)后功能視力；Mori 等［17］發(fā)現(xiàn)對于LASIK 術(shù)后使用0.1%玻璃酸鈉無效的干眼患者,加用3%地夸磷索鈉后能顯著延長患者BUT 及改善其角結(jié)膜染色。但目前沒有更長時間的研究。

Schirmer 值和BUT 是評價淚膜穩(wěn)定性和干眼最常用的方法,本研究中,FS-LASIK 術(shù)后應(yīng)用地夸磷索鈉聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液,結(jié)果顯示：術(shù)后1 周、1 個月,兩組Schirmer 值比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術(shù)后3 個月,試驗組Schirmer 值(14.32±7.06)mm 高于對照組的(9.25±3.43)mm,差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。術(shù)后1 周,兩組BUT 比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；術(shù) 后1、3 個 月,試驗組BUT分別為(7.55±2.37)、(8.00±1.91)s,長于對照組的(5.97±2.43)、(5.92±2.78)s,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)?？梢?相較單純使用玻璃酸鈉,地夸磷索鈉聯(lián)合玻璃酸鈉能夠有效改善FSLASIK 術(shù)后干眼參數(shù)。研究表明,LASIK 術(shù)后3 個月,結(jié)膜的杯狀細胞數(shù)量依然少于術(shù)前［18,19］,黏蛋白異常是LASIK 術(shù)后持續(xù)性干眼的原因之一；而杯狀細胞是一種分泌細胞,它的細胞膜不太穩(wěn)定,在真空壓力下會脫顆粒。結(jié)膜吸引環(huán)所造成的杯狀細胞創(chuàng)傷,使得杯狀細胞更加脆弱。因此,全面改善淚膜結(jié)構(gòu),促進淚膜穩(wěn)態(tài)穩(wěn)定是FS-LASIK 手術(shù)治療干眼的核心。地夸磷索鈉促進結(jié)膜杯狀細胞分泌黏蛋白和結(jié)膜上皮細胞分泌淚液,瞼板腺分泌脂質(zhì),減少淚液蒸發(fā),從質(zhì)與量方面全面提高淚膜穩(wěn)定性,進而促進損傷的角膜上皮細胞修復。故而在本次研究中,試驗組的改善更加明顯,且能持續(xù)穩(wěn)定到術(shù)后第3 個月。這與國外學者得出的結(jié)論相一致,Toda 等［6］將LASIK 術(shù)后患者分為四組,即地夸磷索鈉聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉組、地夸磷索鈉組、透明質(zhì)酸鈉組、人工淚液組,并予以相應(yīng)藥物治療,結(jié)果表明地夸磷索鈉聯(lián)合透明質(zhì)酸鈉組較其他3 組改善干眼癥狀更顯著,有利于早期視覺質(zhì)量的穩(wěn)定。Mori 等［17］也認為地夸磷索鈉對LASIK 術(shù)后干眼有很好的治療效果,該學者對15 例行LASIK 手術(shù)后12 個月仍有干眼癥狀且經(jīng)人工淚液治療后無改善的患者,予以地夸磷索鈉治療,3 個月后干眼癥得到緩解。

綜上所述,FS-LASIK 術(shù)后使用地夸磷索鈉聯(lián)合玻璃酸鈉滴眼液,可增加淚液分泌,延長BUT,改善干眼的預后并能穩(wěn)定到3 個月。然而由于本研究樣本量、隨訪時間尚存在一定的局限性,還有待多中心、大樣本量、更長時間的觀察研究。