戴碩 何曉 唐旭霞

1 浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(杭州 310053)； 2 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院

梅尼埃病(Meniere’s disease,MD)作為耳鼻咽喉科常見的耳源性眩暈疾病，發(fā)病率約為5～20/1 000 000，最新研究報告男女患病的比例為1∶1.89，發(fā)病的高峰期為20～60歲[1]。具體發(fā)病機(jī)制尚未明晰。近年來隨著內(nèi)耳MRI內(nèi)淋巴積水顯影的廣泛應(yīng)用，血迷路屏障損害與膜迷路積水的相關(guān)性研究不斷深入，提升了對MD的發(fā)病機(jī)制的理解，同時MD診斷和治療水平也有明顯提高。本文結(jié)合2020版梅尼埃病臨床實踐指南[1],從梅尼埃病的病因、病理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、治療等方面對MD進(jìn)行綜述。

1 梅尼埃病的病因及病理機(jī)制

1938年Hallpike和Cairns根據(jù)其病理解剖首次報告MD特征性病理學(xué)改變?yōu)槟っ月贩e水，釓增強(qiáng)內(nèi)耳MRI的臨床運(yùn)用為這一學(xué)說提供了有力的客觀依據(jù)。鄒靜等(2005)首次將15倍臨床劑量釓造影劑靜脈注射到模型動物，觀察到內(nèi)淋巴積水的特征核磁共振成像表現(xiàn)，并經(jīng)隨后的內(nèi)耳解剖和組織學(xué)研究證實，提供了MD的影像學(xué)診斷。另有研究表明MD臨床診斷患者經(jīng)內(nèi)耳釓造影顯示97%患者有內(nèi)淋巴積水，且證實MD內(nèi)耳積水呈現(xiàn)耳蝸頂回至底回的發(fā)展趨勢，隨后累及前庭，而前庭積水是MD眩暈發(fā)作的前提[2]。有研究者認(rèn)為，內(nèi)耳積水可能是內(nèi)耳電生理環(huán)境受過度影響而改變導(dǎo)致分泌物流出受阻，進(jìn)一步影響前庭和耳蝸的毛細(xì)胞信號傳導(dǎo)。最近內(nèi)耳釓造影也顯示MD患者內(nèi)耳血迷路屏障受損，表現(xiàn)為耳蝸底回外淋巴液相對于對側(cè)正常耳呈高信號[3]。與血腦屏障類似，血迷路屏障允許低分子物質(zhì)如牛磺酸、類固醇和釓造影劑等的滲透，一旦受損使內(nèi)淋巴產(chǎn)生增加，導(dǎo)致內(nèi)淋巴積水。內(nèi)淋巴積水同時伴底回外淋巴液高信號患者在臨床診斷為MD的幾率明顯增高，同時血迷路屏障受損與內(nèi)淋巴積水程度呈正相關(guān)，而內(nèi)淋巴積水的程度與病程、聽力損失程度和跌倒發(fā)作的發(fā)生率也呈正相關(guān)。 因此認(rèn)為內(nèi)耳血迷路屏障功能障礙是內(nèi)耳積水的可能原因，豐富了MD發(fā)病機(jī)制學(xué)說[4,5]。近年來對MD發(fā)病原因與病理生理學(xué)機(jī)制的研究不斷深入，對造成內(nèi)淋巴積水的原因提出了不同學(xué)說, 如內(nèi)淋巴吸收障礙與機(jī)械阻塞學(xué)說、變態(tài)反應(yīng)與免疫性損害學(xué)說、自主神經(jīng)功能紊亂及內(nèi)耳微循環(huán)障礙學(xué)說、膜迷路破裂學(xué)說, 以及鈣離子超載學(xué)說等。

1.1梅尼埃病的病因 MD確切病因尚不明了，該病的發(fā)生包括自身免疫、病毒感染、外傷、血管缺血以及遺傳基因異常等多個因素。

1.1.1自身免疫反應(yīng) 當(dāng)抗原抗體復(fù)合物附著在內(nèi)淋巴囊上會誘發(fā)內(nèi)耳產(chǎn)生免疫應(yīng)答，可能是自身免疫損害引發(fā)內(nèi)淋巴囊吸收功能障礙致膜迷路積水[6]。研究證實將II型膠原、血藍(lán)蛋白等膜迷路提取液作為抗原，可誘發(fā)30%的動物模型膜迷路積水。其次，內(nèi)淋巴囊有孔血管中的循環(huán)免疫復(fù)合物可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，誘發(fā)組織損傷酶的釋放，該免疫復(fù)合物附集于內(nèi)耳血管內(nèi)，增加血管的通透性導(dǎo)致血-迷路屏障受損，既破壞毛細(xì)血管外空間的正常離子濃度和液體平衡，又會導(dǎo)致自身抗體進(jìn)入內(nèi)耳，進(jìn)一步加重了內(nèi)耳的免疫應(yīng)答反應(yīng)。近年來,越來越多的研究證實MD與I型過敏反應(yīng)存在密切相關(guān)性[7]，部分食物或吸入性過敏源致病的MD患者在進(jìn)行脫敏療法后眩暈也得到了良好控制[8]。Di Berardino等[9]對58例MD患者進(jìn)行溶醇蛋白皮膚點(diǎn)刺試驗，其中33例(56.9%)患者結(jié)果呈陽性，而在健康對照組和花粉性鼻結(jié)膜炎組中均呈陰性。他們的另一項研究證實，在對某些谷物蛋白或牛奶過敏的MD患者進(jìn)行飲食限制脫敏治療后，患者M(jìn)D癥狀得到有效控制，一段時間后當(dāng)患者恢復(fù)飲食再次接觸該蛋白后隨即MD再次發(fā)作[10,11]。

1.1.2自主神經(jīng)功能紊亂 自主神經(jīng)功能紊亂會引起交感神經(jīng)應(yīng)激性增高，抑制副交感神經(jīng)降低其興奮性，誘發(fā)小血管痙攣及血管滲透壓增強(qiáng)引起內(nèi)耳淋巴囊的微循環(huán)障礙，造成膜迷路積水，從而引發(fā)眩暈、聽力下降等MD典型臨床表現(xiàn)。據(jù)臨床觀察，多數(shù)MD患者發(fā)病前有情緒異常、精神焦慮、過度勞累史[12]。國內(nèi)外學(xué)者提出情緒障礙也可導(dǎo)致MD發(fā)作，相關(guān)神經(jīng)解剖學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，前庭神經(jīng)核與情緒相關(guān)的藍(lán)斑核、杏仁核、中縫背核、大腦邊緣系統(tǒng)以及調(diào)控應(yīng)激反應(yīng)的下丘腦室旁核等存在解剖功能聯(lián)系。同時前庭神經(jīng)核團(tuán)與海馬、大腦額葉、齒狀回等也有聯(lián)系，此為前庭性眩暈與精神心理的解剖生理聯(lián)系[13]。人長期處于焦慮、煩躁、抑郁等不良情緒中，會產(chǎn)生一系列應(yīng)激反應(yīng)，交感-腎上腺髓質(zhì)軸激活，釋放大量兒茶酚胺，血液中腎上腺素和去甲腎上腺素濃度增高，引起內(nèi)耳微血管收縮，局部微循環(huán)障礙導(dǎo)致膜迷路積水進(jìn)而導(dǎo)致MD。

1.1.3炎癥因素 某些特異性炎性疾病如中耳炎、耳硬化癥、皰疹病毒、梅毒感染等患者中檢查出膜迷路積水。顳骨病理研究顯示在有過內(nèi)耳淋巴囊手術(shù)史的MD患者標(biāo)本中，約78%的標(biāo)本中提取出巨細(xì)胞病毒，該病毒可誘發(fā)一系列炎性、微血管免疫反應(yīng)造成內(nèi)淋巴管、血管紋及內(nèi)耳暗細(xì)胞等功能受損[14]。伴隨機(jī)體炎癥細(xì)胞因子釋放，使毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的活性增加，進(jìn)而毛細(xì)血管的通透性增加[15]。部分青少年時期患過中耳炎癥等疾病的患者中，其內(nèi)淋巴囊及內(nèi)淋巴管的發(fā)育都受此影響，最終出現(xiàn)波動性感音神經(jīng)性聽力損失，證實聽力損失由內(nèi)淋巴積水引發(fā)。

1.1.4遺傳因素 隨著遺傳學(xué)和基因研究不斷深入，多個候選基因與MD的發(fā)生相關(guān)性被證實，但其精準(zhǔn)的基因致病位點(diǎn)仍未明確，通過大量的樣本及基因位點(diǎn)連鎖分析得出免疫相關(guān)基因、離子和水通道基因、家族性基因等與MD發(fā)生密切相關(guān)：①Javor等[16]研究證實，目前已知基因中多態(tài)性最復(fù)雜的基因復(fù)合體人類組織相容性白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen,HLA),其主要參與人體自我識別、免疫應(yīng)答，與異種抗原結(jié)合發(fā)揮免疫排斥等。Dabiri等[17]研究證實免疫因素與MD的發(fā)生密切相關(guān)，而多態(tài)性HLA在 MD相關(guān)免疫基因中高度表達(dá)。②鉀離子電壓門控通道KCNE 家族(potassium voltage-gated channel subfamily E,KCNE)主要負(fù)責(zé)調(diào)控離子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及水的運(yùn)輸。其中KCNE1與KCNE3基因分別在前庭暗細(xì)胞頂膜及遠(yuǎn)端內(nèi)淋巴囊中高度表達(dá)，參與調(diào)控內(nèi)耳中離子轉(zhuǎn)運(yùn)及水的代謝，進(jìn)而推測 KCNE與MD有關(guān)。③水通道蛋白AQPs基因處于常染色體7p14，是一種參與調(diào)控水的跨膜運(yùn)輸并在內(nèi)淋巴囊表達(dá)的跨膜蛋白，與內(nèi)淋巴液的形成密切相關(guān)[18]。有研究證實AQPs在內(nèi)耳的表達(dá)多集中在與內(nèi)淋巴關(guān)系密切的內(nèi)淋巴管、內(nèi)淋巴囊、血管紋等部位, 表明AQPs對調(diào)節(jié)內(nèi)耳液體、維持正常聽覺、平衡功能起著至關(guān)重要的作用，進(jìn)而推斷內(nèi)淋巴積水可由內(nèi)耳中AQP基因突變引發(fā)[19]。MD作為復(fù)雜的多因素疾病,其基因相關(guān)性已得到眾多學(xué)者的認(rèn)可，國內(nèi)外學(xué)者提出MD是由多個基因參與且與環(huán)境密切相關(guān)的多因素疾病，而其具體的致病基因仍需進(jìn)一步探明[20]。

1.2梅尼埃病的病理機(jī)制

1.2.1內(nèi)淋巴生成過多和吸收障礙 內(nèi)耳病理研究顯示MD發(fā)病初期耳蝸頂回內(nèi)淋巴積水，表現(xiàn)為低頻聽力下降。隨著病情進(jìn)展，病變由耳蝸中回、底回逐步累及球囊，患者相應(yīng)出現(xiàn)中高頻聽力下降。前庭積水是MD發(fā)生眩暈的基礎(chǔ)。有研究報道，因毛細(xì)胞代謝率較高且與供血情況密切相關(guān)，一旦內(nèi)耳供血不足導(dǎo)致缺氧及代謝率降低，造成內(nèi)淋巴鈉離子潴留，引起內(nèi)淋巴滲透壓增高，導(dǎo)致水從外淋巴間隙滲入內(nèi)淋巴造成膜迷路積水。也有研究認(rèn)為內(nèi)淋巴囊的變性和發(fā)育不良是導(dǎo)致內(nèi)耳積水的原因[21]，Merchant等通過顳骨研究發(fā)現(xiàn)28例MD患者均存在內(nèi)淋巴積水現(xiàn)象，但是隨后組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)79例出現(xiàn)內(nèi)淋巴積水的患者中僅51例具有MD臨床表現(xiàn)。內(nèi)淋巴積水是多種病因?qū)е碌膬?nèi)耳病變的最終病理狀態(tài)，是MD患者出現(xiàn)耳蝸前庭癥狀的基本要素，而大部分為無癥狀積水人群[22]。內(nèi)淋巴積水也是許多疾病內(nèi)耳損傷后的共同病理改變, 如突發(fā)性低頻感音神經(jīng)性聽力損失、耳硬化癥、前庭性偏頭痛、大前庭水管綜合征和聽神經(jīng)瘤等患者均可以出現(xiàn)內(nèi)淋巴積水的病理改變，因此認(rèn)為內(nèi)淋巴積水與MD并非絕對的因果關(guān)系。

1.2.2膜迷路破裂 1959年Lawrence就提出MD的典型癥狀眩暈和聽力下降是因為前庭膜破裂所導(dǎo)致的。有組織病理學(xué)研究表明，MD患者膜迷路的球囊、橢圓囊和Reissner膜有毫米大小的破裂，由于膜迷路與內(nèi)外淋巴之間存在離子彌散屏障，正常情況下兩者處于動態(tài)平衡互不影響。當(dāng)膜迷路破裂時，導(dǎo)致內(nèi)外淋巴液混合從而對內(nèi)耳毛細(xì)胞產(chǎn)生毒性，同時抑制神經(jīng)興奮性引起眩暈發(fā)作，甚至進(jìn)一步損害外淋巴中的細(xì)胞和神經(jīng)纖維，導(dǎo)致MD患者聽力下降。然而，日本學(xué)者對MD患者在眩暈前后行內(nèi)耳釓造影，依據(jù)Lawrence的前庭膜破裂學(xué)說，眩暈發(fā)作后的內(nèi)耳釓造影應(yīng)表現(xiàn)為內(nèi)耳積水減輕或消失。但結(jié)果是內(nèi)淋巴積水在眩暈發(fā)作前后并沒有改變，因此目前研究并不支持膜迷路破裂學(xué)說[23]。近年來排水理論得到重視，認(rèn)為MD患者橢圓囊球囊管由于病變而被阻塞，當(dāng)壓力升高到足以沖開阻塞物，橢圓囊球囊管在壓力作用下開放，刺激前庭毛細(xì)胞導(dǎo)致眩暈發(fā)作。

2 梅尼埃病的治療

MD治療目的是預(yù)防或減少眩暈的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率，最大限度地提高患者的生活質(zhì)量。Green等通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，大部分患者在2～8年內(nèi)會自發(fā)緩解，臨床中對MD的處理不應(yīng)過于激進(jìn)，尤其是破壞性手術(shù)治療應(yīng)謹(jǐn)慎使用。MD的治療原則應(yīng)采取階梯治療方案，急性發(fā)作期的治療原則為對癥治療，控制眩暈為主；間歇期的治療原則為預(yù)防和減少眩暈的發(fā)作頻率，減輕和預(yù)防聽力損失、耳鳴或耳悶脹感，提高患者的生活質(zhì)量。

2.1改變生活方式 MD急性發(fā)作期的治療首選改變患者既往飲食結(jié)構(gòu)即要求患者低鹽飲食，忌煙、酒、茶和咖啡，提高睡眠質(zhì)量。國外研究發(fā)現(xiàn)飲食結(jié)構(gòu)調(diào)整，限制鈉和咖啡因能緩解MD患者的眩暈。低鈉飲食能升高血漿醛固酮濃度，調(diào)節(jié)內(nèi)耳微循環(huán)及離子通道，促進(jìn)內(nèi)淋巴囊對內(nèi)淋巴液的吸收，從而改善膜迷路積水。健康的生活方式能使50%的MD患者眩暈得到有效控制[24](2020版指南將此治療推薦等級為：推薦)[1]。

2.2藥物治療 急性發(fā)作期的MD患者可短期使用前庭抑制劑控制其眩暈、惡心、嘔吐等癥狀。然而長期使用前庭抑制劑會抑制中樞對前庭功能的代償，可造成慢性失衡癥狀長期存在，因此在癥狀有效控制后即停用前庭抑制劑。2020版指南也將前庭抑制劑作為推薦用以控制嚴(yán)重的眩暈急性發(fā)作(C級證據(jù)，證據(jù)置信度：中)[1]。在緩解期可考慮使用利尿劑和倍他司汀等藥物，但2016年的一項雙盲隨機(jī)對照研究認(rèn)為倍他司汀高劑量、低劑量及安慰劑的長期服用對梅尼埃病的眩暈控制無差異[25]。2020版指南僅將利尿劑和倍他司汀作為可選藥物，用于減輕癥狀或預(yù)防MD的發(fā)作(2020版指南推薦等級為：可選用)[1]。

2.3鼓室內(nèi)給藥治療 慶大霉素作為一種具有耳毒性的氨基糖苷類藥物，其對前庭的毒性更強(qiáng)烈，故在治療MD患者時可有效控制眩暈又最大限度保存患者聽力。國內(nèi)學(xué)者通過研究慶大霉素鼓室內(nèi)注射后在內(nèi)耳毛細(xì)胞中的分布，證實了此給藥途徑的有效性和安全性[26]。肖漢瓊等也證實，小劑量慶大霉素鼓室內(nèi)注射對難治性MD患者聽力無明顯影響且眩暈控制安全有效[27]。2020版指南也推薦臨床醫(yī)生行慶大霉素鼓室內(nèi)注射治療難治性MD患者(2020版指南推薦等級為：推薦)[1]。

地塞米松可通過抗炎作用以及對耳蝸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)作用來穩(wěn)定血管內(nèi)皮并改善耳蝸血流量從而緩解患者耳部癥狀。有報道地塞米松在內(nèi)耳的作用時間極短，甚至無法吸收作用于耳蝸頂回，而慶大霉素鼓室內(nèi)注射后可在前庭中維持更高的藥物濃度，進(jìn)而有效作用于前庭毛細(xì)胞，改善患者的眩暈發(fā)作。Naple比較鼓室內(nèi)注射慶大霉素和地塞米松對MD眩暈的控制，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，注射慶大霉素對MD眩暈的控制率為90%，眩暈復(fù)發(fā)一般在注射后的27個月，注射地塞米松后對MD眩暈的控制率為62%，其眩暈的復(fù)發(fā)一般在注射后的第5個月[28]。以上研究表明慶大霉素對MD的眩暈控制更安全有效[29]。2020版指南提出臨床醫(yī)生可選擇性行鼓室內(nèi)注射地塞米松以改善MD患者的眩暈(2020版指南推薦等級為：可選用)[1]。

2.4MD的中醫(yī)治療 臨床證實針灸能有效控制MD患者急性發(fā)作期與慢性緩解期的臨床癥狀。2020版指南首次將中醫(yī)針刺治療作為推薦治療方案[1]。除了中藥內(nèi)服，還可聯(lián)合針灸、艾灸治療、穴位注射等，這些方法通過不同作用機(jī)制改善MD患者眩暈、耳鳴、耳聾等癥狀[30]。有人用針灸治療MD效果顯著[31]。針灸以多種治療方式對患者實施個體化辨證治療，顯著提升了MD的臨床療效。

2.5外科治療 通過以上方法治療，仍有5%～10%的MD患者眩暈的治療效果不佳，可考慮手術(shù)治療。內(nèi)淋巴囊減壓術(shù)、半規(guī)管填塞、迷路切除術(shù)和前庭神經(jīng)切斷術(shù)是常規(guī)手術(shù)方案。內(nèi)淋巴囊減壓術(shù)作為臨床常用的治療眩暈的外科手段之一，但因其不確定性以及Cochrane系統(tǒng)評價結(jié)果顯示內(nèi)淋巴囊手術(shù)對MD無明顯療效[32,33]，2020版指南提出對經(jīng)保守治療無效且患耳無實用聽力的MD患者推薦迷路切除手術(shù)(2020版指南推薦等級為：推薦)[1]。

2.6前庭康復(fù)治療 MD的慢性失衡癥(包括MD發(fā)作間歇期和化學(xué)或手術(shù)迷路切除后的平衡障礙)應(yīng)選擇前庭康復(fù)(vestibular rehabilitation，VR)治療。有研究表明VR[34]可有效緩解MD患者的慢性失衡癥，改善其主觀性頭暈、姿勢不穩(wěn)和動態(tài)聽力下降等臨床表現(xiàn)，2020版指南推薦為患有慢性失衡癥的MD患者提供VR或物理治療(2020版指南推薦等級為：推薦)。但Cochrane系統(tǒng)評價中并沒有關(guān)于VR治療急性眩暈的研究，故無證據(jù)支持VR可以治療MD的急性眩暈發(fā)作。2020版指南不推薦為急性眩暈發(fā)作的MD患者提供VR或物理治療[1]。

2.7助聽設(shè)備的輔助治療 大多數(shù)MD患者病情反復(fù)發(fā)作后最終累及中高頻聽力，發(fā)展為平坦型的重度聾,而感音神經(jīng)性聽力損失是診斷MD的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。2020版指南推薦根據(jù)MD患者的聽力損失情況予助聽器或人工耳蝸植入(推薦等級為：推薦)[1]。人工耳蝸植入后部分MD患者耳鳴癥狀會減輕。

3 結(jié)語

近年來MD的發(fā)病趨勢日益年輕化，發(fā)病率也逐年增加，越來越多的證據(jù)表明MD患者生活和工作壓力增加以及情緒障礙[35]與眩暈的發(fā)生呈正相關(guān)，探索前庭神經(jīng)核與情緒相關(guān)核團(tuán)之間的神經(jīng)環(huán)路聯(lián)系將為今后治療MD提供新的研究方向。同時應(yīng)進(jìn)一步探究MD患者血迷路屏障受損的病因及生物學(xué)基礎(chǔ)，從而為MD 患者提供更為科學(xué)精準(zhǔn)的個體化治療方案。