許蒙，馬群，李衛(wèi)陽

南陽市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河南 南陽 473000

肺結(jié)核（pulmonary tuberculosis，PTB）是一種常見的特異性免疫炎癥，具有傳染性[1]。肺癌是一種常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，肺癌的發(fā)病率和病死率均逐年升高，肺癌發(fā)病率年增長率為1.63%，在女性中的增長率高于男性[2-3]。肺癌主要以非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）為主[4]。PTB患者出現(xiàn)肺癌的概率遠(yuǎn)高于健康者，說明PTB與肺癌的發(fā)生存在一定聯(lián)系。NSCLC合并PTB患者最常見的癥狀是免疫功能下降，因此有學(xué)者認(rèn)為機(jī)體免疫調(diào)節(jié)失衡也許參與了兩者的發(fā)病過程，并且進(jìn)一步加重了病情[5]。凝血功能異常也是NSCLC合并PTB患者的一項(xiàng)重要臨床特征，PTB和NSCLC患者的機(jī)體均處于一種高凝狀態(tài)，若患者一直處于高凝狀態(tài)，可能會(huì)造成靜脈血栓等一系列病理變化，嚴(yán)重影響患者機(jī)體恢復(fù)[6]。大部分NSCLC患者確診后處于晚期階段，通常采取吉西他濱與順鉑聯(lián)合化療[7]。鑒于化療周期較長，NSCLC合并PTB患者的臟器會(huì)受到損傷，因此臨床提出營養(yǎng)輔助支持治療來減少患者的不良反應(yīng)。中藥可以有效減輕化療藥物不良反應(yīng)，明顯提高患者的免疫功能[8]。貞芪扶正顆粒來源于中醫(yī)藥方，對肺部疾病具有良好的調(diào)理效果，其輔助療效已在腫瘤患者的化療過程中得到證實(shí)。貞芪扶正顆粒對NSCLC患者也具有良好的療效，但用于NSCLC合并PTB患者的相關(guān)報(bào)道較少，且未觀察其對患者免疫炎性反應(yīng)指標(biāo)及凝血功能指標(biāo)的影響?；诖耍狙芯刻接懾戃畏稣w粒聯(lián)合吉西他濱與順鉑化療在NSCLC合并PTB患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月南陽市第一人民醫(yī)院收治的NSCLC合并PTB患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)和實(shí)驗(yàn)室檢查，所有患者心胸均出現(xiàn)明顯病灶且痰結(jié)核菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果呈陽性，符合《肺結(jié)核診斷和治療指南》[9]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合《中華醫(yī)學(xué)會(huì)肺癌臨床診療指南（2018版）》[10]中NSCLC的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)細(xì)胞學(xué)及病理學(xué)檢查確診為NSCLC；③年齡30～75歲；④首次發(fā)病，無其他惡性腫瘤史；⑤生存期＞6個(gè)月；⑥近3個(gè)月內(nèi)未接受化療及相關(guān)藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重化療禁忌證或?qū)χ委熕幬镞^敏；②神志不清，合并認(rèn)知功能障礙；③合并肝腎功能嚴(yán)重障礙；④合并自身免疫系統(tǒng)疾病。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例患者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為對照組（n=32）和聯(lián)合組（n=48），對照組患者給予吉西他濱與順鉑化療，聯(lián)合組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予貞芪扶正顆粒治療。對照組中，男18例，女 14例；年齡44～68歲，平均（57.24±4.61）歲；PTB病程 1～3年，平均（1.82±0.52）年；腫瘤分期：Ⅲ期19例，Ⅳ期13例；貧血20例。聯(lián)合組中，男23例，女25例；年齡43～69歲，平均（58.81±5.21）歲；PTB病程 1～3年，平均（1.75±0.58）年；腫瘤分期：Ⅲ期23例，Ⅳ期25例；貧血29例。兩組患者的性別、年齡、PTB病程、腫瘤分期、貧血情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均給予PTB相關(guān)治療，具體用藥方案：口服利福平0.45 g、異煙肼0.30 g、吡嗪酰胺1.50 g，當(dāng)患者PTB病情好轉(zhuǎn)后，口服利福平0.45 g、異煙肼0.30 g，連續(xù)服用4個(gè)月?；颊逷TB病情穩(wěn)定后再給予抗腫瘤治療。對照組患者給予吉西他濱與順鉑化療，第1、8天靜脈滴注吉西他濱1000 mg/m2，第1、3天靜脈滴注順鉑75 mg/m2，21天為1個(gè)周期，共治療4個(gè)周期。聯(lián)合組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予貞芪扶正顆粒治療，每次口服劑量為15 g，每天2次，共服用4個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①臨床療效：治療4個(gè)月后，依據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[11]評(píng)估兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤病灶完全消失且至少持續(xù)4周；部分緩解（partial response，PR）：基線病灶長徑總和縮小≥30%，至少持續(xù)4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：基線病灶長徑總和縮?。?0%或增大＜20%；疾病進(jìn)展（progression disease，SD）：基線病灶長徑總和增大≥20%或出現(xiàn)新病灶?？傆行?（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②免疫炎性反應(yīng)指標(biāo)：治療前及治療4個(gè)月后，采用流式細(xì)胞儀檢測兩組患者的外周血CD4+、CD8+、輔助性T細(xì)胞（T helper cell，Th）1、Th2等T細(xì)胞亞群水平，并計(jì)算CD4+/CD8+和Th1/Th2。采集兩組患者的清晨空腹靜脈血約3 ml，離心后獲得血清，采用免疫比濁法和酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）檢測兩組患者的血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，CRP檢測試劑盒購自武漢純度生物科技有限公司，IL-6檢測試劑盒購自北京索萊寶科技有限公司，所有操作均嚴(yán)格按說明書進(jìn)行。③凝血功能指標(biāo)：治療前及治療4個(gè)月后，采用免疫比濁法檢測兩組患者的血清D-二聚體（D-Dimer，D-D）水平，采用ELISA檢測兩組患者的血清纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）水平，D-D檢測試劑盒和FIB檢測試劑盒分別購自北京百奧萊博科技有限公司和賽奧生物科技有限公司。④肝腎功能指標(biāo)：治療前及治療4個(gè)月后，采用日立H7180全自動(dòng)生化分析儀檢測兩組患者的血清肌酐（serum creatinine，Scr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）水平。⑤不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)抗腫瘤治療期間兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、脫發(fā)、乏力、貧血、惡心嘔吐。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，聯(lián)合組患者的總有效率為75.00%（36/48），高于對照組患者的50.00%（16/32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.275，P=0.022）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 免疫炎性反應(yīng)指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的CD4+/CD8+、Th1/Th2、CRP及IL-6水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的CD4+/CD8+、Th1/Th2均高于本組治療前，CRP和IL-6水平均低于本組治療前，聯(lián)合組患者的CD4+/CD8+、Th1/Th2均高于對照組，CRP和IL-6水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者免疫炎性反應(yīng)指標(biāo)的比較

2.3 凝血功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的D-D、FIB水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的D-D、FIB水平均低于本組治療前，聯(lián)合組患者的D-D、FIB水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者凝血功能指標(biāo)的比較

2.4 肝腎功能指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者的Scr、BUN、TBIL、ALT水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的BUN、TBIL、ALT水平均高于本組治療前，對照組患者的Scr水平高于治療前，聯(lián)合組患者的Scr、BUN、TBIL、ALT水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者肝腎功能指標(biāo)的比較

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

治療期間，聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為35.42%（17/48），低于對照組患者的59.38%（19/32），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.453，P=0.035）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

機(jī)體免疫功能失調(diào)是NSCLC和PTB患者共有的特征，因此提高NSCLC合并PTB患者的免疫功能對于控制病情具有重要意義[12-13]。隨著PTB和NSCLC病情發(fā)展，許多患者會(huì)出現(xiàn)凝血功能異常，無論P(yáng)TB還是NSCLC患者，其體內(nèi)凝血效應(yīng)均高于健康者，這也是引發(fā)動(dòng)脈血栓從而導(dǎo)致腫瘤患者猝死的原因。

在細(xì)胞免疫過程中，CD4+是最主要的T淋巴細(xì)胞之一，是機(jī)體免疫屏障最重要的組成部分[14]。CD4+活化后可以分化為Th1、Th2等效應(yīng)T細(xì)胞亞群。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)免疫缺陷時(shí)CD4+/CD8+會(huì)迅速下降。Th1/Th2失調(diào)會(huì)使免疫反應(yīng)介導(dǎo)的病情加重[15]。在慢性肺部疾病進(jìn)展過程中Th1/Th2降低，在晚期卵巢癌患者中也存在類似情況。因此，CD4+/CD8+與Th1/Th2可以反映機(jī)體的免疫功能，在一定范圍內(nèi)，比值越高表明患者的免疫功能越好。

李恩喜等[16]研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期、貧血均是NSCLC患者化療療效的影響因素。因此本研究在選取兩組患者時(shí)排除了上述因素的干擾，使結(jié)果的可信度更高。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者的總有效率高于對照組（P＜0.05），與柏松等[17]研究結(jié)果一致。中醫(yī)認(rèn)為肺癌的主要發(fā)病原因?yàn)檎撔皩?shí)，通過益氣養(yǎng)陰可以提高NSCLC合并PTB患者的治療效果[18]。劉杰[19]的研究發(fā)現(xiàn)，扶正消積膠囊可以提高NSCLC化療患者的總有效率。本研究中使用的貞芪扶正顆粒主要成分為黃芪和女貞子，扶正消積膠囊的主要成分為黃芪、三棱、水紅花子等，雖然成分不盡相同，但卻具有相似的療效，黃芪歸肺經(jīng)可以升陽補(bǔ)氣，女貞子入肝經(jīng)可以活血益氣，與扶正消積膠囊中的三棱、水紅花子作用相似，兩組同為中藥復(fù)方制劑，多藥合用具有健脾益氣作用。貞芪扶正顆粒服用后可能通過促進(jìn)患者氣機(jī)暢通，減輕患者血瘀氣滯程度，進(jìn)一步提升化療效果。PTB患者的Th1/Th2降低，導(dǎo)致炎性因子表達(dá)出現(xiàn)異常，從而導(dǎo)致肺部出現(xiàn)炎性損傷。CRP和IL-6分別是由肝臟細(xì)胞和外周組織細(xì)胞分泌的炎性因子，其水平可以反映機(jī)體的炎性反應(yīng)程度[20]。對腫瘤患者而言，炎性反應(yīng)程度越高，患者乏力感越明顯。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組患者的CD4+/CD8+、Th1/Th2均高于對照組，CRP和IL-6水平均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與郭金倉[21]的研究結(jié)果有類似之處?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究已經(jīng)證實(shí)了貞芪扶正顆粒具有改善患者免疫功能的作用。黃芪可以降低大鼠的IL-6水平并提高其免疫力。本研究結(jié)果表明，對于NSCLC合并PTB患者，貞芪扶正顆粒也同樣具有提高患者免疫功能和下調(diào)炎性反應(yīng)水平的作用。NSCLC合并PTB患者會(huì)因結(jié)核桿菌和免疫功能下降導(dǎo)致凝血功能異常，從而使機(jī)體處于高凝狀態(tài)。D-D和FIB是反映機(jī)體凝血狀態(tài)的分子標(biāo)志物，其含量與癌栓形成有關(guān)[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合組患者的D-D、FIB水平均低于對照組（P＜0.05），與蔡振穎等[23]研究結(jié)果有相似之處，說明貞芪扶正顆?？梢愿纳苹颊叩哪δ?。其原因可能是女貞子具有活血益氣的功能，而黃芪可能通過降低患者的血清內(nèi)皮縮血管肽，增加一氧化氮水平，從而改善機(jī)體的高凝狀態(tài)[24]?；煏?huì)對肺癌患者的肝腎功能造成損傷，本研究對兩組患者的肝腎功能指標(biāo)進(jìn)行檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后，聯(lián)合組患者的Scr、BUN、TBIL、ALT水平均低于對照組（P＜0.05），說明聯(lián)合組患者的肝腎功能損傷程度低于對照組，分析其原因可能是黃芪和女貞子具有滋陰補(bǔ)腎和健脾益氣功能。順鉑是一種以細(xì)胞DNA作為靶點(diǎn)并抑制DNA復(fù)制的金屬絡(luò)合物，可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。而吉西他濱的主要作用是在細(xì)胞周期中阻斷細(xì)胞從G1期向S期過渡，從而抑制細(xì)胞增殖，但這兩種藥物均為非特異性抗腫瘤藥物，使用時(shí)會(huì)損傷患者臟器，引發(fā)消化道反應(yīng)，如惡心和嘔吐，造成骨髓抑制，出現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少等不良反應(yīng)。本研究對兩組患者治療期間的不良反應(yīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），究其原因可能是貞芪扶正顆粒提高了患者的免疫功能，激活了淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，機(jī)體免疫功能升高和中性粒細(xì)胞激活可以很好地降低炎性反應(yīng)[25]。

綜上所述，貞芪扶正顆粒聯(lián)合吉西他濱與順鉑化療可以提高NSCLC合并PTB患者的臨床療效，降低免疫炎性反應(yīng)，改善凝血功能，減輕肝腎功能損傷，減少治療期間的不良反應(yīng)。