藍(lán)柳，陳海輝，劉威，趙迎喜，莫玉珍#

1廣西科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院腫瘤放射治療三病區(qū)，廣西 柳州 545005

2廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院腫瘤科，廣西 柳州 545005

3廣州紅十字會(huì)醫(yī)院腫瘤科，廣州 510220

對(duì)于局部晚期宮頸癌，以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的同步放化療作為標(biāo)準(zhǔn)治療方案明顯提高了患者的療效并延長(zhǎng)了生存時(shí)間，但是其導(dǎo)致的放射性直腸炎及放射性膀胱炎發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量和疾病預(yù)后。雖然現(xiàn)在已經(jīng)廣泛應(yīng)用調(diào)強(qiáng)放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）技術(shù)進(jìn)行放療，在一定程度上降低了直腸及膀胱受照劑量，但受到直腸、膀胱充盈狀態(tài)變化和腫瘤縮退等多因素影響，直腸和膀胱在實(shí)際治療中受照劑量仍高于初始計(jì)劃，所導(dǎo)致的放射性直腸炎及放射性膀胱炎不容忽視[1-2]。因此，本研究收集了同時(shí)期IMRT放療途中調(diào)整與未調(diào)整放療靶區(qū)范圍的局部晚期宮頸癌患者的病歷資料，旨在分析途中調(diào)整放療靶區(qū)范圍對(duì)局部晚期宮頸癌患者療效以及不良反應(yīng)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2011年2月至2014年1月于廣西醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院治療的局部晚期宮頸癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期為ⅡA2～ⅢB期；病理診斷為宮頸鱗狀細(xì)胞癌；血常規(guī)、生化指標(biāo)和凝血功能正常；美國(guó)東部腫瘤協(xié) 作 組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀況評(píng)分≤2分；積極配合治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他全身性血液性疾病或嚴(yán)重臟器疾??；合并其他惡性腫瘤；年齡＞65歲。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入273例局部晚期宮頸癌患者，按是否途中調(diào)整放療靶區(qū)范圍分為調(diào)整靶區(qū)組（129例）和非調(diào)整靶區(qū)組（144例），調(diào)整靶區(qū)組在15次盆腔外放療后調(diào)整放療計(jì)劃。兩組患者均在放療開(kāi)始后每周靜脈注射35～40 mg/m2順鉑同步化療。兩組患者各臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有患者均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 放療計(jì)劃與實(shí)施

患者CT模擬定位前1 h排空膀胱，并服用20 ml泛影葡胺+500 ml水，讓患者在骨盆基板上保持仰臥位，用熱塑性塑料膜固定骨盆。以頭尾方向行CT增強(qiáng)掃描，層厚5 mm。掃描圖像上傳至Oncentra 3.3放射治療計(jì)劃系統(tǒng)，根據(jù)ICRU83報(bào)告對(duì)靶區(qū)進(jìn)行勾畫(huà)：大體腫瘤靶區(qū)（gross tumor volume，GTV）、臨床腫瘤靶區(qū)（clinical target volume，CTV）包括：GTV、陰道上部、宮旁組織、髂總、髂內(nèi)外、閉孔和骶前組淋巴結(jié)引流區(qū)。計(jì)劃靶區(qū)（planning target volume，PTV）需考慮擺位誤差及膀胱、直腸充盈程度，為CTV外擴(kuò)0.5～1.0 cm。危及器官包括膀胱、直腸、小腸以及股骨頭等。運(yùn)用Oncentra 3.3放射治療計(jì)劃系統(tǒng)設(shè)計(jì)逆向IMRT計(jì)劃，外照射總處方劑量：腫瘤PTV 54.04 Gy，每次1.93 Gy，共28次；淋巴結(jié)PTV 59.92 Gy，每次2.14 Gy，共28次；每天照射1次，每周照射5次。危及器官劑量限定：膀胱 V40≤50%，直腸 V40≤45%，小腸 V40≤30%，股骨頭 V40≤5%[3]。

調(diào)整靶區(qū)組患者在盆腔外照射15次后再重新進(jìn)行CT掃描以定位，重新勾畫(huà)靶區(qū)以及制訂放射治療計(jì)劃，危及器官、CTV、GTV以及PTV的勾畫(huà)標(biāo)準(zhǔn)與之前相同，靶區(qū)由同一名醫(yī)師勾畫(huà)，至少由兩名副主任醫(yī)師進(jìn)行審核，兩次計(jì)劃進(jìn)行疊加，放療劑量和危及器官劑量限定與原計(jì)劃一致。在外照射15次后，所有患者開(kāi)始使用192Ir高劑量率后裝機(jī)進(jìn)行腔內(nèi)后裝放療，處方劑量：A點(diǎn)劑量30～36 Gy，每次6 Gy，共5～6次，外照射期間每周1次，外照射結(jié)束后每周2次。

1.3 隨訪及觀察指標(biāo)

所有患者接受放療時(shí)每周進(jìn)行評(píng)估。放療結(jié)束后1個(gè)月開(kāi)始第1次隨訪，此后第1～2年每3個(gè)月隨訪1次，第3～5年每6個(gè)月隨訪1次。根據(jù)腫瘤放射治療協(xié)作組（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）急性放射性損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)放射性直腸炎、放射性膀胱炎。主要觀察終點(diǎn)為是否發(fā)生放射性腸炎、放射性膀胱炎及其嚴(yán)重程度分級(jí)，次要終點(diǎn)是3年、5年總生存率和放射區(qū)域復(fù)發(fā)（relapsed in radiation field，RFR）情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)及率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；有序分類(lèi)變量的比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗(yàn)；影響因素分析采用Logistic逐步回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存時(shí)間的比較

273例患者隨訪20～85個(gè)月，中位隨訪時(shí)間55個(gè)月，無(wú)治療相關(guān)死亡。非調(diào)整靶區(qū)組和調(diào)整靶區(qū)組患者的3年、5年總生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（圖1）

圖1 調(diào)整靶區(qū)組（n=129）和非調(diào)整靶區(qū)組（n=144）局部晚期宮頸癌患者的生存曲線

2.2 RFR及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況的比較

調(diào)整靶區(qū)組有11例（8.5%）患者在5年內(nèi)發(fā)生RFR，其中原發(fā)部位復(fù)發(fā)8例（6.2%），腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)3例（2.3%）。非調(diào)整靶區(qū)組有9例（6.3%）患者在5年內(nèi)發(fā)生RFR，其中原發(fā)部位復(fù)發(fā)6例（4.2%），腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)復(fù)發(fā)2例（1.4%），陰道復(fù)發(fā)1例（0.7%）。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是主要的放療失敗模式，調(diào)整靶區(qū)組和非調(diào)整靶區(qū)組分別有39例（30.2%）和43例（29.9%）患者有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，主要轉(zhuǎn)移部位為腹膜后、鎖骨上、縱隔、肺、肝、骨。與非調(diào)整靶區(qū)組相比，調(diào)整靶區(qū)組在減少轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)方面有更好的表現(xiàn)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=1.02，95%CI：0.61～1.71，P=0.947）。

2.3 放療不良反應(yīng)

放療的不良反應(yīng)主要為放射性直腸炎和放射性膀胱炎。調(diào)整靶區(qū)組發(fā)生放射性直腸炎：1級(jí)10例，2級(jí)6例，3級(jí)1例，4級(jí)0例；非調(diào)整靶區(qū)組發(fā)生放射性直腸炎：1級(jí)17例，2級(jí)7例，3級(jí)6例，4級(jí)3例。調(diào)整靶區(qū)組發(fā)生放射性膀胱炎：1級(jí)0例，2級(jí)2例，3級(jí)0例，4級(jí)0例；非調(diào)整靶區(qū)組發(fā)生放射性膀胱炎：1級(jí)1例，2級(jí)4例，3級(jí)2例，4級(jí)0例。

2.4 放療不良反應(yīng)影響因素的單因素及多因素分析

單因素分析顯示，調(diào)整靶區(qū)可能是發(fā)生≥1級(jí)和≥3級(jí)放射性直腸炎的影響因素（P＜0.05），臨床分期是發(fā)生≥1級(jí)放射性直腸炎的影響因素（P＜0.05）（表2）。以調(diào)整靶區(qū)和臨床分期為自變量，≥1級(jí)和≥3級(jí)放射性直腸炎為因變量，進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示，調(diào)整靶區(qū)為≥1級(jí)和≥3級(jí)放射性直腸炎的獨(dú)立影響因素（OR=0.495、0.106，95%CI：0.256～0.960、0.014～0.853，P＜0.05）。

表2 局部晚期宮頸癌患者發(fā)生≥1級(jí)放射性直腸炎及≥3級(jí)放射性直腸炎影響因素的單因素分析

3 討論

在本研究中，研究了宮頸癌途中調(diào)整放療靶區(qū)范圍的可行性，與不調(diào)整靶區(qū)相比是否有優(yōu)勢(shì)。結(jié)果表明，對(duì)于局部晚期宮頸癌患者，途中調(diào)整放療靶區(qū)范圍，不會(huì)對(duì)總生存率產(chǎn)生負(fù)面影響以及降低療效，但降低了放射性直腸炎和放射性膀胱炎的發(fā)生率，顯著降低了≥1和≥3級(jí)放射性直腸炎發(fā)生率。

調(diào)整靶區(qū)組和非調(diào)整靶區(qū)組患者放射性膀胱炎的發(fā)生率均不高，且無(wú)明顯差異。主要原因：①直腸和膀胱受到射線照射主要由器官的運(yùn)動(dòng)和治療引起的腫瘤縮退兩方面引起。日常的器官運(yùn)動(dòng)對(duì)放射損傷也是非常重要的因素[4]。Heijkoop等[5]報(bào)道，直腸和膀胱填充物的每日變化會(huì)對(duì)子宮頸和子宮的形狀和位置產(chǎn)生很大影響，偶爾會(huì)導(dǎo)致靶區(qū)離開(kāi)PTV。Jadon等[6]發(fā)現(xiàn)，治療期間直腸體積沒(méi)有系統(tǒng)性變化，每天的體積變化范圍為21～150 cm3，范圍很大，而膀胱充盈時(shí)每日體積變化相對(duì)較小。為了盡量減少這些變化的影響，建議患者在膀胱適當(dāng)充盈和直腸清空的情況下接受IMRT治療，以減少它們的活動(dòng)范圍，但實(shí)際工作中，直腸排空較難操作，而在膀胱充盈方面更易操作，重復(fù)性好。本研究中，大多數(shù)患者能配合這一建議，在不能行圖像引導(dǎo)放療（image-guided radiotherapy，IGRT）的基層醫(yī)院，這項(xiàng)工作雖然較繁重，但仍可通過(guò)宣教及指導(dǎo)使患者盡量配合。故膀胱每日照射重復(fù)性較好，兩組患者發(fā)生放射性膀胱炎受膀胱運(yùn)動(dòng)影響相似，故放射性損傷差別不大。②相對(duì)于以往使用的常規(guī)放療、適形放療，現(xiàn)在普遍應(yīng)用的IMRT技術(shù)在對(duì)膀胱的整體保護(hù)上已具有明顯優(yōu)勢(shì)。喬文娟等[7]的研究報(bào)道，IMRT治療宮頸癌過(guò)程中≥2級(jí)急性泌尿系不良反應(yīng)發(fā)生率為14.1%～23.8%，遲發(fā)性泌尿系不良反應(yīng)發(fā)生率更是低至0.7%～9.0%。③相對(duì)于直腸，膀胱的受照劑量要求相對(duì)寬松，膀胱V30是≥3級(jí)慢性泌尿系不良反應(yīng)的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。龐皓文等[8]也提出，V45是預(yù)測(cè)放射性膀胱炎的有效指標(biāo)。而宮頸癌外照射劑量一般為45～56 Gy。宮頸癌放療期間膀胱體積較小時(shí)位置變化會(huì)引起V45增加，而膀胱充盈狀態(tài)時(shí)，不會(huì)引起V45增加，證明了在膀胱處于適當(dāng)充盈狀態(tài)時(shí)，IGRT在減少膀胱損傷中的作用有限，對(duì)于直腸的獲益更大。劉青等[9]的研究結(jié)果表明，IGRT治療可以減少直腸和膀胱的受照劑量及體積，但是直腸從IGRT中獲益更大，所以，現(xiàn)有的IMRT和IGRT技術(shù)，宮頸癌放療有關(guān)膀胱損傷較直腸損傷少。這與本研究所觀察到的情況基本一致。

IGRT技術(shù)是將時(shí)間因素納入三維適形放療中，考慮了靶區(qū)和周?chē)Ｆ鞴僭谥委熯^(guò)程中的運(yùn)動(dòng)和放療分次間的擺位誤差，在患者治療前、治療中利用錐形束CT對(duì)腫瘤和危及器官進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控，并能根據(jù)其位置和形狀變化調(diào)整治療靶區(qū)，使腫瘤包含在治療計(jì)劃系統(tǒng)所設(shè)計(jì)的劑量范圍內(nèi)[10-11]，可明顯減少直腸和膀胱的受照劑量及體積，減輕放療不良反應(yīng)[12]。近年來(lái)的一些研究顯示了IGRT的優(yōu)勢(shì)，劉艷等[13]回顧性分析了80例局部晚期宮頸癌患者的病歷資料，行常規(guī)放療后放射性直腸炎發(fā)生率為75.0%，而IGRT治療后放射性直腸炎發(fā)生率為42.5%，降低近一半，腫瘤緩解率分別為70%（28/40）、90%（36/40），2年生存率分別為45.0%、87.5%，其結(jié)論認(rèn)為IGRT組療效優(yōu)于常規(guī)放療組，放療不良反應(yīng)減輕。Wang等[14]回顧性分析了1433例接受IGRT治療的ⅠB1～ⅣA期宮頸癌患者的病歷資料，3年總生存率、無(wú)病生存率和局部控制率分別為83.0%、75.0%和87.4%，≥3級(jí)結(jié)直腸和泌尿生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.3%和1.3%。與未使用IGRT的既往研究相比，患者的生存率更高，不良反應(yīng)發(fā)生率更低。該研究雖然納入了大量患者，但是也存在一定的局限性。首先，這是一項(xiàng)單臂回顧性研究，因此，無(wú)法證明IGRT直接提高生存率和降低不良反應(yīng)發(fā)生率。其次，由于每次放療前使用千伏級(jí)的錐形束CT，使得患者額外受到的輻射增大，且治療耗時(shí)長(zhǎng)和費(fèi)用高昂等多方面因素限制，絕大多數(shù)患者難以實(shí)現(xiàn)全程IGRT治療。而且結(jié)合中國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和放療設(shè)備參差不齊的醫(yī)療現(xiàn)狀，IGRT在基層醫(yī)院未能廣泛推廣和應(yīng)用[15]。

現(xiàn)在IMRT已基本取代普通放療，在中國(guó)廣泛應(yīng)用。但即使是IMRT技術(shù)，放療過(guò)程中由于腫瘤不斷發(fā)生不規(guī)則皺縮和變形移動(dòng)，導(dǎo)致照射野內(nèi)射線劑量不標(biāo)準(zhǔn)分布，也會(huì)影響IMRT的效果[16]。此外，由于腫瘤的縮退導(dǎo)致照射靶區(qū)相對(duì)增加，部分危及器官進(jìn)入高劑量照射范圍，使放射損傷大大增加[17]。本研究正是基于以往關(guān)于腫瘤縮退規(guī)律的研究結(jié)果：腫瘤縮退46%的平均外照射劑量為30 Gy左右[18]，是短時(shí)間內(nèi)腫瘤體積縮退最大的時(shí)段。Lee等[19]也報(bào)道了宮頸癌患者的照射劑量達(dá)到30 Gy后，GTV平均減少50%的研究結(jié)果。劉青等[9]的研究中，利用基于螺旋斷層放射治療機(jī)（helical tomotherapy，HT）自帶的兆伏級(jí)MVCT圖像引導(dǎo)系統(tǒng)，觀察宮頸癌患者外照射過(guò)程中危及器官及分次照射間劑量變化規(guī)律，對(duì)比有無(wú)IGRT模式下分次間及全程IGRT治療中直腸和膀胱照射劑量和體積的差異，目的為找到調(diào)整放療計(jì)劃和選擇性進(jìn)行IGRT的合適時(shí)間及次數(shù)，其結(jié)論認(rèn)為，在難以實(shí)現(xiàn)全程圖像引導(dǎo)的情況下，建議最好選擇在治療一半左右（13次左右），腫瘤縮退最明顯時(shí)段，進(jìn)行選擇性圖像引導(dǎo)，也可以達(dá)到有效減少直腸和膀胱損傷的效果，與本研究途中調(diào)整IMRT計(jì)劃方法相似。因此，本研究策略為盆腔外照射15次，在腫瘤縮退最明顯的時(shí)段，重新勾畫(huà)靶區(qū)，調(diào)整IMRT計(jì)劃，適當(dāng)改變靶區(qū)，確保放療有效性的前提下減少正常組織受照射的影響，降低膀胱與直腸等器官的損傷程度[9,20]。這種策略經(jīng)濟(jì)、有效、易于實(shí)施。此外，在本研究中觀察到的療效和不良反應(yīng)發(fā)生率與Tan等[21]報(bào)道的研究中觀察到的結(jié)果相差不大。

目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于放療過(guò)程中調(diào)整IMRT放療計(jì)劃的研究，僅有少量臨床樣本，或者只停留在制作兩套物理計(jì)劃，側(cè)重于物理參數(shù)層面比較[22-23]。本研究納入的患者數(shù)量較多，數(shù)據(jù)結(jié)果對(duì)臨床有參考意義，但也存在一定的局限性。首先，這是一項(xiàng)回顧性研究，因此，證實(shí)調(diào)整放療靶區(qū)范圍直接降低了局部晚期宮頸癌患者放射性直腸炎和膀胱炎發(fā)生率的證據(jù)不夠充分。其次，本研究沒(méi)有比較不同的調(diào)整計(jì)劃方案，如放療時(shí)僅進(jìn)行1次計(jì)劃調(diào)整或者2次、3次計(jì)劃調(diào)整，對(duì)比它們之間的結(jié)果有無(wú)差別，更進(jìn)一步優(yōu)化調(diào)整策略。最后，有研究報(bào)道，初始治療時(shí)，腫瘤最大徑≥6 cm或最大徑≥5 cm且腫瘤呈偏心性生長(zhǎng)的患者，放療期間腫瘤縮退引起周?chē)鞴匐S之位移幅度更大[24]，后續(xù)工作中，應(yīng)當(dāng)再納入部分此類(lèi)患者，進(jìn)一步分層分析，明確此類(lèi)患者是否更能從調(diào)整放療靶區(qū)范圍中獲益。

對(duì)于局部晚期宮頸癌患者，IMRT途中調(diào)整1次放療靶區(qū)范圍是一種有效和安全的放療策略，可以有效減少放射性直腸炎和放射性膀胱炎，而不降低患者的療效。