楊永生 邵晨 張雷

患者男性，64歲，主因體檢發(fā)現(xiàn)HCV抗體陽(yáng)性16年，肝功能明顯異常1月余，于2021年9月24日入本院?；颊?6年前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行中耳炎術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)HCV抗體陽(yáng)性，當(dāng)時(shí)肝功能正常故未治療，此后定期復(fù)查肝功能均基本正常，1月余前于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查發(fā)現(xiàn)肝功能明顯異常，為求進(jìn)一步診治前來(lái)我院就診，并以“病毒性肝炎，丙型，慢性”收入院治療?；颊咦园l(fā)病以來(lái)神志清，精神佳，睡眠及飲食可，無(wú)鼻衄及牙齦出血，二便正常。既往于1992年因大面積燒傷在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院并輸血治療；2型糖尿病病史20余年，長(zhǎng)期注射中長(zhǎng)效胰島素降糖治療，血糖控制可；16年前因中耳炎于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院并手術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)好；高血壓4年，規(guī)律口服硝苯地平緩釋片降壓治療，血壓控制可；否認(rèn)心臟病病史，否認(rèn)食物、藥物過(guò)敏史。查體無(wú)陽(yáng)性體征。入院后查尿、糞常規(guī)無(wú)異常，WBC 5.79×109/L，PLT 166×109/L，Hb 145 g/L；HAV抗體陰性，HEV抗體IgM、IgG均陰性，HCV抗體陽(yáng)性；HBV血清標(biāo)志物抗-HBs、抗-HBc陽(yáng)性；HBV DNA陰性；ALT 236 U/L，AST 103 U/L，ALP 40 U/L，GGT 38 U/L，CHE 9788 U/L，Alb 36.4 g/L，球蛋白38.8 U/L，TBil 11.7 μmol/L，DBil 4.8μmol/L，IBil 6.9 μmol/L，BUN 6.4 mmol/L，CRE 79 μmol/L，UA 400 μmol/L，GLU 4.81 mmol/L，TC 2.82 mmol/L，TG 1.00 mmol/L，HDL-C 0.71 mmol/L，LDL-C 1.66 mmol/L，CK 53 U/L，CM-MB 6 U/L，LDH 172 U/L；PTA 102.03%，INR 0.97；IgA 342.5 mg/dL，IgG 1 951 mg/dL，IgM 113.7mg/dL，補(bǔ)體C3 96.0 mg/dL，補(bǔ)體C4 18.2 mg/dL。肝膽脾B超：肝實(shí)質(zhì)彌漫性損傷。HCV RNA 2.91×105IU/mL。HCV基因分型1b亞型。抗線粒體亞型-2抗體(M2)陰性，抗肝腎微粒體抗體(LKM-1)陰性，抗肝溶質(zhì)抗原1型抗體(LC-1)，抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP)陰性，抗核抗體(ANA)核均質(zhì)型1:80+胞漿型1:80+，抗平滑肌抗體(ASMA)陰性。中日友好醫(yī)院肝病病理會(huì)診報(bào)告：肝穿組織2條，分別長(zhǎng)0.6 cm、1.0 cm。組織切染HE、網(wǎng)織+Masson、D-PAS、CK7、CD34、Mum1各1。鏡下檢查：切片內(nèi)見6個(gè)炎性擴(kuò)大的中小匯管區(qū)，間質(zhì)輕度纖維化，中度或灶狀單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)，局灶漿細(xì)胞聚集，輕度界面炎(圖1左HE)。匯管區(qū)邊緣見細(xì)膽管增生(圖1右CK7免疫染色)。小葉內(nèi)肝板尚整，中央靜脈周圍少數(shù)肝細(xì)胞呈大泡性脂變，范圍約達(dá)10%(見圖1左HE)，伴輕度竇周纖維化，并見少數(shù)小壞死灶。另于一肝靜脈周圍見少數(shù)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)。病理診斷：肝內(nèi)輕度慢性炎癥，伴輕度邊緣細(xì)膽管增生；輕度肝細(xì)胞大泡性脂變。自身免疫性肝炎綜合診斷積分系統(tǒng)(1999年)9分，見表1。診斷：病毒性肝炎丙型慢性伴自身免疫現(xiàn)象；2型糖尿病3.高血壓。治療經(jīng)過(guò)：給予異甘草酸鎂、肝水解肽、五靈膠囊、艾爾巴韋格拉瑞韋、諾和靈30R、硝苯地平緩釋片保肝、抗病毒、降糖、降壓治療。治療2周后復(fù)查肝功能恢復(fù)正常并停用保肝治療；4周后HCV RNA轉(zhuǎn)陰，肝功能正常。

A：HE染色(×200)；B：CK7免疫組化染色(×200)

表1 自身免疫性肝炎綜合診斷積分系統(tǒng)(1999年)

討論丙型肝炎和自身免疫性肝炎(AIH)是兩種不同原因引起的肝臟疾病，兩者均可引起疾病的慢性化，從而導(dǎo)致肝臟炎癥、肝纖維化、肝硬化甚至肝癌的發(fā)生。各種病毒性肝炎均可誘發(fā)機(jī)體出現(xiàn)自身免疫反應(yīng)從而發(fā)生自身免疫現(xiàn)象甚至AIH，而丙型肝炎患者發(fā)生上述情況的幾率更高。且丙型肝炎患者容易出現(xiàn)肝外自身免疫性疾病，如糖尿病、腎小球腎炎、白塞氏病等[1-2]。若丙型肝炎與AIH兩種疾病同時(shí)存在則會(huì)加速疾病進(jìn)展，需分別應(yīng)用抗病毒治療及免疫抑制治療。但AIH與自身免疫現(xiàn)象極易混淆，若盲目地給予免疫抑制治療則會(huì)加重丙型肝炎的病毒血癥。因此當(dāng)丙型肝炎患者伴隨自身免疫反應(yīng)發(fā)生時(shí)，首要任務(wù)就是辨別清楚是發(fā)生了AIH還是自身免疫現(xiàn)象。

AIH在中老年女性高發(fā)，以出現(xiàn)自身抗體陽(yáng)性、免疫球蛋白G升高、高丙種球蛋白血癥、特殊的肝臟病理改變?yōu)樘卣鳌８鶕?jù)自身抗體陽(yáng)性的不同將其分為兩型：1型為ANA和(或)ASMA陽(yáng)性或SLA/LP陽(yáng)性，此型在臨床中最常見，對(duì)免疫抑制治療的效果佳；2型為L(zhǎng)KM-1和(或)LC-1陽(yáng)性，此型好發(fā)于兒童，可快速進(jìn)展為肝硬化，復(fù)發(fā)率高，對(duì)免疫抑制治療效果欠佳。其中LC-1陽(yáng)性對(duì)于診斷2型AIH特異性高，并與疾病的活動(dòng)和進(jìn)展高度相關(guān)，但陽(yáng)性率低[3-4]。AIH典型的病理表現(xiàn)為中-重度界面炎、淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴細(xì)胞穿入、肝細(xì)胞玫瑰花節(jié)樣改變等。與病毒性肝炎的診斷不同，AIH的診斷需要根據(jù)綜合的積分評(píng)估，目前公認(rèn)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)是1999年更新的自身免疫性肝炎綜合診斷積分系統(tǒng)。對(duì)于符合AIH治療指征的則予以糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑進(jìn)行治療。

丙型肝炎伴自身免疫現(xiàn)象者以男性居多，其特點(diǎn)與AIH相比不同之處為[5-7]：(1)前者自身抗體水平通常較低，例如ANA及SMA滴度常小于1:160；而后者自身抗體常呈高水平表現(xiàn)，ANA多大于1:320，SMA多大于1:160，且二者同時(shí)陽(yáng)性幾率較高。(2)根據(jù)抗原的不同，前者多表現(xiàn)為非抗肌動(dòng)蛋白SMA陽(yáng)性，少數(shù)表現(xiàn)為斑點(diǎn)型ANA陽(yáng)性；而ANA異質(zhì)體和SMA異質(zhì)體則在1型AIH的診斷中特異性高。(3)肝臟病理上前者可見匯管區(qū)淋巴細(xì)胞聚集并形成淋巴濾泡，小葉間膽管損傷較常見，肝實(shí)質(zhì)可出現(xiàn)大泡樣脂肪變性、Mallory小體等表現(xiàn)；而后者匯管區(qū)可見漿細(xì)胞浸潤(rùn)、淋巴細(xì)胞穿入現(xiàn)象，肝細(xì)胞玫瑰花節(jié)樣改變，小葉間膽管損傷則少見。

目前尚無(wú)針對(duì)慢性丙型肝炎(CHC)合并自身免疫現(xiàn)象治療的規(guī)范，因此需施行個(gè)體化治療方案。一項(xiàng)多中心大樣本的臨床研究表明[1]，部分患者僅需要單純進(jìn)行抗病毒治療即可，而另一些患者則需要在抗病毒治療的同時(shí)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑。需要注意的是抗病毒方案的選擇應(yīng)以無(wú)干擾素方案為宜，以避免干擾素可能誘發(fā)的免疫紊亂甚至AIH的出現(xiàn)。同樣，在接受免疫抑制治療期間應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行病毒學(xué)監(jiān)測(cè)，以避免病毒血癥加重。

該病例特點(diǎn)為老年男性，CHC合并2型糖尿病，IgG升高，ANA和LC-1兩種自身抗體呈陽(yáng)性，且LC-1對(duì)于2型AIH的診斷具有較高的特異性，若不行肝臟病理檢查則容易誤診為CHC合并AIH。但結(jié)合該患者的肝臟病理結(jié)果無(wú)典型AIH表現(xiàn)，而是符合HCV感染引起的細(xì)膽管損傷、肝細(xì)胞出現(xiàn)大泡樣脂肪變性等表現(xiàn)。輕度界面炎在活動(dòng)性肝炎患者中則沒(méi)有特殊意義。該患者雖然ANA和LC-1兩種自身抗體同時(shí)呈陽(yáng)性，但ANA呈低水平陽(yáng)性，并且其是一種廣泛存在的抗體，可見于多種自身免疫性疾病，在健康老年人中也可見低水平存在；有研究表明，LC-1在AIH中的特異性為100%，可作為AIH的特異性指標(biāo)，但老年、肝臟炎癥、肝細(xì)胞損傷及肝纖維化均與自身抗體的檢出呈正相關(guān)，這些可能是該患者LC-1陽(yáng)性的重要原因[4,8]。雖然該患者IgG呈中等程度升高，但慢性肝病患者可因肝功能下降致肝臟對(duì)血液中IgG的滅活減少?gòu)亩鹌渖遊9]。筆者認(rèn)為結(jié)合該患者的肝臟病理特點(diǎn)、年齡及高病毒載量，其肝功能異常為CHC引起，因此僅給予了直接抗病毒藥物進(jìn)行抗病毒治療，從結(jié)果來(lái)看該患者病毒轉(zhuǎn)陰后肝功能未再反復(fù)也進(jìn)一步證實(shí)了上述觀點(diǎn)。通過(guò)該病例說(shuō)明1999年更新的自身免疫性肝炎綜合診斷積分系統(tǒng)在區(qū)分CHC患者究竟是合并了自身免疫現(xiàn)象還是AIH是十分重要的，需要在臨床工作中加以重視。雖然該患者目前排除了合并AIH，但CHC患者檢出自身抗體陽(yáng)性標(biāo)志著合并AIH的可能性增加[4]，說(shuō)明其將來(lái)有進(jìn)展至AIH的可能，因此對(duì)該患者進(jìn)行動(dòng)態(tài)隨訪是十分必要的。