張鑫 朱桂娟 葉曉航 張榮榮 張睿 朱禮堯 姚夢礎(chǔ)

肝纖維化早期得到有效的治療可以逆轉(zhuǎn)[1]。因此，肝纖維的早期診斷和早期干預(yù)至關(guān)重要。Lemoine等[2]構(gòu)建了一個(gè)數(shù)學(xué)模型：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶/血小板比值(GPR)，可以預(yù)測慢性乙型肝炎肝纖維化，但該模型結(jié)果為定性診斷，準(zhǔn)確度有待提高。Fibroscan是一種非侵入性肝纖維化診斷技術(shù)，以肝組織的硬度值反映肝纖維化的程度，但其對輕、中度肝纖維化的靈敏度和特異度欠佳。目前，GPR參數(shù)聯(lián)合Fibroscan診斷肝纖維化程度的效能鮮見報(bào)道。本研究通過GPR參數(shù)模型聯(lián)合Fibroscan對慢性乙型肝炎肝纖維化程度的評價(jià)，為臨床診斷、治療及預(yù)后提供參考。

資料與方法

一、一般資料

2015年1月至2020年12月淮安市第四人民醫(yī)院肝病科收治的CHB患者161例，男118例，年齡(38.0±10.9)歲；女43例，年齡(39.0±10.5)歲。診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[3]中CHB的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并HCV、HEV、HID感染；肝細(xì)胞癌；轉(zhuǎn)氨酶水平>正常值上限的10倍；大量飲酒(>20 g/d)；急性心力衰竭或懷孕?；颊吆炇鹬橥鈺?。

二、方法

(一)血清學(xué)檢查 血常規(guī)使用BC-5380全自動(dòng)血液細(xì)胞分析儀檢測；肝功能使用Au5811全自動(dòng)生化儀檢測；HBV標(biāo)志物檢測使用 ELISA 法(美國雅培i2000SR全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光測定儀，試劑來自儀器廠家配套試劑)。

(二)診斷模型計(jì)算公式 GPR =γ-GT實(shí)際值/γ-GT正常值上限/血小板計(jì)數(shù)×100(γ-GT正常值上限為45 U/L)。

(三)肝臟彈性值檢測 使用法國Echosens公司的Fibroscan?；颊哐雠P位，右臂放置頭部，將探頭垂直放置在患者右側(cè)7-8、8-9肋間隙，連續(xù)測量≥10次，取中位數(shù)作為彈性檢測值，彈性值以kPa表示。

(四)肝臟活組織檢查 在超聲定位下經(jīng)皮穿刺，負(fù)壓吸取肝臟組織，樣本長度15～25 mm，連續(xù)切片，HE和Masson染色，光學(xué)顯微鏡下多視野觀察，根據(jù)METAVIR評分系統(tǒng)將肝纖維化程度分期為F0到F4五個(gè)等級[3]。分別用F0、F1、F2、F3和F4表示，其中F0為無肝纖維化，F(xiàn)1為輕度肝纖維化，≥F2為顯著或明顯肝纖維化，≥F3為進(jìn)展期肝纖維化，F(xiàn)4為肝硬化。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 19.0軟件。正態(tài)分布的定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多個(gè)變量比較采用單因素方差分析，兩變量間相關(guān)性用 Spearman相關(guān)性分析，以肝臟病理結(jié)果為標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用受試者工作特征曲線 (ROC)分析GPR參數(shù)、Fibroscan及GPR參數(shù)聯(lián)合Fibroscan(LSM)結(jié)果，評價(jià)CHB肝纖維化程度的診斷能力。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、GPR參數(shù)、LSM 值與肝纖維化病理分級相關(guān)性分析

161例CHB患者中，F(xiàn)0期10例，F(xiàn)1期32例，F(xiàn)2期37例，F(xiàn)3期31例，F(xiàn)4期51例。由表1可見隨著纖維化分期的升高， GPR值、LSM 值也隨之增高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P<0.05)；Spearman 相關(guān)分析顯示LSM、GPR參數(shù)與肝纖維化分級呈正相關(guān)(r=0.730、0.384，P<0.05)。

表1 GPR、LSM對不同纖維化程度患者的診斷值及相關(guān)性分析(±s)

二、GPR、LSM 值對肝纖維化的評價(jià)

將161例慢性乙型肝炎患者根據(jù)病理分級分為無明顯纖維化(F<2) 和明顯纖維化(F≥2)兩組，再分別以GPR值、LSM值診斷F≥2 、F≥3、F=4的效能。ROC曲線結(jié)果顯示肝硬度值的AUC高于GPR的AUC。見表2。

表2 GPR和LSM對不同肝纖維化的診斷能力

三、LSM值與GPR值聯(lián)合診斷肝纖維化的效能

GPR與LSM聯(lián)合診斷F≥2、F≥3、F=4分期時(shí)的效能，結(jié)果顯示，其AUC均高于LSM和GPR單獨(dú)使用時(shí)。見表3。

表3 GPR和LSM聯(lián)合診斷肝纖維化的能力

討 論

Fibroscan是通過測量肝組織硬度來評估肝纖維化程度的方法，易操作，無創(chuàng)、無并發(fā)癥、可重復(fù)檢查。肝臟組織的質(zhì)地越硬，波速越快，彈性值越大。研究表明，F(xiàn)ibroscan檢測肝臟LSM值對肝纖維化分期有較高的臨床價(jià)值[4-8]。Fibroscan對肥胖、肋間隙過窄的、腹腔積液、肝損害患者的測量結(jié)果不準(zhǔn)確[9]。目前血清學(xué)參數(shù)模型常常用于評估肝纖維化，世界衛(wèi)生組織2015年指南建議使用APRI和FIB-4模型來評估肝纖維化的程度[10-11]。在診斷慢性乙型肝炎肝纖維化和肝硬化時(shí)，GPR診斷價(jià)值高于APRI和FIB-4模型[2，12-13]。但目前對GPR診斷不同分期肝纖維化的臨界值還沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，GPR反映血清中基質(zhì)的變化，而不是肝臟實(shí)質(zhì)的降解，GPR對于肝臟缺乏特異性，GGT和PLT的變化直接導(dǎo)致GPR的值會(huì)有偏差[14]。

本研究結(jié)果顯示， Fibroscan 、GPR與肝纖維化病理分期均呈正相關(guān)，可以用于評估CHB患者肝纖維化程度。F≥2、F≥3、 F=4 時(shí)，F(xiàn)ibroscan均高于GPR指標(biāo)的評估結(jié)果。F≥2 時(shí), Fibroscan在評估肝纖維化診斷效能相對較低，F(xiàn)≥3、F=4時(shí)準(zhǔn)確性逐漸提高，說明Fibroscan 評估輕度纖維化的效能相對較弱，與Merli等[15]研究結(jié)果相似。而GPR評估各期肝纖維化相對比較穩(wěn)定。雖然 Fibroscan 、GPR評分對顯著、進(jìn)展肝纖維化的診斷有較好的臨床價(jià)值，但因其敏感度不算高，有可能錯(cuò)過早期抗病毒治療時(shí)機(jī)，無法完全代替肝活組織檢查。將LSM和GPR聯(lián)合診斷時(shí)，F(xiàn)≥2、 F≥3的AUC分別為0.862、0.911，可以彌補(bǔ)Fibroscan對輕中度肝纖維化評估不足。雖然聯(lián)合診斷時(shí)敏感度下降，但考慮到 LSM單獨(dú)診斷時(shí)敏感度較高，二者聯(lián)合診斷的低敏感度是可以接受的。LSM與GPR聯(lián)合診斷特異度高于單獨(dú)LSM，診斷輕中度肝纖維化時(shí)聯(lián)合GPR，可以優(yōu)勢互補(bǔ)，提高診斷能力 。

總之，目前尚沒有非侵入性檢測方法或單一的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可以完全替代肝活組織檢查，因此將非侵入性檢測和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的診斷模型相結(jié)合，以可以克服使用單獨(dú)方法或指標(biāo)的不足。在評估肝纖維化程度時(shí)，LSM值比GPR指數(shù)更具診斷價(jià)值。GPR可作為肝纖維化和分期的診斷和預(yù)后指標(biāo)。LSM值和 GPR指數(shù) 聯(lián)合診斷可提高對肝纖維化的診斷能力，為臨床早期診斷、治療及預(yù)后判斷提供依據(jù)。