歐陽麗輝，何鴿飛，黃娟娟，孫吉，彭六保，馮金輝*（.長沙市第一醫(yī)院臨床藥學(xué)室，長沙 40005；.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院藥學(xué)部，長沙 400）

肺癌是我國最常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致癌癥患者死亡的主要原因。肺癌可分為非小細胞肺癌（nonsmall-cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌， 其中NSCLC 占85%左右，NSCLC患者中，亞洲人群最常見驅(qū)動基因突變?yōu)楸砥どL因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變，發(fā)生率在30%～40%，但是大多數(shù)患者在使用第一或二代EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors，TKI）如吉非替尼、阿法替尼等9 ～14 個月后出現(xiàn)耐藥，T790M 是耐藥突變的主要類型，約占60%。第三代 EGFRTKI 可有效抑制EGFR T790M 耐藥突變，同時對EGFR 敏感性突變具有良好抑制效果，臨床上可用于EGFR 敏感突變的NSCLC 的一線治療，也可用于繼發(fā)T790M 耐藥突變的NSCLC 的治療。

阿美替尼為我國首個獲批的擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的第三代 EGFR-TKI，是2020年3月31日批準(zhǔn)的 1 類創(chuàng)新藥，用于既往經(jīng)EGFR-TKI 治療時或治療后出現(xiàn)疾病進展，并且經(jīng)檢測確認(rèn)存在EGFR T790M 突變陽性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 成人患者。2021年通過國家醫(yī)保談判后價格降到167 元/片，醫(yī)保報銷70%，大大減輕了患者用藥負擔(dān)，成為我國NSCLC 患者的新選擇。第三代EGFR-TKI 具有良好的耐受性和安全性，但由于阿美替尼上市時間短，臨床用藥經(jīng)驗不足，到目前為止，未見其導(dǎo)致橫紋肌溶解癥（rhabdomyolysis，RM）這類嚴(yán)重不良反應(yīng)的文獻報道，所以，筆者從藥學(xué)視角，多方位分析本案例中嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生的原因及應(yīng)對措施，供臨床參考。

1 臨床資料

74 歲女性患者，身高145 cm，體質(zhì)量50 kg，2021年1月確診為“左肺浸潤性腺癌并腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、T1cN1M1 Ⅳ期、EGFR 第19 外顯子缺失”，排除禁忌后，于1月23日開始使用“甲磺酸阿美替尼片 110 mg qd”靶向治療，2月8日出現(xiàn)反復(fù)惡心、嘔吐，伴乏力，后逐漸出現(xiàn)尿量減少，伴有雙下肢大腿酸痛，癥狀逐漸加重，為求進一步診治，于2月15日入本院急診?；颊咂鸩∫詠砭?、食欲、睡眠欠佳，大便正常，小便少，體質(zhì)量無明顯減輕。既往有高血壓病史20年余，使用苯磺酸左氨氯地平片2.5 mg qd、厄貝沙坦氫氯噻嗪片（150 mg/12.5 mg）1 片 qd 控制血壓；有冠心病心絞痛型心功能Ⅱ級病史3年余，使用復(fù)方丹參滴丸270 mg tid、硫酸氫氯吡格雷片75 mg qd、阿托伐他汀鈣片 10 mg qd 治療；有甲狀腺功能減退病史10 余年，口服左甲狀腺素片 50 μg qd治療，疾病控制可。

患者入院當(dāng)日檢查結(jié)果回報，血常規(guī)正常，尿常規(guī)：尿潛血＋＋＋，肝腎功能：谷丙轉(zhuǎn)氨酶 77.7 U·L↑，谷草轉(zhuǎn)氨酶 311.8 U·L↑，尿素氮 25.17 mmol·L↑，肌酐 748.6 umol·L↑；肌酶學(xué)：肌紅蛋白295.2 μg·L↑，肌酸激酶同工酶 193.9 IU·L↑，肌酸激酶12 208.4 U·L↑；肌紅蛋白 295.2 μg·L↑；血脂：三酰甘油3.61 mmol·L↑，總膽固醇4.7 mmol·L，高密度脂蛋白膽固醇 0.89 mmol·L，低密度脂蛋白膽固醇3.43 mmol·L↑；電解質(zhì)：血清鉀 2.73 mmol·L↓，血清鈉 121.5 mmol·L↓，氯82.8 mmol·L↓；心電圖：竇性心律；肺部CT對比1月4日片：左肺下葉占位，較前有減??；頭部核磁：腦內(nèi)腔隙性梗死灶，腦萎縮，未見急性梗死灶。臨床考慮阿美替尼引起的RM 合并急性腎損傷（acute kidney injury，AKI），立即停藥，予以積極補液、止嘔、護肝等對癥支持治療。經(jīng)過15 d的治療，患者肝腎功能、肌酶學(xué)逐漸回落，見圖1。家屬到本院藥學(xué)門診咨詢后期治療方案的事宜。

圖1 肌酸激酶（A），肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶、肌紅蛋白（B）及肝腎功能（C）變化圖Fig 1 Change of creatine kinase（A），creatine kinase isoenzyme，lactate dehydrogenase and myoglobin（B），liver and kidney function（C）

2 分析與討論

2.1 RM

RM 是一種以橫紋肌破壞，細胞內(nèi)成分如肌紅蛋白、肌酸激酶、電解質(zhì)等大量釋放入血，導(dǎo)致機體內(nèi)環(huán)境紊亂、急性腎功能損傷等組織器官功能損傷的臨床綜合征。目前沒有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，普遍認(rèn)為RM 的癥狀有肌痛或乏力等肌肉癥狀并伴有肌酸激酶顯著增高（超過正常上限10 倍）、血肌酐升高，常有尿色變深及肌紅蛋白尿，可引起急性腎衰竭。該患者入院時有乏力、肌痛等伴少尿癥狀，查肌酸激酶 12 208.4 U·L（正常值：10 ～190 U·L）遠遠超過正常上限值的10 倍，肌酐 748.6 μmol·L（正常值：44 ～80 μmol·L），計算肌酐清除率4.59 mL·min，達到了AKI 3 期的標(biāo)準(zhǔn)，符合RM的特征。

2.2 RM 發(fā)生的原因分析

根據(jù)我國藥品不良反應(yīng)事件分析方法遵循的五條原則：

① 患者加用阿美替尼后出現(xiàn)RM。

② 符合阿美替尼已知不良反應(yīng)類型：阿美替尼說明書提到“在 283 例患者中，不良反應(yīng)導(dǎo)致9.5%的患者暫停治療，其中發(fā)生率最高的為肌酸激酶升高（4.9%），阿美替尼與他汀類藥物合用有可能增加本例患者肌酸激酶升高和/或肌肉癥狀的風(fēng)險”，本例患者肌酸激酶升高符合阿美替尼已知不良反應(yīng)類型，而聯(lián)合阿托伐他汀，RM發(fā)生風(fēng)險增加。實際上，在一項低劑量阿托伐他汀的多中心臨床試驗中，每日服用10 mg 阿托伐他汀組（5168 例）與安慰劑組（5137 例）比較，RM 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，低劑量阿托伐他汀組僅報道了1 例非致命性的RM 病例，且該患者有過酗酒和發(fā)熱性疾病。有學(xué)者認(rèn)為，與他汀類藥物在代謝上具有相同的肝細胞色素P450 系統(tǒng)（Cytochrome P450 或CYP450）同工酶的藥物，同時服用可能會增加他汀類藥物的血漿濃度；阿美替尼和阿托伐他汀均主要通過CYP3A4 代謝，兩者合用有可能存在代謝性藥物相互作用，引起阿托伐他汀血藥濃度升高?！?019 臺灣專家共識聲明：他汀類藥物不耐受》中提到，存在以下情況更有可能是他汀相關(guān)疾病，如服用他汀后4 周內(nèi)發(fā)生疼痛，對稱性髖部屈肌與大腿疼痛，停用他汀2 周內(nèi)癥狀改善，更換另一種他汀后再次發(fā)生同樣癥狀。該患者服用他汀3年余，未發(fā)生過不良反應(yīng)，單純用他汀不能解釋現(xiàn)在的嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，筆者認(rèn)為阿美替尼是導(dǎo)致患者RM 的主要原因，阿托伐他汀是次要原因。

③ 停藥后對癥處理15 d 后有好轉(zhuǎn)。

④ 之后未再使用。

⑤ 患者頭部核磁、心電圖未發(fā)現(xiàn)急性心肌梗死、腦梗死的證據(jù)，不考慮本身疾病引起。所以，RM 可能是阿美替尼引起的不良反應(yīng)。

2.3 AKI 發(fā)生的原因分析

AKI 是由各種病因引起短時間內(nèi)腎功能快速減退而導(dǎo)致的臨床綜合征，表現(xiàn)為肌酐清除率下降，伴有氮質(zhì)產(chǎn)物如肌酐、尿素氮等潴留，水、電解質(zhì)和酸堿平衡紊亂，重者出現(xiàn)多系統(tǒng)并發(fā)癥。AKI 符合下列標(biāo)準(zhǔn)之一即可診斷：① 48 h內(nèi)血清肌酐上升 ≥ 26.5 μmol·L；② 確定或推測過去7 d 內(nèi)血清肌酐較基礎(chǔ)值升高 ≥50%；③ 尿量減少，6 h 內(nèi)尿量 ≤ 0.5 mL/（kg·h）。AKI 是RM 常見的并發(fā)癥，由于發(fā)生RM 后，肌紅蛋白可對腎臟產(chǎn)生直接毒性，其降解產(chǎn)物亞鐵血紅素引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)對腎臟造成很強的氧化損傷，引起的腎臟血管收縮、腎小管肌紅蛋白管型形成也是引起AKI 發(fā)生的重要因素。但該患者既往無腎臟基礎(chǔ)疾病，高血壓、冠心病等基礎(chǔ)疾病控制可，并無導(dǎo)致腎功能惡化的證據(jù)；阿美替尼和阿托伐他汀均主要經(jīng)肝臟代謝后由糞便排泄，對泌尿系統(tǒng)影響較小，說明書分別提到泌尿系統(tǒng)不良反應(yīng)為蛋白尿和尿白細胞陽性，該患者尿常規(guī)未見蛋白尿和白細胞，因此，考慮AKI是繼發(fā)于RM。

2.4 處理對策和建議

RM 合并腎損傷主要的治療措施：去除誘因，靜脈補液、利尿，病情較重者應(yīng)早期進行透析。該患者經(jīng)過停用口服藥品后積極補液及對癥支持治療，最終病情好轉(zhuǎn)，治愈出院。出院時，針對該患者抗腫瘤治療方案和他汀類藥物的選擇，臨床藥師提出以下建議：

2.4.1 抗腫瘤治療方案選用奧希替尼 ① 患者診斷明確，為左肺浸潤性腺癌并腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移、T1cN1M1 Ⅳ期、EGFR 第19 外顯子缺失，屬于Ⅳ期EGFR 陽性的NSCLC 腦轉(zhuǎn)移患者，經(jīng)過阿美替尼的治療，影像學(xué)結(jié)果顯示肺內(nèi)、顱內(nèi)病灶有所控制，提示治療有效；② 第三代EGFR-TKI藥物奧希替尼、阿美替尼和伏美替尼在臨床研究中顯示出良好的顱內(nèi)轉(zhuǎn)移病灶控制效果，因此成為無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者治療的首選藥物。伏美替尼2021年3月上市，當(dāng)時不可獲得，藥師認(rèn)為可以選擇奧希替尼。與阿美替尼相比，兩者不良反應(yīng)有區(qū)別，阿美替尼肌酸激酶增高常見，奧希替尼僅見個例報道，但奧希替尼需關(guān)注嚴(yán)重不良反應(yīng)間質(zhì)性肺炎、Q-T 間期延長等。

2.4.2 他汀類藥物選擇氟伐他汀 ① 奧希替尼主要通過CYP3A4 和CYP3A5 代謝，也是這些酶的競爭性抑制劑，所以這些酶的誘導(dǎo)劑或抑制劑均可影響奧希替尼血藥濃度；辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀經(jīng)肝臟CYP3A4 代謝，氟伐他汀主要經(jīng)CYP2C9 代謝，瑞舒伐他汀約10%經(jīng)CYP2C9代謝，普伐他汀、匹伐他汀不通過CYP3A4 代謝，因此，不經(jīng)CYP 3A4 代謝的他汀類藥物可以選擇。② 奧希替尼還是P-糖蛋白和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）的抑制劑，與瑞舒伐他汀（一種敏感的BCRP 底物）合并使用后，可使后者的血藥濃度升高。③ 有他汀類所致橫紋肌溶解病史的患者存在復(fù)發(fā)風(fēng)險，一項觀察性研究納入了7924 例門診接受他汀類藥物治療的患者，發(fā)現(xiàn)氟伐他汀的肌肉癥狀發(fā)生率最低。所以綜合藥物相互作用特點及肌毒性的大小，建議選擇氟伐他汀。

2.4.3 其他注意事項 用藥期間仍需注意有無皮疹、腹瀉、惡心、干燥、甲溝炎和口腔炎的發(fā)生，特別是有無咳嗽、咳痰等癥狀，警惕間質(zhì)性肺炎，監(jiān)測血常規(guī)、心電圖、肌酸激酶、肝腎功能等指標(biāo)，關(guān)注藥品不良反應(yīng)。

3 總結(jié)

從本案例可以看出，阿美替尼引起的RM 經(jīng)對癥治療后可恢復(fù)。在使用阿美替尼時，應(yīng)警惕其與CYP3A4 誘導(dǎo)劑、抑制劑和經(jīng)此酶代謝的藥物之間的相互作用。在既往使用他汀類藥物的患者中，要注意發(fā)生肌肉毒性的風(fēng)險增加，必須聯(lián)合使用時，應(yīng)選擇相互作用少、肌肉毒性更小的他汀類藥物，并加強療效和不良反應(yīng)的監(jiān)測。