惠玉玉，王敏，田文麗，鄧秀平，劉志東*（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院 組分中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301617；2.天津中醫(yī)藥大學(xué)現(xiàn)代中藥發(fā)現(xiàn)與制劑技術(shù)教育部工程研究中心，天津 301617）

黃芩苷（baicalin）是從中藥黃芩干燥根中提取獲得的黃酮類化合物，其來源穩(wěn)定、高效低毒、質(zhì)量可控且生物學(xué)功能多。研究表明，黃芩苷在抗癌、抗氧化、抗炎、保護(hù)神經(jīng)等方面顯示出較好的藥理作用。在胰腺癌的治療中，黃芩苷被鑒定為一種通過JNK/Foxo1/BIM 通路抑制胰腺癌進(jìn)展的新型調(diào)節(jié)劑。在抗氧化方面的研究中，不同劑量的黃芩苷治療高膽固醇血癥大鼠，可以有效地降脂、減輕脂肪肝，并且是一種良好的氧化劑，從而用于預(yù)防和治療動(dòng)脈粥樣硬化和冠心病。在抗炎方面的研究中，通過監(jiān)測黃芩苷對脂多糖（LPS）介導(dǎo)的血管炎癥的影響，發(fā)現(xiàn)黃芩苷能抑制LPS 誘導(dǎo)的屏障破壞、細(xì)胞黏附分子（CAM）的表達(dá)以及單核細(xì)胞向人內(nèi)皮細(xì)胞的黏附/跨內(nèi)皮遷移，同時(shí)可以抑制phorbol-12-myristate 13-acetate 和LPS 誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞蛋白 C受體的脫落，并且在體內(nèi)抑制 LPS 誘導(dǎo)的高滲透性和白細(xì)胞遷移，表明黃芩苷通過抑制高滲透性、CAM 的表達(dá)以及白細(xì)胞的黏附和遷移而發(fā)揮抗炎作用。然而，關(guān)于黃芩苷的文獻(xiàn)計(jì)量和科學(xué)計(jì)量研究在數(shù)據(jù)庫中還未見報(bào)道，這使得研究者對黃芩苷研究領(lǐng)域缺乏全面的了解。本文對黃芩苷近20年來的研究進(jìn)行科學(xué)計(jì)量和系統(tǒng)總結(jié)，以期發(fā)現(xiàn)該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和未來研究趨勢。

文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)是一種常用于研究某領(lǐng)域發(fā)展?fàn)顩r及預(yù)測未來研究熱點(diǎn)的有效方法，能夠快速掌握和跟蹤領(lǐng)域發(fā)展。目前，文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析中，CiteSpace 和VOSviewer 等軟件已經(jīng)被人們廣泛應(yīng)用，但這類軟件分析方法存在缺陷，且無法分析超大量數(shù)據(jù)。R 語言是一門新興的計(jì)算機(jī)語言，用于文獻(xiàn)計(jì)量研究具有全面性、便利性、快捷性等優(yōu)點(diǎn)。例如，疼痛和炎癥共病的文獻(xiàn)計(jì)量發(fā)現(xiàn)自1981年以來，世界范圍內(nèi)對該類研究逐漸變得廣泛，其中最深入的研究方向?yàn)樯窠?jīng)病理疼痛。抑郁癥相關(guān)領(lǐng)域的文獻(xiàn)計(jì)量中，發(fā)現(xiàn)生活環(huán)境及社會(huì)壓力與抑郁癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，突發(fā)關(guān)鍵詞顯示海馬體的深入研究將是抑郁癥領(lǐng)域未來的熱點(diǎn)趨勢。血管鈣化的文獻(xiàn)計(jì)量發(fā)現(xiàn)，該領(lǐng)域的主要研究熱點(diǎn)是血管鈣化在慢性腎臟病或心血管疾病患者中的分子機(jī)制和預(yù)后，未來研究的重點(diǎn)將聚焦于血管內(nèi)治療和針對血管鈣化信號通路的新藥開發(fā)。

本研究利用Web of Science 數(shù)據(jù)庫，使用R語言的Bibliometrix 包，對數(shù)據(jù)庫中黃芩苷領(lǐng)域的文獻(xiàn)進(jìn)行計(jì)量分析，為黃芩苷的研究熱點(diǎn)和未來趨勢提供指導(dǎo)和幫助。分析流程圖見圖1。

圖1 黃芩苷領(lǐng)域的文獻(xiàn)計(jì)量研究及其可視化分析流程圖Fig 1 Flow chart of bibliometrics and visualization of baicalin-related literatures

1 方法

文獻(xiàn)來源：Web of Science 核心集數(shù)據(jù)庫；檢索策略：主題為baicalin；文獻(xiàn)索引日期：1985年1月1日到2021年6月27日；文獻(xiàn)下載格式：純文本；文獻(xiàn)下載內(nèi)容：全記錄與引用的參考文獻(xiàn)。使用R軟件（version 4.1.0）中文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)包Bibliometrix（version 3.13）或文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析軟件VOSviewer（version 1.6.16）對原始文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的年發(fā)文量、國家/地區(qū)發(fā)文量及合作、機(jī)構(gòu)合作、關(guān)鍵詞進(jìn)行分析?；诳茖W(xué)計(jì)量學(xué)分析的結(jié)果，對所分析出來的研究熱點(diǎn)和未來趨勢進(jìn)一步討論。

2 結(jié)果

經(jīng)過搜索和篩選，共獲得1069 篇關(guān)于黃芩苷的文獻(xiàn)，其中研究論文占97.85%，綜述占2.15%。

2.1 年份

由圖2 可知，從1998年至2021年，有關(guān)黃芩苷的文章年發(fā)文量整體的增長越來越快。1998年到2005年黃芩苷領(lǐng)域的年發(fā)文量增長速度緩慢，整體處于平穩(wěn)階段，共有77 篇關(guān)于黃芩苷研究的文章；2006 到2017年，發(fā)文量處于緩慢上漲階段。隨著黃芩苷被廣泛關(guān)注，相關(guān)研究逐步增加。從2018年開始，年發(fā)文量突破100 篇，2018 到2020年共發(fā)表英文文章350 篇。整體看來，黃芩苷的研究還未達(dá)到平臺(tái)期，還處于一個(gè)增長的態(tài)勢。

圖2 黃芩苷領(lǐng)域發(fā)文量及累積發(fā)文量圖Fig 2 Number and cumulative number of publications in the field of baicalin

2.2 國家/地區(qū)發(fā)文量與國家/地區(qū)間合作關(guān)系分析

如圖3a 所示，1069 篇文獻(xiàn)來自42 個(gè)國家/地區(qū)。其中860 篇來自中國，占所有文獻(xiàn)的80.45%，其次是美國（7.76%）、韓國（5.89%）、中國臺(tái)灣（3.74%）、日本（3.55%）、印度和意大利（各占1.03%），發(fā)文量均高于10 篇。圖3b 顯示了國家/地區(qū)間的合作關(guān)系，目前，國際上有關(guān)于黃芩苷的研究合作中，中國發(fā)文量最多，為104 篇，占總合作數(shù)量的71.7%，與中國合作最為密切的國家為美國（60 篇）。發(fā)文量和合作關(guān)系均表明，目前中國和美國為研究黃芩苷的主要國家。

圖3 國家發(fā)文量圖譜（a）和國家合作關(guān)系圖譜（b）Fig 3 Publications in various countries （a）and cooperations among countries （b）

2.3 期刊發(fā)文量與期刊間合作關(guān)系分析

如圖4a 所示，

International immunopharmacology

發(fā)表了23 篇，占比2.15%；

European journal of pharmacology

發(fā)表了有關(guān)黃芩苷的文章20 篇，占比1.87%；

Journal of ethnopharmacology

和

PLoS one

各發(fā)表19 篇，各占比1.78%；

Phytotherapy research

發(fā)表了有關(guān)黃芩苷的文章18 篇，占比1.68%。期刊統(tǒng)計(jì)顯示，目前關(guān)于黃芩苷的研究主要集中于藥理方向。期刊的合作關(guān)系見圖4b。期刊之間的合作錯(cuò)綜復(fù)雜，緊密聯(lián)系，說明期刊的共同合作不斷推動(dòng)著黃芩苷研究領(lǐng)域的發(fā)展。

圖4 期刊發(fā)文量（a）和期刊合作關(guān)系圖譜（b）Fig 4 Publications in journals （a）and cooperations among journals（b）

2.4 關(guān)鍵詞與主題詞分析

通過運(yùn)行VOSviewer 軟件中的共現(xiàn)分析類型，分析類型選所有關(guān)鍵詞，進(jìn)行黃芩苷的可視化圖譜分析。如圖5a 所示，所分析的文獻(xiàn)研究內(nèi)容均以“baicalin”為中心或基礎(chǔ)而展開，包括“expression”“in-vitro”“apoptosis”“activation” 和“flavonoids”等。其中關(guān)鍵詞“baicalin”出現(xiàn)的頻次最多為811 次，其他高頻次的關(guān)鍵詞還有“apoptosis”（

n

＝100）和“inflammation”（

n

＝61）等。同時(shí)，圖中也發(fā)現(xiàn)了有關(guān)黃芩苷的研究主要有體外研究、藥物動(dòng)力學(xué)、腦中風(fēng)、神經(jīng)保護(hù)、細(xì)胞通路、急性肺損傷等。關(guān)于黃芩苷研究的主題詞的演變見圖5b。將其按時(shí)間分為3 個(gè)階段，從1998年到2005年，有關(guān)黃芩苷的研究主要為細(xì)胞凋亡、抗炎活性、提取分離、生物利用度；從2005年到2013年，黃芩苷的研究主要為納米粒子、氧化應(yīng)激、治療胰腺炎等；從2013年至2021年，黃芩苷的研究演化為體外研究、基因表達(dá)和抗凋亡等。

圖5 圖5 關(guān)鍵詞共現(xiàn)圖（a）和主題詞演化圖（b）Fig 5 Keywords co-occurrence（a）and change in subject heading （b）

2.5 被引頻次Top10 文章分析

我們分析了黃芩苷領(lǐng)域被引用次數(shù)Top10 的文章。如表1 所示，其中有3 篇文章是關(guān)于黃芩苷抗炎的研究，包括黃芩苷抗炎機(jī)制的研究、與趨化因子結(jié)合的研究、對炎癥性疾病的治療研究等；3 篇文章研究內(nèi)容與黃芩苷抗癌作用有關(guān)，包括治療膀胱癌的研究、誘導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞凋亡等的研究。被引用次數(shù)高達(dá)599 次，被引頻次前10 的文章大多集中于歐美國家，這表明我國在黃芩苷的研究中，雖然發(fā)文量最多，但是研究深度還有所欠缺。

表1 黃芩苷領(lǐng)域文獻(xiàn)被引前10
Tab 1 Top 10 cited articles in the field of baicalin

排名被引期刊名稱國家影響因子（2020）1599 New therapeutic aspects of flavones：The anticancer properties of scutellaria and its main active constituents wogonin，baicalein and baicalin頻次 文獻(xiàn)名稱發(fā)表年份2008 Cancer Treatment Reviews England12.111 2291 Antioxidant and free radical scavenging effects of baicalein，baicalin and wogonin 3258 Antitumor effects of Scutellariae radix and its components baicalein，baicalin，and wogonin on bladder cancer cell lines 2000 Anticancer ResearchGreece 2.480 2000 UrologyUSA 2.641 4237 Wogonin，baicalin，and baicalein inhibition of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 gene expressions induced by nitric oxide synthase inhibitors and lipopolysaccharide 2001 Biochemical Pharmacology England 5.853 5186 Induction of apoptosis in prostate cancer cell lines by a flavonoid，baicalin2000 Cancer LettersIreland 8.673 6180 Mechanisms in mediating the anti-inflammatory effects of baicalin and baicalein in human leukocytes 2003 European Journal of Pharmacology Netherlands 4.431 7180 The flavonoid baicalin exhibits anti-inflammatory activity by binding to chemokines 2000 Immunopharmacology Netherlands 4.202 8174 Flavonoid baicalin inhibits HIV-1 infection at the level of viral entry2000 Biochemical and Biophysical Research Communications USA 3.572 9153 Comparative pharmacokinetics of baicalin after oral administration of pure baicalin，Radix scutellariae extract and Huang-Lian-Jie-Du-Tang to rats 2007 Journal of Ethnopharmacology Ireland 4.361 10148 Therapeutic potentials of baicalin and its aglycone，baicalein against inflammatory disorders 2017 European Journal of Medicinal Chemistry France6.51

3 討論

通過對年發(fā)文量進(jìn)行可視化分析，結(jié)果顯示，1998年黃芩苷被人們發(fā)現(xiàn)，2018年黃芩苷的年發(fā)文量出現(xiàn)爆發(fā)式增長，且處于持續(xù)上升階段，表明黃芩苷的研究處于廣泛被探索的階段。中國在黃芩苷的研究中占據(jù)核心地位，是參與國際合作最密切的國家，預(yù)示著中醫(yī)藥的發(fā)展將會(huì)走向世界，形成以中國為領(lǐng)導(dǎo)地位的合作平臺(tái)。

期刊的文獻(xiàn)計(jì)量分析發(fā)現(xiàn)，目前關(guān)于黃芩苷的研究主要發(fā)表于藥理方向的期刊。文獻(xiàn)總結(jié)了黃芩的抗腫瘤研究成果，其中黃芩苷作為其主要的生物活性成分，不僅具有細(xì)胞抑制作用，而且在體外對各種人類腫瘤細(xì)胞系具有細(xì)胞毒性，并在體內(nèi)抑制腫瘤生長。最重要的是，它對正常上皮細(xì)胞、外周血細(xì)胞和骨髓細(xì)胞幾乎沒有毒性。將不同濃度的黃芩苷與膀胱癌細(xì)胞一起孵育，發(fā)現(xiàn)黃芩苷具有很強(qiáng)的抗腫瘤細(xì)胞增殖和抑制腫瘤生長的活性，提示黃芩有望成為一種治療膀胱癌的中藥。同時(shí)，研究被引文獻(xiàn)還發(fā)現(xiàn)，黃芩苷具有抗炎和抗HIV-1 的活性，其通過干擾HIV-1 Env 與趨化因子輔助受體的相互作用阻止HIV-1 進(jìn)入靶細(xì)胞，提示黃芩苷有望成為抗HIV-1 的藥物。黃芩苷通過減弱NF-

κ

B 的活性和抑制包括單核細(xì)胞趨化蛋白在內(nèi)的幾種炎性細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)來清除活性氧（ROS）和改善抗氧化狀態(tài)的能力，在糖尿病、心血管疾病、炎癥性腸病、痛風(fēng)和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、哮喘、神經(jīng)退行性疾病、肝腎疾病、腦脊髓炎等疾病中顯示出抗氧化和抗炎作用。關(guān)鍵詞共現(xiàn)結(jié)果表明黃芩苷相關(guān)研究主要集中在抗氧化、神經(jīng)保護(hù)、抗腫瘤等方向。在抗氧化的研究中，黃芩苷可以通過結(jié)合泊洛沙姆形成可注射的水凝膠，通過顯著的抗氧化活性，用于傷口愈合的治療。在神經(jīng)保護(hù)的研究中，黃芩苷被腹腔注射于小鼠腦外傷減重模型，結(jié)果顯示黃芩苷可以通過激活A(yù)kt/Nrf2 通路在創(chuàng)傷性腦損傷小鼠模型中提供神經(jīng)保護(hù)作用。在抗腫瘤的研究中，證實(shí)了非毒性劑量的黃芩苷可以顯著抑制卵巢癌細(xì)胞的成球能力，并可以抑制卵巢癌干細(xì)胞標(biāo)志物（CD133 和ALDH1A1）的表達(dá)。關(guān)鍵詞發(fā)展演化圖譜顯示，黃芩苷的研究方向是從抗炎活性、提取分離、生物利用度開始的，隨著納米技術(shù)的出現(xiàn)，2006年到2013年期間黃芩苷的研究集中在利用納米載藥技術(shù)對黃芩苷進(jìn)行修飾，以提高其水溶性。有研究利用納米技術(shù)，有效地將黃芩苷制備成具有極高包封率的近球形顆粒，不僅改善了黃芩苷的物理性質(zhì)，而且能成功將黃芩苷靶向到肝臟部位。2014年以后，黃芩苷領(lǐng)域的研究演變?yōu)轶w外研究、基因表達(dá)等。黃芩苷可以抑制HMGB1/TLR/NF-

κ

B 通路，顯著抑制血清、海馬血漿和一些炎性因子水平，進(jìn)而顯示出較好的抗抑郁作用。而且，黃芩苷也可以有效地觸發(fā)細(xì)胞凋亡、抑制轉(zhuǎn)移并增強(qiáng)乳腺癌的化學(xué)敏感性，這意味著黃芩苷可能是治療乳腺癌的有希望的藥物。

此外，由于良好的藥物代謝、分布特性以及低毒性的特點(diǎn)，黃芩苷在成藥性方面具有重要的意義。黃芩苷的口服生物利用度為25%左右，無首過消除作用，通過結(jié)腸轉(zhuǎn)換為黃芩素被吸收，在體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)換為黃芩苷發(fā)揮藥理作用。黃芩苷對病理狀態(tài)的組織也呈現(xiàn)良好的分布性。對于腦缺血再灌注損傷，黃芩苷給藥后在腦部分布明顯增多，而正常生理狀態(tài)下則主要分布在其他臟器。研究也發(fā)現(xiàn)，靜脈推注黃芩苷可以透過血腦屏障，并在之后取出的腦脊液或者腦透析液中檢測到黃芩苷。同時(shí)，黃芩苷對于動(dòng)物具有低毒性，無不良反應(yīng)，表明黃芩苷在成藥性方面具有重要意義。

4 結(jié)論

本研究對Web of Science 數(shù)據(jù)庫核心集收錄的有關(guān)黃芩苷的研究論文和綜述進(jìn)行了可視化分析，發(fā)現(xiàn)亞洲國家對黃芩苷的研究較廣泛和深入，其中中國表現(xiàn)最為突出且與美國等其他國家合作密切；研究主要集中在抗腫瘤、抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、細(xì)胞通路研究等方向，關(guān)鍵詞演化表明黃芩苷的抗炎、抗氧化和抗腫瘤研究貫穿于整個(gè)研究過程，這一結(jié)論也與總被引次數(shù)最多的文章與發(fā)文量最多的期刊內(nèi)容一致。本文通過文獻(xiàn)計(jì)量的方法，確定了黃芩苷抗癌、抗氧化、抗炎的分子機(jī)制以及納米制劑研究可能是黃芩苷未來的發(fā)展熱點(diǎn)，對黃芩苷的深入研究和未來研究選題具有一定的參考意義。