賈越博 劉 林 白 光 唐旭東

(1 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)研究生學(xué)院,沈陽,110033; 2 遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院脾胃科,沈陽,110033;3 中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院脾胃病研究所,北京,100091)

胃食管反流病(Gastroesophageal Reflux Disease,GERD)是指胃內(nèi)容物反流入食管引起不適癥狀和(或)并發(fā)癥的一種疾病。目前臨床上針對GERD的治療方法以奧美拉唑等質(zhì)子泵抑制劑最為常見。當(dāng)前數(shù)據(jù)顯示,我國典型癥狀GERD的患病率為2.5%～7.8%[1]。我國GERD發(fā)病率有逐年上升趨勢。人口老齡化加劇、超重和肥胖患病率增加、GERD診斷率升高均可能導(dǎo)致我國GERD患病率統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的增加。GERD共分為3型,內(nèi)鏡檢查陰性的GERD為非糜爛性胃食管反流病(Non-erosive Reflux Disease,NERD),食管黏膜破損為反流性食管炎(Reflux Esophagitis,RE),食管下段的復(fù)層鱗狀上皮被單層柱狀上皮替代則稱為巴雷特食管(Barrett Esophagitis,BE)。三者的發(fā)病機(jī)制、流行病學(xué)、癥狀譜及治療均存在一定程度的差異[2]。GERD屬于中醫(yī)“食管癉”“吐酸病”“嘈雜”等病證范疇,其病位在食管和胃,與肝膽脾肺關(guān)系密切[3]。本病主要由感受外邪、情志不遂、飲食不節(jié)、膽邪犯胃以及素體稟賦不足等脾胃虛弱等所致,其基本病機(jī)概括為肝膽失于疏泄,胃失和降,胃氣上逆。肝膽失于疏泄、脾失健運(yùn)、胃失和降、肺失宣肅、胃氣上逆,上犯食管,形成本病的一系列臨床癥狀。本部分研究收集遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院住院部的符合GERD診斷患者,將患者癥狀和處方進(jìn)行多角度分析,總結(jié)癥候和用藥之間的關(guān)聯(lián)性及組方用藥規(guī)律。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年6月至2021年6月遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院脾胃科病房收治的GERD患者病歷資料,取每例患者的初診信息錄入。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會制定的《2020年中國胃食管反流病專家共識》[4]。中醫(yī)證候分類標(biāo)準(zhǔn)參考中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會消化系統(tǒng)疾病專業(yè)委員會制定的《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[5]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1)符合上述西醫(yī)診斷和中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn);2)年齡18～80歲;3)病例資料完整、處方用藥名稱規(guī)范、用量記錄清楚者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1)合并食管惡性病變、食管裂孔病、責(zé)門失弛緩綜合征、消化道潰瘍膽囊系統(tǒng)疾病、上消化道腫瘤、腹部手術(shù)等器質(zhì)性病變及慢性萎縮性胃炎等癌前病變者;2)合并心、肺、腦、肝、腎等嚴(yán)重系統(tǒng)疾病;3)對中藥體質(zhì)敏感者;4)妊娠及哺乳期婦女。

1.5 數(shù)據(jù)收集 本研究從遼寧中醫(yī)藥大學(xué)病房脾胃科病房診斷有GERD的患者,根據(jù)上述納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理篩選,共納入病例204例,其中收集項(xiàng)目包括姓名、性別、年齡、職業(yè)等基本信息,和癥狀、體征、住院期間服用藥物處方等診療信息。并將收集信息整理匯入Excel表格,每例患者只收錄1次,不重復(fù)收錄。

1.6 數(shù)據(jù)預(yù)處理

1.6.1 證型名稱標(biāo)準(zhǔn)化處理 根據(jù)《胃食管反流病中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》將證型名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。如肝郁氣滯證、肝氣犯胃證標(biāo)準(zhǔn)化為肝胃不和證,脾胃虛弱證標(biāo)準(zhǔn)化為中虛氣逆證等。

1.6.2 中藥名稱標(biāo)準(zhǔn)化處理 參照2020版《中華人民共和國藥典(一部)》)對藥物名稱進(jìn)行統(tǒng)一[6]。標(biāo)準(zhǔn)化原則為:1)因藥物炮制方法不同,但功效相近者,統(tǒng)一處理為同一名稱,如炒枳實(shí)、麩炒枳實(shí)統(tǒng)一為枳實(shí);2)對于藥物有別稱者,均標(biāo)準(zhǔn)化為同一名稱,如山萸肉統(tǒng)一為山茱萸;3)根據(jù)藥物產(chǎn)地命名者,統(tǒng)一為《中華人民共和國藥典》名稱,如廣藿香標(biāo)準(zhǔn)化為藿香。在中藥關(guān)聯(lián)分析中,本文僅針對肝胃不和證證型進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析。選擇關(guān)聯(lián)規(guī)則Aprior算法分析。采用支持度(前項(xiàng)和后項(xiàng)同時(shí)出現(xiàn)的處方在所有處方中所占的概率)與置信度(前項(xiàng)出現(xiàn)的前提下后項(xiàng)出現(xiàn)的概率)表示藥物配伍關(guān)系的效用性。設(shè)置最小支持度為40%,最小置信度為95%,最大前項(xiàng)數(shù)設(shè)為2。

1.7 數(shù)據(jù)導(dǎo)入 將標(biāo)準(zhǔn)化后數(shù)據(jù)收集后導(dǎo)入Excel表格中,對性別、年齡等基本信息,以及胃鏡診斷結(jié)果、其他合并診斷、中醫(yī)證型,包括藥物及藥性歸經(jīng)等進(jìn)行頻數(shù)分析。根據(jù)中國年齡劃分標(biāo)準(zhǔn),分為青年(19～35歲)、中年(36～59歲)、老年(60～80歲)3個(gè)年齡段進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)。利用SPSS Modeler 18.0系統(tǒng),運(yùn)用Aprior算法進(jìn)行藥物關(guān)聯(lián)分析以發(fā)現(xiàn)處方中核心藥對。在SPSS 25.0系統(tǒng)中,進(jìn)行藥物層次聚類分析,發(fā)現(xiàn)并分析處方中常用藥物組合。最后利用Cytoscape系統(tǒng)中,繪制復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析圖,發(fā)現(xiàn)并分析治療GERD的核心處方。

2 結(jié)果

2.1 一般資料統(tǒng)計(jì)分析

2.1.1 性別分布情況 在納入的204例患者中,男性患者為100例,女性患者為104例,男性占比為49.02%,女性占比為50.98%。見圖1。

圖1 204例GERD患者性別比例分布情況

2.1.2 年齡分布情況 在納入研究的204例GERD患者中,年齡最小者20歲,最大者80歲,青年患者17例,占比8.33%;中年患者85例,占比41.67%;老年患者102例,占比50%,平均年齡為56.75歲。見圖2。

圖2 204例GERD患者年齡分布情況

2.2 臨床資料

2.2.1 GERD分類情況 在204例GERD患者中,根據(jù)胃鏡下結(jié)果及西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn),分為RE、BE、NERD 3種類型,其中RE患者130例,占比63.73%;NERD患者43例,占比21.08%;BE患者31例,占比15.20%。見圖3。

圖3 204例GERD患者疾病分類分布情況

2.2.2 合并診斷分布情況 在204例GERD患者中,對其合并診斷進(jìn)行頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析,發(fā)現(xiàn)合并診斷頻數(shù)最多為慢性淺表性胃炎,為85例,其次為糜爛性胃炎,為54例,診斷為高血壓患者頻數(shù)也較多,為47例。見圖4。

圖4 204例GERD患者合并診斷頻數(shù)分布情況

2.2.3 中醫(yī)證型分布情況 在納入的204例患者在中,肝胃不和證者最多。其中肝胃不和證112例,占54.90%;中虛氣逆證51例,占25.00%;肝胃郁熱證29例,占14.20%;氣郁痰阻證9例,占4.40%;寒熱錯(cuò)雜證2例,占1.00%;氣滯血瘀證1例,占0.5%。見表1。

表1 204例GERD患者證型分布情況

2.3 用藥分布情況

2.3.1 用藥頻數(shù)統(tǒng)計(jì) 對納入中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)分析,得出治療GERD的中藥味數(shù)、頻數(shù),在204例GERD患者的處方中共有244味中藥,總用藥頻次達(dá)3 017次。在上述藥物中,使用頻數(shù)大于等于20次的中藥共有45味,總用藥頻次達(dá)2 079次,所占比例為68.9%,為治療GERD的高頻常用藥物,如陳皮、柴胡、白術(shù)、半夏、厚樸、茯苓、黃連、郁金、枳殼、川芎等。見表2。

表2 高頻藥物使用頻數(shù)及處方使用比例分布

2.3.2 藥物性味歸經(jīng)分布情況 共涉及5種藥性,頻數(shù)從高到低依次排列為:溫(80次)、寒(80次)、平(58次)、涼(12次)、熱(6次)。對納入中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行五味頻數(shù)統(tǒng)計(jì),其中共涉及7種藥性,頻數(shù)從高到低依次排列為:甘(117次)、苦(102次)、辛(90次)、咸(20次)、酸(18次)、澀(16次)、淡(10次)。其中以甘、苦、辛使用頻次最高。對納入中藥數(shù)據(jù)進(jìn)行歸經(jīng)頻數(shù)統(tǒng)計(jì),其中共涉及12經(jīng),頻數(shù)從高到低依次排列為:肝經(jīng)(109次)、脾經(jīng)(96次)、肺經(jīng)(96次)、胃經(jīng)(95次)、腎經(jīng)(70次)、心經(jīng)(60次)、大腸經(jīng)(36次)、膀胱經(jīng)(19次)、膽經(jīng)(19次)、小腸經(jīng)(12次)、三焦經(jīng)(4次)、心包經(jīng)(3次)。其中以肝經(jīng)、脾經(jīng)、肺經(jīng)、胃經(jīng)使用頻次最高。見圖5～7。

圖5 藥物四氣分布雷達(dá)圖

圖6 藥物五味分布雷達(dá)圖

圖7 藥物歸經(jīng)分布雷達(dá)圖

2.4 組方規(guī)律分析

2.4.1 中藥關(guān)聯(lián)分析 在證型頻數(shù)分布分析中,肝胃不和證數(shù)量最多,為112例。結(jié)果顯示符合條件的藥物組合共14個(gè),按置信度百分比排序結(jié)果由高到低包括:枳殼、川芎→白術(shù),枳殼、郁金→白術(shù),川芎、白術(shù)→柴胡,川芎、柴胡→白術(shù),枳殼、陳皮→白術(shù)等。見表3。

表3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則(%)

2.4.2 核心藥物聚類分析 將肝胃不和證型中226味中藥中頻次排序前30味中藥進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析。結(jié)果顯示治療GERD肝胃不和證型的高頻藥物可以分為以下5類:1類:川芎、枳殼、白術(shù)、甘草、厚樸、郁金、白豆蔻、延胡索、柴胡、陳皮、榼藤子。2類:干姜、肉桂、桂枝、炒麥芽、法半夏、蒼術(shù)。3類:海螵蛸、浙貝母、竹茹、紫蘇梗。4類:茯苓、炙甘草、紅曲、枳實(shí)。5類:三七、丹參、黃連、黃芩、黨參。見圖8。

圖8 核心藥物聚類分布

2.4.3 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)分析 對肝胃不和證GERD治療藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析并設(shè)置強(qiáng)鏈接下限為35,弱鏈接上限為15,結(jié)果顯示共有1 136個(gè)藥物鏈接組合,其中強(qiáng)鏈接藥物組合共有42個(gè)。見表4。中鏈接藥物組合有175個(gè),弱鏈接藥物組合有919個(gè)。將高于鏈接數(shù)下限設(shè)為25,篩選出核心中藥。發(fā)現(xiàn)治療GERD肝胃不和證型的核心處方中共包括18味中藥,分別為:陳皮、柴胡、白術(shù)、甘草、郁金、厚樸、黃連、茯苓、白豆蔻、海螵蛸、枳殼、桂枝、延胡索、干姜、川芎、黨參、黃芩、法半夏。見圖9。

圖9 復(fù)雜藥物關(guān)系網(wǎng)絡(luò)

3 討論

在收集的臨床資料數(shù)據(jù)中,經(jīng)篩選后,共收集符合條件GERD患者204例,基于流行病學(xué)研究,本研究中也證實(shí)該病在性別上男女無明顯差異。在年齡分析中發(fā)現(xiàn),60～80歲人群占比最多,原因可能為隨著年齡增長,脾胃運(yùn)化及氣化功能減弱,導(dǎo)致氣虛進(jìn)而發(fā)生胃氣上逆造成反酸、噯氣等GERD相關(guān)癥狀,通常以虛癥居多。青中年人發(fā)病原因,可能是因?yàn)樯顗毫εc飲食習(xí)慣造成一定焦慮情緒,導(dǎo)致情志異常,肝胃失和,肝氣失于疏泄調(diào)達(dá),通常以實(shí)證居多。

表4 強(qiáng)鏈接藥物組合分布

在合并診斷的頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)合并診斷頻數(shù)最多為慢性淺表性胃炎,其次為糜爛性胃炎,診斷為高血壓、血脂異常及脂肪肝出現(xiàn)頻次也較多。由此可以看出,診斷為GERD的患者中(以RE、BE為主),通常都存在不同程度胃及食管黏膜的損傷,且從中醫(yī)理論角度分析,因肝郁氣滯,胃虛氣逆,脾胃運(yùn)化失司,《古今醫(yī)鑒》記載“脅痛或痰,積流注于血,與血相搏留為病”,指出“痰”“瘀”是引起脂肪肝的病機(jī)之一[7],膏脂飲食、情緒不佳、肝失疏泄為誘因,以氣滯于內(nèi)、肝絡(luò)阻塞、脾失健運(yùn),土壅木郁,氣血痰瘀互結(jié)于脅下為基本病機(jī),與肝、脾、腎密切相關(guān)。因此在GERD患者中,血脂代謝異常較為常見[8]。而高血壓也多因血脂異常引起[9]。

在對證型的頻數(shù)統(tǒng)計(jì)分析中,發(fā)現(xiàn)肝胃不和證者最多,由此可以看出多數(shù)GERD患者可能存在情志方面異常,而導(dǎo)致肝膽失于疏泄,脾失健運(yùn),胃失和降,肺失宣肅,胃氣上逆,上犯食管,形成本病的一系列臨床癥狀[10]。肝胃、肝脾或膽胃不和;氣郁日久,化火生酸,肝膽邪熱犯及脾胃,氣機(jī)升降失常,肝不隨脾升,膽不隨胃降,以致胃氣挾火熱上逆;肝火上炎侮肺,克伐肺金,消灼津液,肺失肅降而咳逆上氣,氣機(jī)不利,痰氣郁阻胸膈[11];病程日久,氣病及血,則因虛致瘀或氣滯血瘀。又如《素問·舉痛論》云:“怒則氣上,喜則氣緩,悲則氣消,恐則氣下……思則氣結(jié)?！敝嗅t(yī)認(rèn)為肝的調(diào)暢氣機(jī)功能失常,致氣血逆亂,上擾腦之神明,則可表現(xiàn)出情志認(rèn)知及全身感覺等功能異常,進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)臟高敏感[12]。

在藥物頻數(shù)統(tǒng)計(jì)中,統(tǒng)計(jì)出共應(yīng)用244為中藥,總用藥頻次數(shù)達(dá)3 017次,其中使用頻數(shù)≥20次的中藥有45味。高頻且處方使用比例≥30%的藥物主要有:陳皮、柴胡、白術(shù)、半夏、厚樸、茯苓、黃連、郁金。以上8味藥物均在抗炎、抑制胃酸、保護(hù)胃黏膜起到一定作用,并歸脾、胃、肝經(jīng),與中醫(yī)治療GERD的基本病機(jī)和思路相統(tǒng)一[13]。

本研究在四氣五味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn),溫性藥、寒性藥使用頻次最高且相當(dāng),甘味藥使用頻次最高,其次是苦味藥及辛味藥。甘苦藥物合用,遵循了李杲《脾胃論》中的藥性配伍規(guī)律,從脾胃兼化角度考慮,提出“以甘溫藥為主,苦寒藥為之使”,陰陽共用,升陽兼瀉陰火。補(bǔ)脾胃升舉陽氣以助生長之機(jī),又寓瀉陰火于生發(fā)陽氣之中。體現(xiàn)出治療中以甘緩補(bǔ)益、辛開苦降為主要治則之一[14]。理氣藥中陳皮、木香、枳殼、厚樸等藥物多為溫性,入肝經(jīng),《金匱要略》中載“見肝之病,知肝傳脾,當(dāng)先實(shí)脾”,描述的是肝屬木,木克脾土,脾胃相表里,胃喜潤,脾運(yùn)化水濕,肝病及脾,水濕不能運(yùn),胃得不到水濕滋潤,故而胃為病,引發(fā)GERD,故以肝胃同治,寒熱平調(diào)之法使用的藥物最多,且脾在肝胃之間起到了橋梁的作用[15]。GERD主要病機(jī)以氣機(jī)升降失常為主,肝氣主升,肺氣主降,同時(shí)脾胃為氣機(jī)升降樞紐,一升一降,燥潤相濟(jì),共司后天納運(yùn)之本。肝肺不和,中焦脾胃氣機(jī)逆亂,酸隨氣逆[16]?！端貑枴に疅嵫ㄕ摗?“腎者,胃之關(guān)也,關(guān)門不利,故聚水而從其類也?！蹦I有調(diào)節(jié)水液的功能,起著胃的關(guān)閘作用[17]。水飲入于胃,由脾上輸肺,肺氣肅降,水飲下流歸于腎,從膀胱、尿道排出體外。如腎氣不化,關(guān)門不利,造成胃氣運(yùn)化失常導(dǎo)致中焦痞滿等癥。心氣的運(yùn)動有助于脾胃之氣的運(yùn)化。且胃氣降濁得益于心火溫化[18]。因此GERD與肝、脾、肺、胃、腎、心均密切相關(guān)。

因?yàn)樵谧C型分布頻數(shù)分析中,肝胃不和證數(shù)量最多,為112例,因此在中藥關(guān)聯(lián)分析中,本文僅針對肝胃不和證型進(jìn)行以下的相關(guān)藥物分析。根據(jù)上述中藥關(guān)聯(lián)及規(guī)則分析,共得到14個(gè)藥對,根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則表3后項(xiàng)可知強(qiáng)關(guān)聯(lián)規(guī)則的藥物主要是白術(shù)、柴胡、川芎、陳皮、郁金。前項(xiàng)的藥物主要為是枳殼、川芎、郁金、白術(shù)、柴胡、陳皮、白豆蔻、厚樸等。柴胡疏肝和胃,陳皮、枳殼理氣行滯,川芎活血行氣,白術(shù)健脾理氣,郁金行氣解郁,白豆蔻溫中行氣等,可分析出是在方劑柴胡疏肝散基礎(chǔ)上加減應(yīng)用。具有強(qiáng)關(guān)聯(lián)的藥物組合柴胡一陳皮、陳皮-白術(shù)、陳皮-甘草、柴胡-白術(shù)等,反映了部分中藥配伍中相對穩(wěn)定的藥對關(guān)系,臨床中應(yīng)用這樣的配伍關(guān)系能夠提高疾病的治療效果。

分析5個(gè)聚類的結(jié)果,聚類1是方劑柴胡疏肝散基礎(chǔ)上的加減方,主治肝胃不和,氣機(jī)阻滯;聚類2是在方劑五積散基礎(chǔ)上的加減方。五積散為溫里劑,具有溫里祛濕,理氣消積的功效;聚類3是方劑烏貝散基礎(chǔ)上的加減方,功效為制酸止痛;聚類4是方劑茯苓甘草湯基礎(chǔ)上的加減方,功效為利水滲濕、益脾和胃、寧心安神;聚類5是方劑干姜黃芩黃連人參湯加減,輔以三七、丹參以活血化瘀,理氣止痛。根據(jù)以上5個(gè)聚類分析得出GERD肝胃不和證在疏肝和胃治療基礎(chǔ)上還會利用溫中理氣,制酸止痛,活血化瘀,寧心安神等治法。人們?nèi)粘Ｉ罘绞脚c飲食習(xí)慣的改變,導(dǎo)致人們情緒易怒,緊張焦慮,郁怒傷肝,則肝失疏泄,肝胃不和,胃氣上逆,日久化火化瘀。因此在治療GERD臨床應(yīng)用中,應(yīng)注重多方面病因病機(jī),以提高更好的療效[19]。

將治療肝胃不和證共226味藥物進(jìn)行復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析。將高于鏈接數(shù)下限設(shè)為25,篩選出核心中藥共18味,分別為陳皮、柴胡、白術(shù)、甘草、郁金、厚樸、黃連、茯苓、白豆蔻、海螵蛸、枳殼、桂枝、延胡索、干姜、川芎、黨參、黃芩、法半夏。從中可以看出,治療肝胃不和證核心處方主要包含柴胡疏肝散(包括柴胡、枳殼、陳皮、甘草等),二陳湯(包括陳皮、半夏、茯苓、枳殼、甘草等),四君子湯(黨參、白術(shù)、茯苓、甘草等),同時(shí)根據(jù)繪制出的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)圖分析,發(fā)現(xiàn)以柴胡、陳皮、白術(shù)、甘草厚樸等藥物權(quán)重最高,因此可以得出柴胡疏肝散在治療肝胃不和證型的GERD中占比較大。其中GERD與“肝郁氣滯”關(guān)系密切,故常以柴胡疏肝散疏肝和胃、行氣解郁。GERD病情日久,遷延不愈,易致脾胃虛弱,故加用四君子湯補(bǔ)脾益氣。

由此所見,肝胃不和型GERD的核心處方主要有柴胡疏肝散、二陳湯、四君子湯等,治以疏肝理氣、和胃降逆、益氣健脾,體現(xiàn)了“標(biāo)本兼治”“治病求本”等特點(diǎn)[20]。但本研究也存在一些不足,1)在臨床收集數(shù)據(jù)的過程中,不同類型的GERD患者次要兼證在就診過程中記錄不夠詳細(xì),無法更精確地分析用藥與癥狀之間的關(guān)系;2)非糜爛性胃食管反流病特征存在GERD相關(guān)癥狀,胃鏡下卻未見食管黏膜損傷。且胃鏡下病理診斷仍存在一定的爭議。因此在臨床診治過程中,一部分患者可能不會進(jìn)行胃鏡檢查,或因問診不到位而造成漏診,導(dǎo)致NERD患者的數(shù)值可能存在一定的誤差。