孟園園，李夢華，梁曦月，郭 鵬，路太英 (鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

肝癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，并且臨床上以原發(fā)性肝癌居多，大部分發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，治療效果欠佳，死亡率較高。依據(jù)WHO的年度預(yù)測，到2030年，估計(jì)將有100萬人死于肝癌[1]。肝癌的發(fā)生與很多因素有關(guān)，且較為復(fù)雜，目前確切的分子機(jī)制尚不明確，但有研究表明，黃曲霉素、乙型和丙型肝炎病毒、肝硬化、酒精、性激素等均與肝癌的發(fā)病有關(guān)[2]。近年來，由于環(huán)境水平及生活習(xí)慣的影響，肝癌發(fā)病率有逐漸增加的趨勢，但肝癌發(fā)生時(shí)早期癥狀并不明顯，只能依靠定期體檢，因此多于晚期癥狀明顯時(shí)發(fā)現(xiàn)，此時(shí)已進(jìn)入中晚期，因肝癌對化療效果敏感性較差，所以，肝癌的治療是以局部治療為主的綜合治療。隨著現(xiàn)代人群健康意識(shí)的提高，部分早期肝癌的患者可在體檢中發(fā)現(xiàn)，早診斷、早治療可明顯延長早期肝癌患者的生存期，提高其生活質(zhì)量，選擇適合早期肝癌患者的治療手段至關(guān)重要。

射頻消融治療通過超聲引導(dǎo)的方式將電極引入病灶部位，并發(fā)射射頻波，使腫瘤部位溫度升高，從而使腫瘤細(xì)胞和組織變性壞死，后經(jīng)過吸收壞死的腫瘤細(xì)胞和組織，使得病灶消失，或處于消融壞死狀態(tài)，從而達(dá)到殺死腫瘤的目的。超聲引導(dǎo)具有準(zhǔn)確定位的優(yōu)點(diǎn)，能夠準(zhǔn)確判斷病灶的面積及深度，從而達(dá)到減輕周圍組織損傷的目的，療效更佳且損傷更小[3]。然而，有研究發(fā)現(xiàn)，與手術(shù)切除后的肝癌患者相比，射頻消融術(shù)后的肝癌患者復(fù)發(fā)率較高，長期生存較差[4]。因此，臨床需要尋找評估射頻消融手術(shù)臨床療效的臨床血液學(xué)指標(biāo)，以盡早預(yù)測療效，從而選擇更加適合的治療手段。

近年來，探究影響早期肝癌射頻消融術(shù)預(yù)后因素相關(guān)研究很多，但是沒有確切的可以預(yù)測患者預(yù)后的統(tǒng)一指標(biāo)。腫瘤患者的營養(yǎng)狀況、全身系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)及腫瘤免疫微環(huán)境三者之間的關(guān)系密切相關(guān)，均可影響惡性腫瘤患者的預(yù)后，多種炎癥指標(biāo)、營養(yǎng)狀況、甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)均可影響患者預(yù)后，但大多為單獨(dú)預(yù)測。為了更全面預(yù)測早期肝癌射頻消融術(shù)的臨床療效，我們找到了一個(gè)能同時(shí)反映患者營養(yǎng)、炎癥、免疫的綜合指標(biāo)：系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)/白蛋白(systemic immune inflammation index/albumin，SII/ALB)[5]。既往SII/ALB已被證實(shí)可用來預(yù)測肺癌患者的預(yù)后，尚未見利用SII/ALB預(yù)測肝癌射頻消融術(shù)預(yù)后的相關(guān)報(bào)道。因此，本研究聯(lián)合AFP與SII/ALB，計(jì)算AFP-SII/ALB評分，用于早期肝癌的預(yù)后評估，通過聯(lián)合炎癥指標(biāo)、營養(yǎng)狀況、AFP及免疫狀況，進(jìn)一步證實(shí)SII/ALB及AFP在評估早期肝癌射頻消融術(shù)預(yù)后中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2019年3月至2020年6月收治的69例經(jīng)組織學(xué)病理活檢確診為早期肝癌的患者。男53例，女16例；年齡30～82歲，中位年齡56歲；腫瘤大?。簡蝹€(gè)腫瘤最大直徑≤3 cm，或有2個(gè)腫瘤，且腫瘤最大直徑之和≤3 cm。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1)符合原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；2)早期初治患者：未經(jīng)過其他抗腫瘤治療，包括手術(shù)、介入、放化療及靶向治療，并可經(jīng)射頻消融術(shù)完全消融；3)有詳細(xì)的臨床病理學(xué)及隨訪資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并其他腫瘤、嚴(yán)重全身感染性疾病及免疫系統(tǒng)疾??；2)脾切除；3)嚴(yán)重心臟、肺部及腦血管疾??；4)應(yīng)用抗菌、抗病毒及免疫相關(guān)藥物。

1.3 觀察指標(biāo)收集患者術(shù)前1周內(nèi)的空腹靜脈血，檢測其中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、血小板、ALB、AFP等，計(jì)算SII(中性粒細(xì)胞×血小板/淋巴細(xì)胞)、SII/ALB(中性粒細(xì)胞×血小板/淋巴細(xì)胞×ALB)、AFP-SII/ALB評分，比較各項(xiàng)指標(biāo)是否對早期肝癌疾病無進(jìn)展生存期(progression-free survival PFS)有影響及相互之間的關(guān)系。

1.4 各項(xiàng)指標(biāo)的計(jì)算方法及分組應(yīng)用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線確定SII、SII/ALB的最佳臨界值，以200 μg/L作為AFP的最佳臨界值，并依據(jù)SII、AFP、SII/ALB最佳臨界值將患者分為高、低指標(biāo)組，并聯(lián)合AFP、SII/ALB最佳臨界值將患者分為3組：AFP-SII/ALB評分0分(AFP<200 μg/L且SII/ALB<2.47),1分(AFP≥200 μg/L或SII/ALB≥2.47),2分(AFP≥200 μg/L且SII/ALB≥2.47)。

1.5 隨訪方法依據(jù)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病歷系統(tǒng)、門診系統(tǒng)及電話進(jìn)行隨訪，患者預(yù)后主要以PFS(從射頻消融時(shí)間計(jì)算，至出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的時(shí)間)表示，結(jié)局事件為患者疾病進(jìn)展或原發(fā)腫瘤相關(guān)性死亡。每1.5～2個(gè)月記錄患者復(fù)查情況，包括上腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描/肝臟磁共振成像、AFP、血常規(guī)及肝功能，直至出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或死亡，以月為單位計(jì)算從射頻消融術(shù)后至出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移或死亡的時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 SII、AFP、SII/ALB最佳臨界值的確定根據(jù)ROC曲線，確定SII、SII/ALB的最佳臨界值為93.26、2.47，AFP最佳臨界值采用200 ng/mL。SII、SII/ALB和AFP-SII/ALB評分評估患者PFS的AUC分別為0.800(95%CI:0.608～0.992)、0.797(95%CI：0.606～0.988),0.850(95%CI：0.679～1.000)，表明AFP-SII/ALB評分對PFS的診斷價(jià)值最高。見圖1。

圖1 SII、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分對PFS診斷價(jià)值的ROC曲線

2.2 患者臨床病理特征對SII/ALB的影響患者中性粒細(xì)胞、血小板、ALB、SII與SII/ALB有關(guān)(Z=4.630，P<0.001；Z=4.250，P<0.001；Z=2.020，P=0.040；Z=5.900，P<0.001)。見表1。

表1 患者臨床病理特征對SII/ALB的影響

2.3 AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分與PFS的關(guān)系高AFP組中位PFS為4個(gè)月(95%CI：3.474～7.276個(gè)月)，低AFP組中位PFS為9個(gè)月(95%CI：8.834～13.100個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=10.891，P=0.001)；高SII/ALB組中位PFS為8個(gè)月(95%CI：6.594～9.859個(gè)月)，低SII/ALB組中位PFS為11個(gè)月(95%CI：9.326～18.549個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.812，P=0.016)； AFP-SII/ALB評分為0分者中位PFS為12個(gè)月(95%CI：10.408～20.823個(gè)月)，1分者中位PFS為9個(gè)月(95%CI：7.226～10.913個(gè)月)，2分者中位PFS為4個(gè)月(95%CI：2.909～7.245個(gè)月)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.365，P<0.001)。這表明低AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分者可以獲得更長的PFS。見圖2～4。

圖2 不同SII/ALB患者PFS生存曲線比較

2.4 影響PFS的因素分析AFP、SII、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分與患者PFS有關(guān)(χ2=9.574，P=0.003；χ2=5.236，P=0.025；χ2=5.753，P=0.019；χ2=13.491，P<0.001)。AFP是影響患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.004)。見表2。

表2 影響PFS的因素分析

3 討論

肝癌分為原發(fā)性肝癌及繼發(fā)性肝癌，其中原發(fā)性肝癌占肝癌的絕大多數(shù)，且危害極大[6]。隨著人們生活方式和飲食水平的變化，肝癌的發(fā)病越來越趨向于年輕化，因此尋找一種有效的治療方法，顯得尤為重要。外科手術(shù)一直以來是臨床治療早期肝癌公認(rèn)的首選方法，但對患者的創(chuàng)傷較大，不易恢復(fù)，且術(shù)后腹腔出血、感染、胸腔積液等的并發(fā)癥發(fā)生率較高，因此，需其他治療方案彌補(bǔ)手術(shù)治療的不足[7]。

圖3 不同AFP患者PFS生存曲線比較

圖4 不同AFP-SII/ALB評分患者PFS生存曲線比較

射頻消融術(shù)屬于典型的非手術(shù)治療方式，與傳統(tǒng)手術(shù)切除相比，射頻消融術(shù)具有操作簡單、創(chuàng)傷小、可重復(fù)且對肝功能損傷較小等優(yōu)勢[8-9]。本研究致力于發(fā)現(xiàn)影響肝射頻消融術(shù)臨床療效的相關(guān)因子，以指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

炎癥與惡性腫瘤密切相關(guān)[10]，宿主炎癥反應(yīng)與惡性腫瘤進(jìn)展和患者生存有關(guān)[11-12]。更有研究[13-15]指出，機(jī)體的炎癥反應(yīng)、營養(yǎng)狀況及免疫狀況彼此聯(lián)系，并與腫瘤患者的預(yù)后緊緊相關(guān)。SII/ALB的計(jì)算包括外周血血小板計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和ALB，是一種基于炎癥反應(yīng)及營養(yǎng)狀況的指標(biāo)，更加全面反映了腫瘤的預(yù)后，中性粒細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤組織的浸潤、繁殖和轉(zhuǎn)移，并幫助癌細(xì)胞逃脫免疫監(jiān)視[16]。淋巴細(xì)胞能釋放細(xì)胞因子，誘導(dǎo)細(xì)胞死亡，進(jìn)而抑制腫瘤進(jìn)展。因此，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)過低會(huì)損害宿主的免疫反應(yīng)并加速腫瘤進(jìn)展[17-18]。血小板可以通過不同機(jī)制與腫瘤細(xì)胞相互作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞存活和轉(zhuǎn)移。相關(guān)研究[19-20]指出，血小板升高在惡性腫瘤患者中十分常見，血小板分泌某些生長因子入血，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、黏附及轉(zhuǎn)移，產(chǎn)生較強(qiáng)的侵襲力，因而腫瘤患者的血小板升高常預(yù)示著預(yù)后不良。

良好的營養(yǎng)狀況是維持機(jī)體正常免疫功能及各組織細(xì)胞工作運(yùn)轉(zhuǎn)的前體，而血清ALB可以最直觀反映機(jī)體的營養(yǎng)狀況，因此，低蛋白血癥往往可以提示營養(yǎng)狀況差、免疫功能較差，預(yù)后較差。人體內(nèi)ALB主要由肝臟產(chǎn)生，肝功能較差時(shí)，ALB水平下降，ALB約占人體內(nèi)的血清總蛋白含量的50%，主要生理功能是維持機(jī)體膠體滲透壓穩(wěn)定及內(nèi)環(huán)境之間的交流。研究[21-22]發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)重癥患者經(jīng)常會(huì)出現(xiàn)ALB水平的降低，并且其下降的程度與疾病的嚴(yán)重程度及疾病的預(yù)后密切相關(guān)。我們通常認(rèn)為，患者血清ALB降低提示機(jī)體處于營養(yǎng)不良的狀態(tài)，而機(jī)體處于營養(yǎng)不良狀態(tài)時(shí)會(huì)影響機(jī)體的免疫功能，免疫功能的降低影響腫瘤患者的預(yù)后，因此機(jī)體的營養(yǎng)狀況與免疫功能與患者的預(yù)后息息相關(guān)[23]。ALB作為一項(xiàng)圍手術(shù)期內(nèi)反映機(jī)體營養(yǎng)的指標(biāo)，已被證明可以用來預(yù)測肝癌患者手術(shù)切除術(shù)后的長期生存率[24]。此外，研究[25]發(fā)現(xiàn)ALB有降低Rb蛋白磷酸化的作用，可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，并且對致癌物具有抗氧化的作用。

人類AFP主要由胎兒卵黃囊和肝臟在胚胎發(fā)育過程大量合成，在出生后1～1.5 a時(shí)間內(nèi)逐漸下降到10 ng/mL以下，是血清清蛋白家族的一員，其基因受啟動(dòng)子、沉默子、增強(qiáng)子調(diào)控，并聚集在4號(hào)染色體的長臂上[26]。AFP在胚胎時(shí)期大量表達(dá)，具有免疫抑制作用，可以保護(hù)胎兒免受母體的攻擊，但隨著胎兒的長大，AFP逐漸下降，但當(dāng)肝癌發(fā)生時(shí)，肝細(xì)胞在一定條件下去極化，向原始化細(xì)胞轉(zhuǎn)化，重新產(chǎn)生大量AFP，而且肝細(xì)胞原始化程度越高，AFP水平就越高，因此，AFP是晚期肝癌的血清學(xué)特異性指標(biāo)[27]。如果將AFP臨界設(shè)置為400 ng/mL將會(huì)有很多早期肝癌出現(xiàn)漏診情況，從而錯(cuò)過早期發(fā)現(xiàn)、診斷、治療的時(shí)機(jī)[28]，故將AFP臨界值規(guī)定200 ng/mL，在本研究中，SII、AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分為影響早期肝癌射頻消融術(shù)后PFS的因素，AFP為影響PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究ROC曲線結(jié)果亦提示，AFP-SII/ALB評分對PFS的診斷價(jià)值更高。因此，將SII/ALB與AFP聯(lián)合將會(huì)更準(zhǔn)確反映患者術(shù)后的PFS。

本研究結(jié)果表明，術(shù)前中性粒細(xì)胞絕對值、血小板、ALB、SII的數(shù)值可以影響SII/ALB，AFP、SII/ALB、AFP-SII/ALB評分越低，PFS越長。AFP-SII/ALB評分中各項(xiàng)指標(biāo)簡單易測，計(jì)算方便且經(jīng)濟(jì)成本較低，對早期肝癌射頻消融術(shù)后臨床療效評估的意義重大，但本研究樣本量較小，隨訪時(shí)間較短，AFP-SII/ALB評分在評估早期肝癌射頻消融術(shù)后的應(yīng)用價(jià)值需進(jìn)一步研究證實(shí)。