魯陽陽， 李 艷， 羅 成

(宜春學(xué)院醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生化教研室，江西 宜春 336000)

沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶(silent mating type information regulator 2-related enzymes，Sirtuin)是NAD+依賴性的去乙?；?，可以催化去除多種蛋白質(zhì)中特定賴氨酸殘基上的乙酰基團(tuán)[1, 2]。Sirtuin家族成員包括Ⅰ(Sirt1，Sirt2，Sirt3)、Ⅱ(Sirt4)、Ⅲ(Sirt5)和Ⅳ(Sirt6，Sirt7)[3]。其中，Sirt1和Sirt2可以在細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)間穿梭，Sirt3、Sirt4、Sirt5位于線粒體，Sirt6位于細(xì)胞核，Sirt7則位于核仁[4]。Sirt7基因位于17號染色體長臂的25區(qū)3帶，由9個內(nèi)含子和10個外顯子構(gòu)成，其中3～8外顯子編碼依賴NAD+的催化結(jié)構(gòu)域[5]。Sirt7廣泛存在于組織器官中[6]，分子量44.9 kD，由402個氨基酸組成，其中核定位信號(LQGRSRREGLKRRQE)位于氨基端(氨基酸序號61～76)，而核仁定位信號(KRTKRKKVT)位于羧基端(氨基酸序號392～400)[7]，等電點為9.8[5]。

近年來對Sirt7的研究越來越多，它的生物學(xué)功能也逐漸被闡明，諸多研究成果被刊登在Nature[8]、Science Advances[9]、Molecular Cell[10]、Circulation Research[11]等國際頂級刊物上。除了去乙?；富钚?，Sirt7還具有腺苷二磷酸(adenosine diphosphate，ADP)-核糖基轉(zhuǎn)移酶[12]、去琥珀?；竅13]和去戊二酰化酶[10]等活性。另外，Sirt7還能與損傷特異性DNA結(jié)合蛋白1(damage-specific DNA binding protein 1，DDB1)/ cullin 4/DDB1-cullin 4相關(guān)因子1[14]、Suv39h1/Sirt1[15]、哺乳動物雷帕霉素靶體蛋白/ RNA聚合酶Ⅲ轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體2[16]、Myc[17]、核呼吸因子1[18]和Elk4[19]等作用，進(jìn)而調(diào)節(jié)其功能，目前調(diào)節(jié)機制尚不清楚。Sirt7的眾多功能使其參與基因組穩(wěn)定[20]、RNA轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)[21]、應(yīng)激抵御[17]和代謝調(diào)控[19]等多種活動(Fig.1)，在癌癥[22]、脂肪肝[17]、心肌肥大[23]和卵細(xì)胞形成[24, 25]等病理/生理活動中扮演重要角色。

Fig.1 The biological functions of Sirt7 Sirt7 plays important roles in maintaining genome stability, regulating RNA transcription, resisting stress response, regulating metabolism and inflammation, etc.

1 維持基因組穩(wěn)定

1.1 DNA損傷修復(fù)

在DNA損傷劑阿霉素處理下，HEK293 T細(xì)胞內(nèi)大量表達(dá)的Dicer(RNase III 家族成員之一)可與Sirt7直接相互作用，將Sirt7從細(xì)胞核轉(zhuǎn)運至細(xì)胞質(zhì)，組蛋白H3K18乙?；缴仙档突蚪M的穩(wěn)定性[26]。過表達(dá)Sirt7可以抵御Dicer的作用，抑制阿霉素處理引起的DNA損傷以及細(xì)胞凋亡[27]。當(dāng)DNA雙鏈斷裂時，共濟失調(diào)毛細(xì)血管擴張突變(ataxia telangiectasia mutated，ATM)蛋白K3016被組蛋白乙酰化酶TIP60催化發(fā)生乙?；揎棌亩患せ?，進(jìn)而招募下游信號分子到DNA損傷位點，對受損DNA進(jìn)行修復(fù)。DNA損傷修復(fù)完成后，ATM K3016結(jié)合的乙?；鶊F(tuán)必須被去除以失活A(yù)TM，避免下游信號分子持續(xù)作用導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[28]。因此，當(dāng)DNA損傷修復(fù)接近完成時，Sirt7會結(jié)合到染色質(zhì)上對損傷位點的ATM進(jìn)行去乙酰化，逐步失活A(yù)TM，避免ATM持續(xù)活化引起的細(xì)胞凋亡[29]。DNA損傷激活的多聚(ADP-核糖)聚合酶1(poly (ADP-ribose) polymerases 1，PARPs)也會引導(dǎo)Sirt7結(jié)合到染色質(zhì)的受損部位[20]。Sirt7去乙?；疕3K18后，大量p53結(jié)合蛋白1被招募到DNA損傷部位，利用非同源末端連接方式修復(fù)受損的DNA[20]。此外，Sirt7可以催化去除DNA損傷部位H3K122的琥珀?；鶊F(tuán)，共同促進(jìn)DNA修復(fù)[13]。

1.2 R環(huán)解旋

R環(huán)是由RNA:DNA雜交片段和DNA非模板鏈組成的三鏈核酸結(jié)構(gòu)，其形成原因包括基因轉(zhuǎn)錄合成的RNA分子不能與模板DNA鏈分開、RNA分子重新與DNA鏈雜交等。R環(huán)的存在易導(dǎo)致基因突變，同時對DNA復(fù)制和同源重組等也會產(chǎn)生不利影響。DEAD 盒RNA解旋酶(DEAD-box RNA helicase，DDX21)能夠解開R環(huán)進(jìn)而抑制R環(huán)導(dǎo)致的基因突變。然而，DDX21發(fā)生乙?；揎棔档推浣庑富钚浴irt7能催化去除DDX21的乙?；鶊F(tuán)，促進(jìn)R環(huán)的解旋，保護(hù)基因組穩(wěn)定性[30]。

1.3 染色質(zhì)重塑

當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Sirt7缺乏時，Sirt1會催化去除自身K230的乙?；鶊F(tuán)呈高度活化狀態(tài)，進(jìn)而激活甲基轉(zhuǎn)移酶Suv39h1催化組蛋白H3K9高度甲基化，導(dǎo)致臂間異染色質(zhì)結(jié)構(gòu)紊亂。反之，細(xì)胞內(nèi)Sirt7處于正常水平時會與Suv39h1形成復(fù)合物，抑制Suv39h1的甲基轉(zhuǎn)移酶活性，間接調(diào)控染色質(zhì)組蛋白的甲基化水平，從而避免染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變[15]。由中度重復(fù)序列構(gòu)成的失活rDNA需要被壓縮為異染色質(zhì)，以避免同源重組導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定及核仁結(jié)構(gòu)的破壞。Sirt7不僅直接催化組蛋白H3K18的去乙酰化，還可以募集Sirt1與DNA甲基轉(zhuǎn)移酶1形成復(fù)合物聚集到rDNA上，促進(jìn)rDNA甲基化。Sirt7缺乏將導(dǎo)致組蛋白乙?；潭仍黾?、rDNA甲基化程度降低、核仁結(jié)構(gòu)碎片化和rDNA重復(fù)缺失[31]。

著絲粒蛋白A是組蛋白H3的特異性變體，可取代H3參與核小體的組裝?；衾线B接識別蛋白是著絲粒蛋白A的伴侶蛋白質(zhì)，協(xié)助著絲粒蛋白A/組蛋白H4前核小體復(fù)合物的形成。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1催化H4的K5及K12基團(tuán)乙?；?，進(jìn)而穩(wěn)定著絲粒蛋白A/H4前核小體復(fù)合物。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1自身高乙酰化水平伴隨其催化活性的降低。Sirt7能夠特異性降低組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶1乙酰化水平，維持著絲粒蛋白A/H4前核小體復(fù)合物中H4K5、H4K12的乙酰化水平，從而確保著絲粒蛋白A核小體正確組裝，維持染色體在有絲分裂過程中的穩(wěn)定[32]。

除了去乙?；叭ョ牾；富钚酝?，Sirt7還具有去戊二?；富钚?，能夠催化去除H4K91的戊二?；鶊F(tuán)，進(jìn)而調(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，維護(hù)基因組的穩(wěn)定性[10]。

2 調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄

2.1 rRNA

Sirt7與B-WICH家族成員、上游結(jié)合因子、RNA聚合酶(RNA polymerase，RNA Pol)I形成轉(zhuǎn)錄起始復(fù)合體，有利于轉(zhuǎn)錄的發(fā)生。Sirt7敲低引起RNA Pol I最大組分RPA194蛋白含量下調(diào)[33]。在新生rRNA前體存在下，Sirt7可以催化聚合酶相關(guān)因子53(polymerase associated factor 53，PAF53)K373去乙?；ヒ阴；腜AF53通過與RNA Pol I和上游結(jié)合因子相互作用，促進(jìn)RNA Pol I結(jié)合在rDNA啟動子，從而促進(jìn)rRNA前體的合成。當(dāng)細(xì)胞處于能量脅迫時，Sirt7從核仁轉(zhuǎn)移到核質(zhì)中，PAF53乙?；皆黾?，RNA Pol I與啟動子的結(jié)合下降；腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate activated protein kinase，AMPK)被激活，進(jìn)而磷酸化RNA Pol I轉(zhuǎn)錄起始因子TIF-IA，兩方面共同影響RNA Pol I的活性[21]。另外，AMPK還能催化Sirt7 T153發(fā)生磷酸化修飾，促進(jìn)26 S蛋白酶體的激活物復(fù)合物亞單位3與Sirt7相互作用，引導(dǎo)Sirt7從核仁穿梭至核質(zhì)，并被蛋白酶體降解，最終減少rRNA的生成[34]。

在細(xì)胞分裂間期，Sirt7催化去除核仁小核糖核蛋白的主要成分核仁纖維蛋白的4個賴氨酸位點(K102，K121，K205，K206)乙?；鶊F(tuán)，從而激活核仁纖維蛋白的甲基轉(zhuǎn)移酶活性。核仁纖維蛋白進(jìn)而催化組蛋白H2AQ104甲基化，促進(jìn)rRNA前體的生成、甲基化和成熟[35]。當(dāng)細(xì)胞進(jìn)入有絲分裂時，核仁纖維蛋白離開核仁組織區(qū)域，而Sirt7繼續(xù)與上游結(jié)合因子相互作用滯留在核仁組織區(qū)域的染色質(zhì)上，一方面核仁纖維蛋白不受Sirt7的調(diào)控而發(fā)生高度乙酰化，H2AQ104甲基化水平下降，rRNA生成受阻[35]，45 S rRNA前體的剪切成熟受到抑制[36]；另一方面，成熟促進(jìn)因子(細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶1-細(xì)胞周期蛋白B復(fù)合體)催化Sirt7磷酸化，使Sirt7失去促進(jìn)rRNA轉(zhuǎn)錄的能力[37]。當(dāng)有絲分裂結(jié)束時，Sirt7發(fā)生去磷酸化而重新活化，催化核仁纖維蛋白去乙?；龠M(jìn)rRNA轉(zhuǎn)錄再生核仁[35]。Sirt7也可以催化U3 核仁小核糖核蛋白主要成員相關(guān)蛋白U3-55K的去乙?；?，促進(jìn)rRNA前體的正確剪切生成成熟的18 S rRNA[38]。

2.2 mRNA

mRNA由RNA PolⅡ進(jìn)行轉(zhuǎn)錄，分為轉(zhuǎn)錄起始、轉(zhuǎn)錄延伸和轉(zhuǎn)錄終止3個階段。其中，轉(zhuǎn)錄延伸又可以分為早期延伸階段和晚期延伸階段(高效延伸)。早期延伸階段，RNA PolⅡ從轉(zhuǎn)錄起始點開始轉(zhuǎn)錄一小段RNA后暫停轉(zhuǎn)錄。正向轉(zhuǎn)錄延伸因子(positive transcription elongation factor b，p-TEFb)由細(xì)胞周期蛋白依賴激酶9和細(xì)胞周期蛋白T1組成，是介導(dǎo)RNA PolⅡ從暫停狀態(tài)進(jìn)入高效延伸階段的關(guān)鍵調(diào)控因子。在人體細(xì)胞中，p-TEFb與7SK核小核糖核蛋白結(jié)合而處于非活化狀態(tài)。Sirt7可以促使p-TEFb與7SK 核小核糖核蛋白分離，催化細(xì)胞周期蛋白依賴激酶9 K48去乙?；?，進(jìn)而激活細(xì)胞周期蛋白依賴激酶9的激酶活性，細(xì)胞周期蛋白依賴激酶9催化RNA PolⅡ羧基末端結(jié)構(gòu)域S2磷酸化，促進(jìn)RNA PolⅡ沿著DNA模板向前移動，進(jìn)入高效轉(zhuǎn)錄階段[39]。

2.3 tRNA

除了調(diào)節(jié)rRNA及mRNA生成外，Sirt7也能夠與哺乳動物雷帕霉素靶體蛋白及RNA聚合酶Ⅲ轉(zhuǎn)錄因子復(fù)合體2相互作用形成復(fù)合體，促進(jìn)RNA PolⅢ轉(zhuǎn)錄生成tRNA[16]。

3 抵御應(yīng)激

3.1 未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是真核細(xì)胞內(nèi)重要的膜性細(xì)胞器，確保新合成多肽鏈的正確折疊，并通過質(zhì)量控制機制識別錯誤折疊的蛋白質(zhì)，通過蛋白酶體、溶酶體和自噬途徑促進(jìn)錯誤折疊蛋白質(zhì)的降解。一些刺激因素，例如氧化應(yīng)激、缺氧、和炎癥等會導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能障礙, 引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中未折疊或錯誤折疊蛋白質(zhì)的累積，誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，與包括脂肪肝在內(nèi)的多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)[40]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激會觸發(fā)未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)，通過改善蛋白質(zhì)折疊、促進(jìn)質(zhì)量控制機制和降解途徑來減少錯誤折疊蛋白質(zhì)的數(shù)量，促進(jìn)細(xì)胞存活，但在嚴(yán)重的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下，未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)不能使細(xì)胞恢復(fù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)，最終將引發(fā)細(xì)胞凋亡。Myc可以與核糖體蛋白啟動子特異性結(jié)合，激活核糖體蛋白基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)核糖體的合成[41]。在衣霉素或毒胡蘿卜素等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的化學(xué)誘導(dǎo)劑刺激下，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激調(diào)節(jié)因子X-盒結(jié)合蛋白(X-box binding protein1，XBP1)被活化為激活形式XBP1s，與Sirt7基因啟動子結(jié)合，促進(jìn)Sirt7基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯，減少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激蛋白質(zhì)的表達(dá)。另外Sirt7與Myc特異性結(jié)合，抑制核糖體蛋白基因的轉(zhuǎn)錄，減少了核糖體數(shù)量，進(jìn)而減少錯誤折疊蛋白質(zhì)的累積，最終緩解未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)[17]。

線粒體內(nèi)蛋白質(zhì)合成穩(wěn)態(tài)失衡也會激活未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)。核呼吸因子是由核基因編碼的調(diào)控線粒體呼吸鏈合成的轉(zhuǎn)錄因子，有核呼吸因子1和核呼吸因子2兩種。核呼吸因子1調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄的下游靶基因與線粒體的生物合成密切相關(guān)，包括線粒體核糖體蛋白和線粒體翻譯因子等。Sirt7可以與結(jié)合在近端啟動子上的核呼吸因子1結(jié)合，減少靶蛋白的轉(zhuǎn)錄和翻譯，抑制線粒體生物合成及代謝活性，同時也抑制未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)，抵御未折疊蛋白質(zhì)反應(yīng)引起的細(xì)胞活性丟失[18]。

3.2 氧化應(yīng)激

Sirt7在抵御氧化應(yīng)激誘發(fā)的細(xì)胞功能障礙中發(fā)揮關(guān)鍵作用。與正常小鼠相比，Sirt7基因敲除小鼠的心肌退行性肥大，心肌細(xì)胞內(nèi)p53乙?；斤@著上升，且對H2O2應(yīng)激極為敏感[42]。

卵母細(xì)胞質(zhì)量對胚胎發(fā)育和妊娠結(jié)局至關(guān)重要。活性氧會引起卵母細(xì)胞減數(shù)分裂過程中染色體錯位、紡錘體紊亂，導(dǎo)致子代胚胎的發(fā)育滯后甚至停滯。與正常飲食喂養(yǎng)的小鼠相比，高脂飲食喂養(yǎng)12周的小鼠的卵母細(xì)胞內(nèi)Sirt7含量顯著下降，伴隨活性氧含量顯著上升。如果在高脂飲食喂養(yǎng)小鼠卵母細(xì)胞內(nèi)過表達(dá)Sirt7，可以抑制減數(shù)分裂過程中活性氧生成，使染色體及紡錘體功能恢復(fù)正常，對調(diào)節(jié)卵母細(xì)胞的質(zhì)量至關(guān)重要[25]。

4 代謝調(diào)控

4.1 糖代謝

肝的Sirt7特異性敲除可以抑制糖異生和改善糖耐量[43]，甚至拮抗高脂飲食條件下的胰島素抵抗[14]。泛素特異性肽酶7與Sirt7相互作用并清除Sirt7 K63位點的多聚泛素鏈，抑制Sirt7與葡萄糖-6-磷酸酶啟動子的結(jié)合，導(dǎo)致葡萄糖-6-磷酸酶表達(dá)下降，使糖異生受阻。當(dāng)細(xì)胞處于葡萄糖缺乏的環(huán)境中，泛素特異性肽酶7與Sirt7的相互作用減弱，Sirt7依賴轉(zhuǎn)錄因子Elk4與葡萄糖-6-磷酸酶啟動子的結(jié)合增強，促進(jìn)葡萄糖-6-磷酸酶表達(dá)，糖異生增強，進(jìn)而維持細(xì)胞內(nèi)葡萄糖穩(wěn)態(tài)[19]。

4.2 脂質(zhì)代謝

在肝細(xì)胞內(nèi)，Sirt7可以直接與E3泛素連接酶復(fù)合物—DDB1/cullin 4/DDB1-cullin 4相關(guān)因子1相互作用，阻止孤兒核受體4經(jīng)多聚泛素化-蛋白酶體途徑降解。孤兒核受體4下游靶基因表達(dá)增加，進(jìn)而促進(jìn)脂肪酸的攝取、甘油三酯的合成與儲存。Sirt7基因敲除小鼠能夠抵抗高脂飲食引起的脂肪肝，肝中甘油三酯含量顯著減少[14]。

Sirt7在早期脂肪細(xì)胞前體細(xì)胞和前脂肪細(xì)胞中過表達(dá)，促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化。微小RNA93能夠抑制Sirt7蛋白表達(dá)，進(jìn)而減少脂質(zhì)生成，限制脂肪細(xì)胞前體的自我更新及脂肪細(xì)胞的生長[44]。

4.3 線粒體功能

Sirt7催化核轉(zhuǎn)錄因子GA結(jié)合蛋白(GA binding protein，GABP)β1的K69、K340和K369位點去乙酰化，促進(jìn)GABPα/GABPβ異四聚體的形成，進(jìn)而調(diào)節(jié)線粒體呼吸鏈復(fù)合體蛋白質(zhì)的表達(dá)及呼吸控制率，促進(jìn)線粒體功能穩(wěn)定[45]。另外，蛋白質(zhì)精氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶6能直接和Sirt7相互作用，并催化Sirt7 R388位點甲基化，抑制Sirt7對H3K18的去乙?；饔?，引起Sirt7靶基因啟動子處H3K18高度乙酰化，促進(jìn)線粒體生成及維持線粒體正常功能[46]。

5 調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)

脂多糖及博來霉素處理的小鼠肺組織中Sirt7表達(dá)都顯著下降，伴隨大量炎性因子過量表達(dá)，血管通透性增加，細(xì)胞連接蛋白質(zhì)丟失。脂多糖誘導(dǎo)的肺部炎癥模型中，盡管Sirt7缺失會抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的促炎反應(yīng)及NF-κB信號傳遞，但是內(nèi)皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的誘導(dǎo)破壞了內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接，增加血管通透性，同時Sirt7缺失加重了上皮炎癥反應(yīng)，加劇肺組織炎癥的發(fā)展[47]。

Sirt7敲除能夠降低炎性因子的表達(dá)，進(jìn)而抵抗順鉑誘導(dǎo)的急性腎損傷。Ras相關(guān)核蛋白(Ras-related nuclear protein，Ran)是真核細(xì)胞中含量豐富的小分子GTP酶，在核轉(zhuǎn)運過程中具有十分重要的作用。在人胚胎腎細(xì)胞HEK293 T中，Sirt7會催化去除Ran K37位點的乙?；鶊F(tuán)，破壞了Ran/染色體區(qū)域穩(wěn)定蛋白1復(fù)合體的穩(wěn)定性及核質(zhì)轉(zhuǎn)運功能，導(dǎo)致NF-κB的重要組分p65蛋白無法核輸出，NF-κB復(fù)合體無法正常形成，NF-κB介導(dǎo)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)被阻斷，炎性因子的表達(dá)受到抑制，進(jìn)而有效緩解了腎上皮細(xì)胞炎癥[48]。

6 其他

Sirt7催化叉頭框蛋白O4去乙?；鰪姴骖^框蛋白O4結(jié)合到谷氨酰胺酶1啟動子的能力，進(jìn)而抑制谷氨酰胺酶1表達(dá)，阻斷博來霉素誘導(dǎo)的肺纖維化[49]。

Sirt7催化GATA4 K311位點去乙?；?，抑制了GATA4對心房利鈉肽、腦利鈉肽等下游基因的轉(zhuǎn)錄激活作用，減緩苯腎上腺素誘導(dǎo)的心肌肥大[23]。

K612位點乙酰基團(tuán)被Sirt7催化去除后，活化T細(xì)胞的核因子c1會經(jīng)蛋白酶體活化復(fù)合物3依賴的蛋白酶體降解，從而促進(jìn)毛發(fā)從靜止期進(jìn)入生長期，加速毛發(fā)的生長[50]。

此外，Sirt7還可以誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞向上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[51]，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)組分的重建[52]，并且具有體溫周期誘導(dǎo)的晝夜節(jié)律性表達(dá)的特點[43]。

7 問題與展望

作為Sirtuin家族成員之一，Sirt7的生物學(xué)功能近年來備受研究者關(guān)注。除了Sirtuin家族成員共有的去乙?；富钚酝?，Sirt7還具有ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶、去琥珀酰化酶、去戊二?；傅然钚裕x予其維持基因組穩(wěn)定、調(diào)節(jié)RNA轉(zhuǎn)錄、抵御應(yīng)激、調(diào)控代謝及炎癥等功能，在多種病理生理活動中扮演重要角色。

然而，Sirt7諸多病理生理功能的調(diào)節(jié)機制細(xì)節(jié)仍不甚明了，需要進(jìn)一步深入探討。例如，Sirt7負(fù)調(diào)節(jié)缺氧誘導(dǎo)因子的蛋白質(zhì)水平及轉(zhuǎn)錄活性，調(diào)節(jié)過程既不依賴Sirt7的去乙?；富钚裕膊皇峭ㄟ^經(jīng)典的脯氨酸羥基化介導(dǎo)的蛋白酶體或者溶解體降解途徑，具體涉及的機制目前并不清楚[53]；Sirt7去乙?；富钚耘c其作為輔轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控下游基因表達(dá)的關(guān)系仍不明[19]等。

另外，Sirt7在腫瘤發(fā)生發(fā)展中的作用仍然極具爭議性：Sirt7促進(jìn)濾泡狀甲狀腺癌細(xì)胞FTC-133、甲狀腺乳頭狀癌細(xì)胞TPC-1及甲狀腺癌細(xì)胞C643 的增殖、遷移及浸潤能力[54]，肝癌細(xì)胞Hep3B及SMMC7721的增殖[55]，血管肉瘤細(xì)胞ISO-HAS的增殖及浸潤[56]，但是抑制小鼠乳腺癌 4T1細(xì)胞[57]及口腔鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞HSC3、OECM1、OC3、SCC4和SCC25的肺轉(zhuǎn)移[58]。Qi等[59]發(fā)現(xiàn)，Sirt7抑制結(jié)腸癌細(xì)胞HCT116的增殖，Yu等[60]則發(fā)現(xiàn)，Sirt7促進(jìn)結(jié)直腸癌細(xì)胞HCT116及THC8307 的遷移及浸潤。因此，仍需要大量的深入研究來闡明Sirt7在病理生理活動發(fā)生發(fā)展中的作用，為開發(fā)靶向疾病治療藥物提供參考。