血管衰老及其干預(yù)策略

2022-09-06 08:14羅鵬程張存泰

中國臨床保健雜志 2022年4期

羅鵬程,張存泰

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科,武漢430030

我國人口已超過13 億,作為世界上人口最多的國家,中國在未來將面臨人口老齡化問題。預(yù)計(jì)2030年,我國人口將達(dá)到14.6億,而65歲以上人口將占總?cè)丝诘?6%[1]。心血管疾病發(fā)病率隨年齡的增加呈上升趨勢(shì),且以老年人多見。2020年國家心血管病中心發(fā)布的《中國心血管健康與疾病報(bào)告2019》再次指出:心血管疾病仍然是導(dǎo)致我國居民死亡的首要原因,已成為重大的公共衛(wèi)生問題[2]。血管衰老在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,是多種心血管疾病的重要病理學(xué)基礎(chǔ),重視血管衰老對(duì)于心血管系統(tǒng)疾病防治具有重要意義。

1 年齡相關(guān)性心血管疾病

在心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素維持不變的情況下,僅根據(jù)人口老齡化增長速度進(jìn)行預(yù)測(cè),2010年至2030年間每年的心血管事件將增加50%以上;在納入血壓、高膽固醇、糖尿病等風(fēng)險(xiǎn)因素后將會(huì)在此基礎(chǔ)上繼續(xù)增加23%。每年增加的冠心病死亡人數(shù)中有三分之二或更多發(fā)生在65歲以上的老年人群。因此,老齡化顯著增加我國心血管疾病負(fù)擔(dān),日益增多的老年心血管疾病患者也給我國醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)帶來巨大的挑戰(zhàn)[3]。

2 血管衰老的定義及其相關(guān)疾病

2.1 血管衰老的定義血管衰老是從分子、細(xì)胞到組織水平的錯(cuò)綜復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)調(diào)控,涉及多種機(jī)制、多個(gè)疾病,任何單獨(dú)層面的理解都是片面和有限的。目前認(rèn)識(shí)尚處于低水平階段,因此國際上尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。經(jīng)過多年對(duì)于模型動(dòng)物以及人體血管結(jié)構(gòu)及功能的探究,我們制定了國內(nèi)首部《血管衰老臨床評(píng)估與干預(yù)中國專家共識(shí)》。在共識(shí)中明確了血管衰老的定義:衰老的血管在形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為膠原纖維沉積增加、彈性纖維增加且無序、平滑肌細(xì)胞排列紊亂和內(nèi)膜增厚;在功能上表現(xiàn)為僵硬度增加、對(duì)血管舒張因子的敏感性降低、對(duì)血管收縮因子的敏感性增加和血管新生能力降低。在臨床上，血管衰老主要表現(xiàn)為動(dòng)脈硬化。血管衰老會(huì)增加一系列血管退行性疾病的易感性[4]。

2.2 血管衰老相關(guān)疾病

2.2.1 動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)于老年人而言,隨著年齡增加血管衰老發(fā)生率明顯增加,血管衰老增加了動(dòng)脈粥樣硬化的易感性。年齡是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,流行病學(xué)研究表明,即使在完全排除因生活方式引起的危險(xiǎn)因素外,高齡依然是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的最重要因素。隨著單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)興起,研究發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)存在大量衰老內(nèi)皮細(xì)胞(Endothelial cells,ECs)及衰老的血管平滑肌細(xì)胞(Vascular smooth muscle cells,VSMCs),證實(shí)了血管衰老能夠加速動(dòng)脈粥樣硬化病變[5]。目前普遍認(rèn)為血管衰老與動(dòng)脈粥樣硬化事件鏈相互促進(jìn),動(dòng)脈粥樣硬化及血管衰老存在共同的風(fēng)險(xiǎn)因素,同時(shí)在機(jī)制方面，細(xì)胞衰老是兩者共同的發(fā)病機(jī)制，見表1。內(nèi)皮細(xì)胞衰老不僅在局部通過衰老分泌表型改變(SASP)招募更多單核-巨噬細(xì)胞遷移入內(nèi)膜下演變?yōu)榕菽?xì)胞,還能夠通過分泌外泌體調(diào)控平滑肌細(xì)胞及炎癥細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化,誘導(dǎo)斑塊形成。平滑肌細(xì)胞則更為復(fù)雜,一方面平滑肌細(xì)胞會(huì)通過增加分泌表型功能加速脂質(zhì)池形成,但在另一方面平滑肌細(xì)胞增生及合成膠原纖維能夠維持斑塊穩(wěn)定。

表1 血管衰老(動(dòng)脈硬化)與動(dòng)脈粥樣硬化的區(qū)別

研究發(fā)現(xiàn),衰老的平滑肌細(xì)胞凋亡增加,促進(jìn)斑塊的不穩(wěn)定,增加斑塊破裂風(fēng)險(xiǎn)。Kirkland 教授使用Senolytics選擇性清除小鼠體內(nèi)衰老細(xì)胞能夠防治動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展,改善衰老血管舒張功能[6]。我們的實(shí)驗(yàn)也表明,通過延緩血管衰老能夠防治動(dòng)脈粥樣硬化病變。血管衰老能夠影響動(dòng)脈粥樣硬化病變,但是具體機(jī)制亟待探索,破譯血管衰老是降脂、抗炎基礎(chǔ)上開發(fā)防治動(dòng)脈粥樣硬化新療法的基石。

2.2.2 血管鈣化血管鈣化是指血管部位的異常鈣鹽沉積,流行病學(xué)調(diào)查顯示,在70歲以上的人群中,93%的男性和75%的女性均有不同程度的血管鈣化,這是造成惡性心血管事件發(fā)生的主要原因之一,同時(shí)也會(huì)顯著增加介入血運(yùn)重建困難性,導(dǎo)致術(shù)后遠(yuǎn)期事件居高不下,目前尚無有效治療手段,給社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療負(fù)擔(dān)[7]?；蛐酒难芯勘砻?人類VSMCs在復(fù)制型衰老過程中伴隨促成骨樣轉(zhuǎn)化的BMP2、SPP1等基因表達(dá)增加。衰老的ECs能夠在有害因素脅迫刺激下通過內(nèi)皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Endothelial-mesenchymal transition,EndMT)獲得成骨樣分化潛能,或通過旁分泌VSMCs成骨樣轉(zhuǎn)化,與動(dòng)脈粥樣硬化病變密切相關(guān)。目前,血管鈣化是否是血管在衰老和病理環(huán)境下發(fā)生和發(fā)展的病理性結(jié)果尚存在諸多爭議,但血管鈣化難以逆轉(zhuǎn),早期發(fā)現(xiàn)并延緩血管衰老對(duì)于防治血管鈣化具有重要意義。

2.2.3 心房顫動(dòng)及心力衰竭血管本身不僅是滋養(yǎng)心臟的通道,也為時(shí)刻做功、大量耗能的心臟提供必須的營養(yǎng)及氧氣,血管結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的遠(yuǎn)端阻力增加也顯著影響心臟功能。隨年齡增長，健康人心臟發(fā)生如下衰老變化:左心室肥厚、左心室舒張充盈壓升高、左心室射血能力和心率儲(chǔ)備能力下降、心律失常等[8]。血管衰老導(dǎo)致動(dòng)脈硬化和動(dòng)脈壁增厚,收縮壓升高和脈壓增大,血管內(nèi)皮功能障礙,即血流動(dòng)力學(xué)衰老綜合征,冠狀動(dòng)脈促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成,冠狀動(dòng)脈血流下降,冠狀動(dòng)脈左心室儲(chǔ)備功能下降,心功能的減退。衰老相關(guān)左心室質(zhì)量和左心室硬度的增加,導(dǎo)致左心室舒張末期充盈壓升高,引起射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭。此外,舒張末期充盈壓升高導(dǎo)致左心房擴(kuò)大,左心房壓升高,使心臟易發(fā)生心房顫動(dòng)。心房顫動(dòng)舒張期充盈時(shí)間縮短,減輕心房收縮對(duì)左心室充盈的影響,從而易發(fā)生射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭。因此,無明顯心臟病的老年人左心室肥厚、心房顫動(dòng)和心力衰竭發(fā)生率明顯高于年輕人。

2.2.4 高血壓高血壓的發(fā)生與血管衰老速度有著內(nèi)在的聯(lián)系,可能與隨著年齡增長發(fā)生的血管重塑有關(guān)。早發(fā)血管衰老(Early vascular aging,EVA)是高血壓的一個(gè)重要特征。血管衰老和高血壓間相互作用、互為因果。血管衰老是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,一方面高血壓引起動(dòng)脈壁損傷導(dǎo)致血管衰老,另一方面血管衰老又是收縮壓升高的主要原因,尤其是老年人?？傊?血管衰老在臨床上與高血壓密切相關(guān)[9]。與此同時(shí),高血壓本身會(huì)加速血管衰老,從而易發(fā)生靶器官并發(fā)癥。早期識(shí)別并干預(yù)血管衰老對(duì)高血壓的防治非常重要。

2.2.5 周圍血管疾病(PAD) PAD是一種慢性肢體缺血性疾病,臨床上將心腦血管疾病以外的血管疾病統(tǒng)稱為周圍血管病。目前的研究表明,在世界范圍內(nèi),PAD的發(fā)病率隨著年齡的增長而增加。在哈欽森-吉爾福德-早衰綜合征患者中,血管性早衰和早發(fā)PAD之間的關(guān)系已經(jīng)得到了很好的證明。這一概念也得到了一項(xiàng)針對(duì)55歲以下個(gè)體的前瞻性研究支持,該研究發(fā)現(xiàn),心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因子數(shù)量增高與血管衰老的進(jìn)展有關(guān)。即使排除危險(xiǎn)因素,血管衰老也會(huì)導(dǎo)致大血管和微循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能改變。血管衰老也與內(nèi)皮功能障礙和血管僵硬度增加有關(guān),這2點(diǎn)在PAD病變中都得到了證實(shí)[10]。這可能與氧化應(yīng)激、慢性炎癥、代謝失調(diào)等危險(xiǎn)因素有關(guān)。

2.2.6 其他系統(tǒng)性疾病血管對(duì)于維持各器官行使正常功能發(fā)揮重要作用。研究表明在生物體內(nèi),各個(gè)器官的衰老速度具有顯著異質(zhì)性,而血管衰老在機(jī)體整體性衰老過程中占據(jù)核心地位。血管衰老會(huì)加速其他器官系統(tǒng)衰老速度,因此,血管衰老可能是加速疾病產(chǎn)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)。如阿爾茨海默病、肌少癥、慢性腎病、腦卒中等疾病都與血管衰老密切相關(guān)[11-12]。19世紀(jì)卡薩尼斯曾提出“人與血管同壽”的觀點(diǎn),因此重視血管衰老不僅在于血管本身,而且能夠從衰老角度對(duì)其他系統(tǒng)性疾病進(jìn)行防治。

3 血管衰老臨床評(píng)估

血管衰老臨床評(píng)估除記錄患者個(gè)體所具備的危險(xiǎn)因素外,主要包括有創(chuàng)和無創(chuàng)2種方法,無創(chuàng)技術(shù)具有持續(xù)發(fā)展及開展的簡便性,本文主要對(duì)無創(chuàng)方法進(jìn)行概述。

3.1 脈搏波傳導(dǎo)速度(PWV) PWV是指心臟泵出血液時(shí)形成動(dòng)脈搏動(dòng)波沿動(dòng)脈血管壁由近心向遠(yuǎn)心端的傳導(dǎo)速度,通過測(cè)量2個(gè)記錄部位的距離與脈搏波傳導(dǎo)時(shí)間比值而得到。PWV是基于當(dāng)動(dòng)脈硬化時(shí)由心臟輸出的血液產(chǎn)生的波動(dòng)(脈搏波)的傳導(dǎo)速度加快這一機(jī)制,動(dòng)脈血管僵硬程度越高PWV越大。隨增齡,大動(dòng)脈彈性成分的減退,管壁增厚,動(dòng)脈進(jìn)行性擴(kuò)張,動(dòng)脈僵硬度增加,PWV增高,中央彈性動(dòng)脈隨年齡增加較外周動(dòng)脈更顯著,PWV與Framingham血管年齡評(píng)級(jí)積分正相關(guān),對(duì)冠心病診斷有較高預(yù)測(cè)價(jià)值[13]。目前,PWV被認(rèn)為是評(píng)價(jià)血管僵硬度的金標(biāo)準(zhǔn),是血管損傷的一個(gè)重要指標(biāo)。PWV數(shù)值可用來間接反映多種模式動(dòng)物和臨床患者血管衰老情況。

3.2 動(dòng)脈血流介導(dǎo)的血管舒張功能(FMD) 而內(nèi)皮細(xì)胞作為血管的第一道天然屏障,在血管衰老過程中同樣發(fā)揮重要作用。內(nèi)皮細(xì)胞衰老過程中NO釋放減少,導(dǎo)致內(nèi)皮舒張功能受損,血管舒張能力減弱。FMD檢測(cè)原理是用超聲測(cè)量在受到切應(yīng)力的作用下肱動(dòng)脈直徑暫時(shí)的變化[14]。肱動(dòng)脈舒張功能正常參考值≥10%,血管舒張功能值越高表示受檢者血管內(nèi)皮功能越好;肱動(dòng)脈舒張功能< 10%提示血管內(nèi)皮功能受損,血管舒張功能值越低表示血管內(nèi)皮功能越差。

3.3 內(nèi)膜及其中層增厚(IMT) IMT采用高頻B 型超聲探頭測(cè)定的動(dòng)脈腔-內(nèi)膜界面與中膜-外膜界面之間的距離,IMT增厚是血管衰老的標(biāo)志性結(jié)構(gòu)改變。頸總動(dòng)脈IMT是心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。頸動(dòng)脈IMT每增加0.1 mm,患者發(fā)生心肌梗死的危險(xiǎn)性可增加11%。在健康人群,IMT隨增齡呈現(xiàn)逐漸增加趨勢(shì);在有動(dòng)脈粥樣硬化性心血管危險(xiǎn)因素的人群中,血管衰老加速,IMT的增長速度也加快。

4 血管衰老的機(jī)制和干預(yù)措施

4.1 血管衰老機(jī)制提及衰老,首先需要明確的是“衰老”并不是一種疾病,但衰老會(huì)增加機(jī)體的脆弱性,是觸發(fā)各種疾病的始動(dòng)環(huán)節(jié)。因此,對(duì)于血管衰老的研究并未提出明確的單一誘發(fā)因素。除了年齡增長外,各種不良的生活方式因素都會(huì)通過增加體內(nèi)氧化應(yīng)激、炎癥、DNA損傷、端粒酶縮短等共同機(jī)制促進(jìn)血管細(xì)胞衰老并不斷累積,最終導(dǎo)致血管衰老出現(xiàn)[15]。因此,合理控制危險(xiǎn)因素是重要且合理的。需要注意的是,在臨床上常有年輕患者行血管造影后發(fā)現(xiàn)血管功能低下、結(jié)構(gòu)紊亂,符合早發(fā)血管衰老的特征；詢問病史后常發(fā)現(xiàn)這類患者生活環(huán)境中存在的危險(xiǎn)因素并不突出,提示個(gè)體的基因差異對(duì)血管衰老的進(jìn)程具有重要調(diào)控作用,但關(guān)鍵調(diào)控基因亟待探索。隨著高通量組學(xué)技術(shù)不斷發(fā)展,單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)補(bǔ)充了傳統(tǒng)組織塊測(cè)序的不足,解決了細(xì)胞異質(zhì)性問題,聯(lián)合時(shí)空多組學(xué)分析,有望對(duì)血管衰老的機(jī)制進(jìn)行探究。

4.2 尋找血管衰老分子標(biāo)志物生物標(biāo)志物(Biomarker)是指可以標(biāo)記系統(tǒng)、器官、組織、細(xì)胞及亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)或功能的改變或可能發(fā)生的改變的生物指標(biāo),具有非常廣泛的用途。生物標(biāo)志物可用于疾病診斷、判斷疾病分期或者用來評(píng)價(jià)新藥或新療法在目標(biāo)人群中的安全性及有效性。盡管國內(nèi)外關(guān)于衰老的機(jī)制研究已取得階段性進(jìn)展,如端粒、SASP等影響細(xì)胞發(fā)生衰老的重要機(jī)制,及Sirtuin、mTOR等調(diào)控細(xì)胞衰老的熱門靶點(diǎn),但目前仍缺乏有效的早期識(shí)別衰老及早期干預(yù)衰老的方式和方法。血管是維持組織和器官功能的基礎(chǔ),闡明血管在衰老進(jìn)程中基因及蛋白組的變化,有利于發(fā)現(xiàn)干預(yù)血管衰老及其他組織器官衰老的靶點(diǎn)。因此,結(jié)合多組學(xué)聯(lián)合分析的方法,圍繞多種血管衰老的細(xì)胞和動(dòng)物模型,對(duì)血管衰老進(jìn)程中內(nèi)皮功能變化及血管平滑肌細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)化機(jī)制進(jìn)行全面分析,將成為今后衰老研究的前沿方向。另外,目前血管衰老的研究多停留在細(xì)胞和動(dòng)物水平,研究結(jié)果難以順利向臨床轉(zhuǎn)化。因此,需要從血管衰老人群出發(fā),結(jié)合自然衰老及應(yīng)激性衰老等不同的衰老模型,尋找能夠識(shí)別血管衰老的生物標(biāo)志物,并在體外及在體水平驗(yàn)證其分子機(jī)制,為早衰人群的識(shí)別及抗血管衰老的新策略提供理論基礎(chǔ)。我們實(shí)驗(yàn)室團(tuán)隊(duì)通過血管早衰家系與年輕血管家系行蛋白組學(xué)分析及對(duì)比,發(fā)現(xiàn)Fibulin-1、Lumica有望成為血管衰老的特異性標(biāo)志物。通過組織特異性敲除的模式動(dòng)物,進(jìn)一步對(duì)其功能進(jìn)行探究,為篩選血管早衰的生物標(biāo)志物提供重要理論基礎(chǔ)。

4.3 防治血管衰老藥物開發(fā) 老年醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)重要目標(biāo)是開發(fā)藥物和干預(yù)措施,防治衰老相關(guān)性疾病?；趯?duì)生命現(xiàn)象與疾病機(jī)制的全面認(rèn)識(shí),衰老表象下重要的分子結(jié)構(gòu)功能、信號(hào)通路、調(diào)控網(wǎng)絡(luò)正逐步被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)。闡明衰老的特征及機(jī)制,既有利于對(duì)生命現(xiàn)象更深層次的理解,也將極大促進(jìn)和拓展我們延長健康壽命的方法和手段。然而,衰老是一個(gè)極其復(fù)雜的生物學(xué)過程,試圖通過調(diào)控衰老關(guān)鍵機(jī)制,重建體內(nèi)穩(wěn)態(tài),實(shí)現(xiàn)健康衰老仍存在巨大挑戰(zhàn)。盡管已有多項(xiàng)研究證實(shí)多種藥物(如雷帕霉素等)可延緩器官功能衰退及延長小鼠的壽命,但這些藥物均未在臨床試驗(yàn)中取得有效證明。而以選擇性清除衰老細(xì)胞的Senolytics療法在延長模式動(dòng)物生存期方面展示強(qiáng)大潛力,引起了新一輪抗衰老藥物的研發(fā)熱潮,建立和發(fā)展基于衰老新機(jī)制的藥物研發(fā)與篩選平臺(tái)已刻不容緩。我們團(tuán)隊(duì)基于組學(xué)分析結(jié)果,揭示一系列小分子化合物對(duì)于血管組織的干預(yù)靶點(diǎn)并探索其抗血管衰老的作用機(jī)制;初步在臨床上驗(yàn)證TZ、NMN抗血管衰老尤其是降低血管硬度的安全性和有效性。

5 展望