吳新寧 史榮華 劉騰飛 馮玉佳

267827 日照市人民醫(yī)院心內(nèi)科

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation，AF)是中老年人最常見的心律失常，是缺血性卒中和血栓栓塞事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，顯著增加其發(fā)病率和死亡率[1]。全世界約有3 300萬例AF患者[2]，AF患者的腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加3～5倍[3]。長(zhǎng)期應(yīng)用口服抗凝藥(oral anticoagulation，OAC)是預(yù)防血栓栓塞的主要手段，但其使用受到依從性差、需長(zhǎng)期治療、副作用(包括出血)和藥物相互作用等諸多限制。真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，我國AF患者已達(dá)790萬，其中57%為高危人群(CHA2DS2-VASC>3分)，而僅有6%的高危人群接受了抗凝治療[4]。超過半數(shù)的血栓栓塞高?；颊哂捎趽?dān)心出血未接受口服抗凝治療[5]，部分患者在口服抗凝藥物時(shí)仍發(fā)生栓塞事件[6]，接受抗凝治療的患者中，致命性出血或顱內(nèi)出血必然導(dǎo)致抗凝治療的中斷。研究顯示，非瓣膜性AF(nonvalvular AF，NVAF)90%以上的血栓形成于左心耳[7]。左心耳封堵術(shù)(left atrial appendage occlusion，LAAO)是一種通過對(duì)左心耳進(jìn)行介入封堵，以替代長(zhǎng)期口服抗凝藥預(yù)防血栓栓塞的新治療手段，與華法林(vitamin K antagonist，VKA)相比其有效性和安全性早已在PREVENT AF和PREVAIL[8]等研究中得到證實(shí)；最新發(fā)表的PRAGUE-17研究[9]，歷經(jīng)3.5年中位隨訪，顯示LAAO在預(yù)防主要終點(diǎn)事件發(fā)生上不劣于新型口服抗凝藥(new OAC，NOAC)，且較NOAC可顯著降低出血事件發(fā)生率。此外，LAAO還具有一定的成本效益，長(zhǎng)期來看，其治療成本低于VKA和NOAC[10]。LAAO自2013年進(jìn)入中國，得到迅速發(fā)展，累計(jì)開展近3萬例，具有損傷操作小、恢復(fù)快、無須長(zhǎng)期服用抗凝藥等優(yōu)點(diǎn)[11]，成為AF患者卒中預(yù)防的重要臨床治療手段。與此同時(shí)，LAAO后尚無標(biāo)準(zhǔn)抗栓策略，器械相關(guān)血栓(device-related thrombosis，DRT)及栓塞事件也引起了越來越多的關(guān)注。本文復(fù)習(xí)最新相關(guān)研究文獻(xiàn)，分析DRT形成因素，探討LAAO術(shù)后最佳抗栓策略。

1 不同類別封堵器無優(yōu)劣之分

目前臨床上使用的左心耳封堵裝置分為蓋式封堵器和塞式封堵器兩大類，主要包括Watchman(美國Boston科技公司)、ACP(美國Abbott公司)、LAmbre(深圳先健科技公司)等，其中以Watchman封堵器應(yīng)用最早、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)最為充分。先前研究著重比較LAAO(Watchman封堵器)與OAC(華法林)的安全性和有效性，并未特別涉及不同品牌封堵器及不同抗栓策略間的隨機(jī)對(duì)照研究。近年來，ACP和LAmbre的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也在快速累積。Hildick-Smith等[12]開展了一項(xiàng)關(guān)于ACP封堵器的全球多中心研究，共納入1 088例高卒中和高出血風(fēng)險(xiǎn)的AF患者，結(jié)果顯示AmplatzerAmulet(第二代ACP封堵器)植入成功率為99.1%，圍術(shù)期主要不良事件的發(fā)生率為4.0%，其1年的隨訪缺血性卒中的發(fā)生率為2.9%，2年隨訪缺血性卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較預(yù)期風(fēng)險(xiǎn)降低了67%。Park等[13]研究顯示LAmbre封堵器在預(yù)防卒中和出血事件方面同樣具有相似的植入成功率和中期效果。Fauchier等[14]通過隨機(jī)對(duì)照研究顯示W(wǎng)atchman和Amplatzer封堵器在死亡、缺血性腦卒中、大出血或器械相關(guān)血栓發(fā)生率方面無顯著差異。Amulet IDE[15]是一項(xiàng)專門設(shè)計(jì)研究?jī)煞N類別封堵器的大型隨機(jī)對(duì)照研究，顯示與 Watchman裝置相比，Amulet封堵器在預(yù)防NVAF中風(fēng)的安全性和有效性方面毫不遜色，在左心耳封堵方面更優(yōu)越，其早期與手術(shù)相關(guān)的并發(fā)癥略高，隨著術(shù)者經(jīng)驗(yàn)的增加會(huì)逐漸減少。Watchman FLX 2.0是最新一代的Watchman封堵裝置，在先前產(chǎn)品基礎(chǔ)上做了較大改進(jìn)，PINNACLE FLX[16]和FLX-SPA[17]研究均證實(shí)Watchman FLX 2.0植入成功率高、圍手術(shù)期并發(fā)癥低，是安全有效的，并具有簡(jiǎn)化LAAO程序、適用于廣泛心耳解剖等優(yōu)勢(shì)。以上研究再次印證了LAAO在AF患者預(yù)防卒中方面的安全性和有效性，目前循證證據(jù)證明不同類型封堵器品牌之間無優(yōu)劣之分,均具有相似的植入高成功率及良好的中遠(yuǎn)期效果。

2 DRT形成相關(guān)研究進(jìn)展

隨著LAAO在國內(nèi)外越來越多的開展，封堵器植入后DRT形成及栓塞性卒中事件引起廣泛關(guān)注。在封堵器植入早期，表面未完全內(nèi)皮化，易形成DRT，可能產(chǎn)生繼發(fā)性臨床不良結(jié)局，即血栓栓塞事件(device-related embolization，DRE)。近幾年Boersma等[18]、Fauchier等[19]、Saw等[20]、Tzikas等[21]等眾多高質(zhì)量多中心研究顯示，DRT的發(fā)生與術(shù)后抗栓治療直接相關(guān)，即使術(shù)后進(jìn)行OAC抗凝或雙聯(lián)抗血小板治療(dual antiplatelet therapy， DAPT)，DRT發(fā)生率也在3.0%～5.0%。DRT的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)看似很低，但它卻與缺血事件密切相關(guān)。Simard等[22]研究顯示LAAO后DRT與缺血事件發(fā)生率增加相關(guān)，發(fā)生DRT的患者發(fā)生缺血事件的比例是未形成DRT患者的3倍、4倍甚至5倍。Wazni等[23]研究也顯示DRT事件與包含死亡、缺血性卒中或系統(tǒng)性栓塞在內(nèi)的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)(HR=2.37)。單因素分析顯示DRT形成的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病、充血性心力衰竭、冠狀動(dòng)脈疾病、卒中、靜脈血栓栓塞、高凝狀態(tài)、左室功能障礙、腎功能不全、左心耳直徑>24 mm、著床深度>10 mm、非陣發(fā)性AF、高危AF和心包積液等[22]；多因素回歸分析共發(fā)現(xiàn)5個(gè)與DRT相關(guān)的危險(xiǎn)因素，分別為高凝狀態(tài)(OR=17.50)、心包積液(OR=13.45)、腎功能不全(OR=4.02)、植入深度距離肺靜脈邊緣>10 mm(OR=2.04)和陣發(fā)性AF(OR=1.90)[23]。

既往動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示：Watchman封堵器所使用的聚對(duì)苯二甲酸乙二酯(PET)覆膜內(nèi)皮化約需45 d，ACP傘蓋使用的聚四氟乙烯(PTFE)覆膜則沒有明確時(shí)間[24]。普遍認(rèn)為，DRT均發(fā)生在器械植入后早期，血栓發(fā)生多位于封堵器鉚釘附近，系器械表面完全內(nèi)皮化需要時(shí)間和鉚釘部位較難內(nèi)皮化的緣故。EUROC-DRT多中心注冊(cè)研究[25]是目前最大的系統(tǒng)性評(píng)估LAAO后DRT特征、治療策略以及相關(guān)臨床結(jié)局的研究，研究發(fā)現(xiàn)：發(fā)現(xiàn)DRT事件的中位時(shí)間為93 d，17.9%術(shù)后6月后才發(fā)現(xiàn)DRT；DRT事件中，塞式封堵器占32.3%，盤式封堵器占67.7%；45.6%正在使用DAPT方案，39%在使用單抗血小板治療(single antiplatelet therapy， SAPT)，通過加強(qiáng)或更改抗凝策略，DRT在79.5%的患者中得到消除；兩年隨訪顯示發(fā)生DRT的患者有更高的死亡率(20%)與缺血性卒中發(fā)生率(13.8%)。以上研究提示我們DRT使患者處于死亡和卒中的高風(fēng)險(xiǎn)中，必須高度重視DRT的發(fā)生與術(shù)后抗栓、患者及手術(shù)相關(guān)的某些特異性因素相關(guān)，需要規(guī)范抗栓治療，適當(dāng)延長(zhǎng)影像學(xué)隨訪時(shí)間也是十分必要的。

3 LAAO后抗栓策略探索

對(duì)于LAAO后抗栓治療，目前尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。注冊(cè)研究中使用了多種LAAO術(shù)后替代抗栓策略，這也反映了真實(shí)世界臨床實(shí)踐的復(fù)雜性?，F(xiàn)階段主要有抗凝+抗血小板聯(lián)合治療(DAPT、SAPT)以及OAC(包括VKA和NOAC)。臨床多采用Watchman封堵器植入術(shù)后一般45 d內(nèi)使用OAC，45 d～6個(gè)月DAPT方案，后長(zhǎng)期服用阿司匹林；ACP封堵器和LAmbre封堵器一般術(shù)后使用DAPT方案1～6個(gè)月，之后長(zhǎng)期服用阿司匹林[26]。目前對(duì)于LAA0后抗栓策略的研究主要致力于對(duì)比不同抗栓策略的有效性和安全性，探索出不同人群各自的最佳抗栓策略。

3.1 OAC禁忌人群，DAPT是安全有效的抗栓策略

對(duì)于出血高?；騉AC禁忌人群，DAPT似乎是LAAO后短期抗栓治療的唯一選擇。Wintgens等[27]報(bào)道了一項(xiàng)出血風(fēng)險(xiǎn)極高/口服抗凝藥禁忌人群的LAAO回顧性隊(duì)列研究，納入73例既往均有過大出血病史的患者，CHA2DS2-VASc為4.5分，HAS-BLED為4.0分，LAAO在96%的患者中成功；抗栓方案：(1)DAPT 1～3個(gè)月(對(duì)于 Amplatzer 裝置)和6個(gè)月(對(duì)于 Watchman 裝置)，(2)阿司匹林無限期；在近3年的中位隨訪，年化卒中率為2.9%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了57%；年化出血事件發(fā)生率為1.8%，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低了80%。Labori等[28]同樣報(bào)告了對(duì)于OAC禁忌的患者LAAO的臨床長(zhǎng)期隨訪分析，收集整理29篇文章的數(shù)據(jù)，研究人群為7 951例，平均CHA2DS2-VASc和HAS-BLED評(píng)分分別為 4.32分和3.19分，平均隨訪時(shí)間為1.46年，LAAO術(shù)后接受了1～6個(gè)月DAPT，然后是終生SAPT；結(jié)果顯示LAAO后缺血性卒中的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低74.7%；大出血和全因死亡率的發(fā)生率，分別為2.22/100患者年和4.38/100患者年；同樣證實(shí)了LAAO后DAPT治療的有效性和安全性。Genovesi等[29]對(duì)終末期腎病透析人群做了類似研究，證實(shí)LAAO+抗血小板治療可致患者血栓栓塞和出血事件均顯著降低，對(duì)終末期腎病透析患者是可行安全的。以上研究均證實(shí)，對(duì)于出血風(fēng)險(xiǎn)極高或OAC禁忌人群，LAAO可代替口服抗凝藥，LAAO后DAPT方案是安全有效的，可使患者長(zhǎng)期獲益。

使用DAPT方案人群需注意患者DRT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Li等[30]薈萃研究，納入32項(xiàng)研究4 474例NVAF患者，研究顯示：SAPT和DAPT組DRT發(fā)生率及心血管死亡率均顯著高于NOAC組和VKA組。S?ndergaard等[31]報(bào)道了Watchman左心耳封堵后OAC與DAPT的隊(duì)列研究，顯示DAPT組DRT發(fā)生率明顯高于OAC組(3.1%比1.4%)，但缺血性卒中及全身性栓塞沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。對(duì)于DAPT方案作為唯一選擇的人群，如何進(jìn)一步降低DRT事件發(fā)生率呢？Della Rocca等[32]研究LAAO術(shù)后CYP2C19基因功能缺失等位基因攜帶者使用氯吡格雷替代藥物后DRT和血栓栓塞事件的發(fā)生率，入選758例患者，分為基因分型介導(dǎo)的抗栓治療組和標(biāo)準(zhǔn)DAPT治療組，兩組DRT發(fā)生率(0.2%比1.96%)以及DRT或血栓栓塞復(fù)合事件(0.75%比3.1%)均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示基因介導(dǎo)的抗栓治療在降低DRT/血栓栓塞事件發(fā)生率方面明顯優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)DAPT治療。

3.2 非OAC禁忌人群，抗凝治療優(yōu)于抗血小板治療

臨床實(shí)踐中，對(duì)于LAAO后臨床醫(yī)生處方DAPT方案會(huì)明顯多于OAC方案，原因在于：(1)認(rèn)為患者有OAC禁忌證；(2)認(rèn)為抗凝治療出血風(fēng)險(xiǎn)高于DAPT治療。首先，臨床實(shí)踐中多數(shù)OAC禁忌為相對(duì)禁忌，而非絕對(duì)禁忌，比如合并慢性血小板減少癥(chronic thrombocytopenia，cTCP)。復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科團(tuán)隊(duì)[33]，探索了AF合并cTCP患者行LAAO的抗栓策略，分為血小板正常的對(duì)照組和cTCP組，兩組0～3月均有近78%的患者服用標(biāo)準(zhǔn)劑量NOAC，中位隨訪2年，兩組卒中、全身栓塞、DRT發(fā)生率相近，cTCP組小出血事件明顯增加(15.63%比1.25%，P=0.002)，大出血事件差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(12.50%比3.75%，P=0.065)；顯示在合并cTCP的AF患者中行LAAO是安全、有效的，OAC相對(duì)禁忌人群使用標(biāo)準(zhǔn)劑量的NOAC大出血事件并未顯著增加，因此對(duì)于OAC相對(duì)禁忌人群在注意監(jiān)測(cè)出血事件的情況下選擇NOAC是安全可行的。

其次，DAPT方案真的能比OAC方案降低出血改善安全性嗎？S?ndergaard等[31]報(bào)道了Watchman左心耳封堵后口服抗凝藥與抗血小板治療的隊(duì)列研究，顯示經(jīng)6個(gè)月隨訪，DAPT組和OAC組出血風(fēng)險(xiǎn)相同。Amulet IDE研究[15]也證實(shí)DAPT組和OAC組大出血率相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(11.6%比12.3%)。Li等[30]薈萃研究，納入32項(xiàng)研究4 474例NVAF患者，根據(jù)術(shù)后不同抗栓藥物分為四組：DAPT組、NOAC組、VKA組和SAPT組，研究顯示NOAC組大出血發(fā)生率略高，其余三組擁有相似的大出血發(fā)生率；研究證明：抗凝治療的療效優(yōu)于抗血小板治療，安全性不遜于抗血小板治療。告誡我們，要高度重視抗血小板治療的出血風(fēng)險(xiǎn)，這也一定程度緩解了臨床醫(yī)生對(duì)抗凝出血風(fēng)險(xiǎn)的恐懼。

3.3 非OAC禁忌人群，低劑量NOAC或?qū)⒊蔀樽罴堰x擇

NOAC抗凝效果不劣于VKA，安全性更高。Zhu等[34]報(bào)道了一項(xiàng)中國人群的LAAO術(shù)后VKA與NOAC對(duì)比的小樣本單中心回顧性研究，所有患者均成功植入Watchman封堵器，分為：VKA組(INR 2～3)；NOAC組：達(dá)比加群 110 mg bid或利伐沙班 20 mg qd(或 15 mg qd，如果肌酐清除率30～49 ml/min)；術(shù)后隨訪45 d，確認(rèn)封堵成功后停用VKA或 NOAC，45 d～6個(gè)月使用DAPT治療，后終生服用阿司匹林；兩組封堵率、封堵器壓縮比、殘余分流和DRT發(fā)生率、腦卒中和心包積液發(fā)生率、積液量比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)；NOAC組的小出血發(fā)生率和總出血發(fā)生率顯著低于VKA組(分別為5%比30%，P=0.004和5% 比33.3%，P=0.002)。證明LAAO后使用 NOAC 進(jìn)行抗凝治療較VKA并未增加栓塞卒中事件，而可明顯降低出血風(fēng)險(xiǎn)。Li等[35]報(bào)告了LAAO術(shù)后不同類別NOAC抗凝治療的有效性和安全性對(duì)照研究，分為利伐沙班組與達(dá)比加群組，研究顯示兩組出血風(fēng)險(xiǎn)無明顯差異，達(dá)比加群組較利伐沙班組DRT發(fā)生率顯著升高(8.2%比1.9%，OR=3.843)，具體機(jī)制尚待進(jìn)一步探索。對(duì)于DRT高風(fēng)險(xiǎn)的患者，利伐沙班與達(dá)比加群相比或許是一個(gè)更好的選擇。

低劑量NOAC方案或?qū)⒊蔀長(zhǎng)AAO術(shù)后抗栓治療的最佳選擇。Della Rocca等[36]發(fā)表了一項(xiàng)臨床研究，納入555例Watchman封堵器植入后人群，比較標(biāo)準(zhǔn)抗栓治療與長(zhǎng)期半劑量NOAC治療策略的有效性和安全性。兩組分別為標(biāo)準(zhǔn)抗栓組(阿哌沙班5 mg bid/利伐沙班20 mg qd+阿司匹林81 mg治療45 d，45 d～6個(gè)月DAPT治療，后長(zhǎng)期SAPT)，半劑量NOAC組(阿哌沙班2.5 mg bid/利伐沙班10 mg qd+阿司匹林81 mg治療45 d，后長(zhǎng)期半劑量NOAC治療)，中位隨訪14個(gè)月，研究顯示標(biāo)準(zhǔn)抗栓組與半劑量NOAC組血栓栓塞和大出血事件的主要終點(diǎn)發(fā)生率分別為9.5%和1.0%(HR=9.8)；證實(shí)與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)抗栓策略相比，長(zhǎng)期半劑量NOAC可使DRT、DRE及大出血復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)顯著降低。

Duthoit等[37]報(bào)告了一項(xiàng)重要的探索性研究即ADRIFT試驗(yàn)，該研究納入105例NVAF患者，CHA2DS2-VASc評(píng)分為(4.6±1.4)，HAS-BLED評(píng)分為(3.7±1.0)，所有患者成功植入LAAO后被隨機(jī)分配到 3 種治療策略中的一種：(1)利伐沙班10 mg，(2)利伐沙班15 mg，和(3)DAPT(阿司匹林75 mg和氯吡格雷75 mg)；主要檢測(cè)與血栓形成密切相關(guān)的凝血酶生成量的水平以及DRT事件，發(fā)現(xiàn)術(shù)后10 d～3月，DAPT組該指標(biāo)濃度顯著高于利伐沙班組，共發(fā)生2例DRT，均在DAPT組；三組臨床出血事件發(fā)生率分別為24%、11%和27%。結(jié)果顯示，低劑量利伐沙班組凝血酶生成量最低，抗栓效果和安全性最高。Cepas-Guillen等[38]也做了相關(guān)的探索研究，證實(shí)低劑量NOAC(阿哌沙班)較DAPT和SAPT具有相似的抗血栓效果，但出血發(fā)生率明顯減少、安全性更高。以上大量研究顯示，NOAC抗栓及卒中預(yù)防效果不劣于VKA，而出血風(fēng)險(xiǎn)顯著降低；低劑量NOAC(主要是利伐沙班和阿哌沙班)可在標(biāo)準(zhǔn)劑量NOAC基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高抗凝治療安全性，或?qū)⒊蔀長(zhǎng)AAO術(shù)后抗栓治療的最佳選擇。

4 小結(jié)及展望

LAAO后抗栓治療至關(guān)重要，與DRT形成及不良結(jié)局密切相關(guān)。由于臨床情況的復(fù)雜性，術(shù)后抗栓策略仍須個(gè)體化制定。對(duì)于存在出血風(fēng)險(xiǎn)極高或口服抗凝藥禁忌的患者，短期DAPT方案是安全可行的，但DAPT的出血風(fēng)險(xiǎn)仍不容忽視，及早識(shí)別DRT高危因素，對(duì)于DRT高危人群，必要時(shí)可行基因篩查，使用氯吡格雷替代藥物行精準(zhǔn)抗栓治療。臨床醫(yī)生要避免抗凝出血帶來的焦慮，非OAC絕對(duì)禁忌人群，低劑量NOAC(主要指利伐沙班和阿哌沙班)可在保障抗栓有效性的同時(shí)，進(jìn)一步降低出血事件發(fā)生率，或?qū)⒊蔀長(zhǎng)AAO術(shù)后抗栓治療的最佳選擇。

LAAO后抗栓治療仍有諸多問題亟待解決。左心耳并非血栓的唯一來源，臨床中約10%的血栓來源于非左心耳部位；LAAO后原有存在的血栓形成因素并未得到全部糾正，血栓形成的其他風(fēng)險(xiǎn)(如高血壓、左心衰竭、年齡等)仍然存在；我們對(duì) LAAO 后內(nèi)皮化的進(jìn)程理解尚不完全；LAAO對(duì)左房收縮壓及左心耳內(nèi)分泌功能的影響我們還知之甚少；LAAO后長(zhǎng)期單一抗血小板治療能否真正帶來遠(yuǎn)期獲益；LAAO后長(zhǎng)期低劑量NOAC是否安全可行；不同NOAC是否DRT發(fā)生率不同，能否設(shè)計(jì)新型抗栓材質(zhì)封堵器設(shè)備等等，仍需大量循證研究積極探索。

利益沖突：無