馬錦征 蘇超 楊潔 魏民新

300070 天津醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生物化學(xué)與分子生物學(xué)系(馬錦征、楊潔)；518057 深圳，香港大學(xué)深圳醫(yī)院心血管醫(yī)學(xué)中心(蘇超、魏民新)

隨著我國國民生活方式和年齡結(jié)構(gòu)的巨大改變以及人口老齡化的加速發(fā)展，老年易患疾病的發(fā)病率達(dá)到了前所未有的高度。目前，我國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，據(jù)推算心血管病現(xiàn)患人數(shù)3.3億，其中冠心病1 139萬、心力衰竭890萬、先天性心臟病200萬、高血壓2.45億[1]。2018年，我國心血管病死亡率仍居首位，農(nóng)村心臟病死亡率為162.12/10萬，城市為146.34/10萬[1]。心臟疾病負(fù)擔(dān)日漸加重，已成為我國重大的公共衛(wèi)生問題，防治刻不容緩。

心臟作為高耗能器官，靜息狀態(tài)下需消耗人體10%的能量來維持正常功能，每日產(chǎn)生 6 kg ATP，幾乎是心臟質(zhì)量的3倍。為產(chǎn)生足夠的能量，心肌細(xì)胞對(duì)能量底物的選擇多樣而靈活，其中包括糖類、脂肪酸、氨基酸、酮體和乳酸等，可隨血液循環(huán)中底物濃度和含氧量不同變化進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整，這一行為利于心臟處于饑餓、壓力超負(fù)荷或氧化應(yīng)激等不利狀態(tài)下確保能量供應(yīng)，維持功能穩(wěn)定。

正常狀態(tài)下，成熟的心肌細(xì)胞中脂肪酸的β-氧化占ATP供能的80%，葡萄糖氧化占12%，乳酸氧化及糖酵解分別占7%和1%，可見ATP供能主要來源于脂肪酸β-氧化[2]。正常心臟中，來自脂肪酸的脂酰輔酶A和來自糖類的丙酮酸是線粒體的主要能源[3-4]。為了維持有氧能量代謝，有氧ATP產(chǎn)生的主要場所線粒體，在心肌細(xì)胞內(nèi)占據(jù)30%的體積。心肌細(xì)胞通過不同底物產(chǎn)生的小分子代謝產(chǎn)物也可以在代謝相關(guān)信號(hào)通路中發(fā)揮作用，轉(zhuǎn)而調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞微環(huán)境，影響心臟功能[2， 3， 5]。

1 生理狀態(tài)下心肌代謝及信號(hào)通路

1.1 心臟發(fā)育過程中的代謝方式轉(zhuǎn)變

胎兒心臟作為胚胎發(fā)育過程中最早形成的功能器官，一般在孕23 d開始跳動(dòng)，4周左右開始行使泵血功能。由于循環(huán)血中游離脂肪酸含量非常低，胎兒心肌主要以葡萄糖和乳酸作為ATP的主要來源。胎兒心肌細(xì)胞微環(huán)境中含有較高水平的葡萄糖和產(chǎn)物乳酸，有利于連續(xù)分裂細(xì)胞的酯膜組分、氨基酸、核酸等生物大分子的合成。這種以無氧糖酵解為主要能量來源方式的情況，同時(shí)影響了糖代謝和脂肪酸代謝通路。胎兒循環(huán)血中乳酸含量較成人高，心肌細(xì)胞表面涉及糖酵解的酶分子高度表達(dá)，主要有葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1、己糖激酶1等，而涉及脂肪酸代謝及線粒體合成的分子表達(dá)維持在較低水平。低氧環(huán)境有助于維持多能細(xì)胞未分化狀態(tài)，隨著細(xì)胞分化，主要能量來源由無氧酵解轉(zhuǎn)為氧化磷酸化[6-7]。

無氧糖酵解的降低和脂肪酸β-氧化的升高同時(shí)發(fā)生在心肌的成熟過程中[6]。剛出生的新生兒心肌短期脂肪酸氧化效率依然不高，但在接下來的幾天內(nèi)會(huì)出現(xiàn)劇烈增長。多能胚胎干細(xì)胞的線粒體不成熟，主要分布于核周且無網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)；而完全分化細(xì)胞有足夠多結(jié)構(gòu)完整的線粒體，以管狀網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)均勻分布在胞漿。成熟線粒體內(nèi)存在豐富的氧化磷酸化，線粒體膜電位上升，耗氧量及ATP產(chǎn)出都有所提高。而隨著線粒體成熟，電子傳遞呼吸鏈復(fù)合物酶及三羧酸循環(huán)酶表達(dá)量上升，而糖酵解酶表達(dá)降低。

1.2 心肌生理性增厚過程中的代謝方式轉(zhuǎn)變

靜息狀態(tài)下，健康的心臟為了維持全身血供需要機(jī)體總耗氧量的10%；而劇烈運(yùn)動(dòng)時(shí)，這一消耗量可達(dá)到之前的10倍。由于心肌細(xì)胞對(duì)代謝底物的選擇有極高的靈活性，可支持短時(shí)間高耗能的劇烈跳動(dòng)。而面對(duì)長期高耗能的需求，心臟會(huì)發(fā)生一系列適應(yīng)性形變，包括心肌細(xì)胞的增生、心室壁的增厚、心腔的擴(kuò)大等，從而達(dá)到更高的每搏射血分?jǐn)?shù)和左室收縮能力。早期的病理性心肌肥大心臟形態(tài)變化與生理性心肌增長相似，但代謝旺盛產(chǎn)生更多的能量這一特點(diǎn)是生理性肥大特有的[8]。

1.2.1 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的心肌增厚 適量運(yùn)動(dòng)有助于保持健康、延長壽命，尤其在慢性心血管病患者中，定期有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)其病情起極有效的控制作用[8-9]。有氧運(yùn)動(dòng)如跑步主要促進(jìn)每搏輸出量的增加，而舉重類無氧運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管的影響主要反映在壓力負(fù)荷耐受性的增強(qiáng)。由于終末分化心肌細(xì)胞失去了增殖能力，所以不論何種運(yùn)動(dòng)方式均促進(jìn)心肌細(xì)胞體積的變大，而非細(xì)胞數(shù)目的增多[10]。

生理性與病理性心肌肥大從轉(zhuǎn)錄水平就有明顯差異，病理性肥大心肌中出現(xiàn)心肌“胚胎化”現(xiàn)象，胎兒心臟特異的肌球蛋白重鏈β在成年心肌中出現(xiàn)，且心房利鈉肽/B型利鈉肽表達(dá)上升，這些現(xiàn)象在生理性肥大心肌中均未出現(xiàn)。生理性肥大心肌中線粒體生物合成相關(guān)基因表達(dá)上調(diào)，同時(shí)包括電子傳遞鏈、脂肪酸氧化相關(guān)酶等一系列線粒體有氧氧化蛋白表達(dá)量上升，是心肌面對(duì)增大的能量需求時(shí)做出的適應(yīng)性變化。

在運(yùn)動(dòng)過程中骨骼肌和心肌中，過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1α，PGC-1α)表達(dá)顯著增多[8]，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的PGC-1α促進(jìn)線粒體生物合成誘導(dǎo)線粒體基因mtDNA的合成，并促進(jìn)脂肪酸氧化磷酸化過程。過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor alpha，PPAR-α)和PGC-1α的結(jié)合保護(hù)心肌不被過氧化物損傷，延緩了心力衰竭病程；同時(shí)調(diào)控心肌脂肪酸攝取和氧化。CBP結(jié)合轉(zhuǎn)化激活因子4被證實(shí)在運(yùn)動(dòng)適應(yīng)性肥大心肌中促進(jìn)細(xì)胞生長和增殖，同樣可保護(hù)心肌不受缺血/再灌注損傷。而在所有細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路中，與心肌生長最密切相關(guān)的是PI3K/Akt信號(hào)通路[11]。其失活或突變會(huì)導(dǎo)致心肌損傷和收縮能力下降，在上游基因過表達(dá)和運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)通路激活的情況下均對(duì)心肌起到一定的保護(hù)作用[10-11]。

1.2.2 妊娠誘導(dǎo)的心臟重構(gòu) 與運(yùn)動(dòng)一樣，妊娠會(huì)促進(jìn)心臟質(zhì)量的可逆增加。早期研究結(jié)果表明，妊娠會(huì)增加每搏輸出量和心率。妊娠期間心肌肥厚的程度可能超過運(yùn)動(dòng)時(shí)通常發(fā)生的程度，左心室質(zhì)量增加多達(dá)50%；然而，由于妊娠晚期體重大幅增加，母體心臟質(zhì)量與體重之比實(shí)際上降低了，而妊娠晚期甚至可能增加心肌缺血的危險(xiǎn)。盡管如此，妊娠期間的輕度心臟功能障礙通常并無太大危害，因?yàn)樗鼤?huì)在產(chǎn)后逆轉(zhuǎn)。妊娠期血管生成增加，而并不伴隨心肌纖維化，有助于心臟適應(yīng)妊娠這種特殊的生理形式。

在代謝方面，妊娠可輕微降低循環(huán)葡萄糖水平，但同時(shí)酮體、非酯化游離脂肪酸、乳酸和三酰甘油的水平較高。激素水平和環(huán)境因素共同作用下促進(jìn)心肌代謝重構(gòu)，以增加脂肪分解代謝為代價(jià)來節(jié)省葡萄糖。其中黃體酮增加丙酮酸脫氫酶激酶4(pyruvate dehydrogenase kinase isozyme 4，PDK4)的表達(dá)，導(dǎo)致葡萄糖氧化的抑制和脂肪氧化速率的提高[12]；而妊娠期間成纖維細(xì)胞生長因子21水平升高也會(huì)誘導(dǎo)PDK4并增加心臟中的脂肪酸氧化[13]。而內(nèi)皮一氧化氮合酶，通常在運(yùn)動(dòng)中被上調(diào)或激活，可激活脂肪酸氧化并抑制妊娠犬類心臟中的葡萄糖氧化[13]。

妊娠期間心肌葡萄糖分解的減少對(duì)心臟生理性發(fā)育十分重要。二氯乙酸可降低PDK4介導(dǎo)的葡萄糖氧化抑制，從而防止妊娠引起的心臟增長。為了維持心臟生長所需的葡萄糖，心肌選擇提高脂肪酸氧化供能的比重。妊娠誘導(dǎo)的心臟生長會(huì)伴隨葡萄糖氧化減少這一現(xiàn)象，與在運(yùn)動(dòng)背景下的發(fā)現(xiàn)一致，其中葡萄糖分解代謝的間歇性減少均驅(qū)動(dòng)了生理生長所需的代謝方式的轉(zhuǎn)化。不論在妊娠期間還是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)，這一過程常常是通過成纖維細(xì)胞生長因子21誘發(fā)的[2]。盡管葡萄糖分解代謝的減少可能會(huì)為肌細(xì)胞生長所需的合成代謝反應(yīng)騰出葡萄糖，但生物合成途徑如何隨著妊娠而變化仍未得到研究。此外，在妊娠誘導(dǎo)的心臟生長的背景下，代謝在表觀遺傳重編程、代謝物信號(hào)傳導(dǎo)和氧化還原平衡中的作用仍不清楚(圖1)。

圖1 生理情況下心肌發(fā)育、運(yùn)動(dòng)和妊娠引發(fā)的代謝轉(zhuǎn)變

2 病理狀態(tài)下心肌代謝轉(zhuǎn)變及信號(hào)通路

2.1 缺血性心肌病

缺血性心肌病主要指心肌由于缺血缺氧，導(dǎo)致心肌纖維化和心肌梗死癥狀單獨(dú)或相互組合出現(xiàn)為主要特征的一組臨床癥候群。多由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化為主要病因，進(jìn)一步發(fā)展為嚴(yán)重心功能不全。

正常心肌以脂肪酸β-氧化為主要供能方式，但缺血情況下丙二酰輔酶A含量減少，線粒體對(duì)脂肪酸的攝入不足。而心肌糖酵解產(chǎn)能速率遠(yuǎn)低于有氧氧化，同時(shí)產(chǎn)生的大量質(zhì)子和乳酸，破壞原有的離子穩(wěn)態(tài)[14]。線粒體膜電位的穩(wěn)定對(duì)細(xì)胞器穩(wěn)態(tài)及呼吸鏈電子傳遞至關(guān)重要，長期失衡導(dǎo)致線粒體ATP生成下降。

對(duì)能源物質(zhì)利用的靈活性可保護(hù)梗死區(qū)的心肌細(xì)胞[15]。有研究證實(shí)，支鏈氨基酸在正常心肌中抑制丙酮酸激酶活性，降低糖類攝取及有氧和無氧氧化，同時(shí)促進(jìn)脂肪酸代謝[16]。支鏈氨基酸這一作用在應(yīng)激狀態(tài)下保護(hù)心肌細(xì)胞不被誘導(dǎo)凋亡[15-16]。

缺血再灌注后，堆積的脂肪酸充分氧化，使葡萄糖氧化過程被抑制。但再灌注突然補(bǔ)充的大量氧氣和營養(yǎng)，同時(shí)產(chǎn)生大量活性氧因子，造成氧化損傷甚至細(xì)胞死亡[14， 17]。代謝組學(xué)顯示，活性氧造成的氧化損傷與琥珀酸有關(guān)，缺血區(qū)域琥珀酸堆積，其濃度越高，活性氧損傷越嚴(yán)重；對(duì)梗死區(qū)琥珀酸濃度的控制存在一定治療意義[18-19]。

2.2 心肌肥大、擴(kuò)張型心肌病

肥厚型心肌病以心室肥大、室間隔非對(duì)稱性肥厚、舒張期充盈異常及左心室流出道受阻為特征。病因常為多種造成心臟泵血后負(fù)荷加重的疾病，長此以往引發(fā)代償性肥厚。如果合并動(dòng)脈粥樣硬化可進(jìn)一步導(dǎo)致心肌供血不足，加速心力衰竭[20]。

作為慢性進(jìn)行性病理變化，心肌肥大帶來的代謝方式轉(zhuǎn)變也是緩慢發(fā)生的。壓力超負(fù)荷性肥大心肌中，長鏈脂肪酸氧化和糖類有氧氧化均下降，糖酵解速率反而上升，這種情況也稱作心肌細(xì)胞“胚胎化”。在肥厚心肌中糖酵解供能可以達(dá)到19%，而脂肪酸降低至55%左右[21]。在動(dòng)物模型中，經(jīng)主動(dòng)脈縮窄術(shù)后1 d小鼠和對(duì)照組代謝組學(xué)差異不明顯，但約1～8周后手術(shù)組和對(duì)照組小鼠代謝產(chǎn)物變化明顯，且隨時(shí)間進(jìn)行性增大[18]。8周后心肌細(xì)胞中丙酮酸及脂代謝產(chǎn)物均明顯下降，其中鞘磷脂含量的降低非常明顯，可能是由于受損心肌中鞘磷脂合成過程中中間產(chǎn)物的減少[22]。鞘磷脂被認(rèn)為在心肌細(xì)胞的增長和自噬過程中發(fā)揮重要作用[18， 23]。

各類研究中普遍認(rèn)為肥大心肌中脂類氧化產(chǎn)能下降，轉(zhuǎn)而以糖酵解為主要供能方式。也有研究表明，肥大心肌中脂肪酸氧化速率和產(chǎn)能其實(shí)有所提高，然而線粒體對(duì)脂類的攝取和轉(zhuǎn)運(yùn)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，導(dǎo)致重要中間產(chǎn)物?；鈮A含量下降，使代謝底物不足以供應(yīng)受損心肌細(xì)胞巨大的能量需求。在自發(fā)高血壓模型大鼠中脂肪酸轉(zhuǎn)位酶(FAT/CD36)突變，出現(xiàn)進(jìn)行性心肌肥大，心肌糖酵解速率升高，脂肪酸攝取明顯缺陷，而循環(huán)脂肪酸含量有所增加[24-25]。

以往的研究結(jié)果中普遍顯示肥大和衰竭心肌中糖類代謝速率升高，糖酵解產(chǎn)物丙酮酸含量有下降，與乳酸含量的升高相符，受損心肌的乳酸/丙酮酸比例會(huì)達(dá)到正常心肌的2.5倍，顯示了無氧代謝供能比重的增加[18]。PDK4作為丙酮酸脫氫酶(pyruvate dehydrogenase，PDH)最重要的激酶，其表達(dá)量直接影響了丙酮酸生成乙酰輔酶A的反應(yīng)[26]。肥大心肌中長鏈脂肪酸氧來源的丙酮酸含量降低，糖類有氧氧化占主要地位[18]。三羧酸循環(huán)中蘋果酸-丙酮酸的轉(zhuǎn)化在肥大心肌增加，丙酮酸含量降低[18]。受損心肌中磷酸戊糖途徑降低，可能是受心肌細(xì)胞氧化應(yīng)激影響。

病程進(jìn)一步延長的大鼠體內(nèi)可出現(xiàn)糖酵解速率下降，心肌細(xì)胞出現(xiàn)胰島素抵抗和代謝重構(gòu)的現(xiàn)象[27]。受到胰島素刺激的細(xì)胞通過胰島素結(jié)合受體通路引發(fā)下游一系列蛋白磷酸化反應(yīng)，使貯存在細(xì)胞漿囊泡內(nèi)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4轉(zhuǎn)位到肌細(xì)胞膜表面，行使葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能[28-30]。

2.3 糖尿病心臟病

糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)，導(dǎo)致各種組織，特別是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)等的慢性損害和功能障礙。糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的概率約為22%，最終表現(xiàn)出心肌纖維化、肥大、微循環(huán)障礙和基膜增厚等癥狀[31]。

糖尿病患者血糖異常導(dǎo)致線粒體功能缺陷可能是心血管疾病發(fā)生的原因。在肥胖或高血糖患者和動(dòng)物模型中，葡萄糖氧化速率下降，脂肪酸成為這類患者心肌幾乎唯一的能量代謝來源[32]。前文提到，心肌對(duì)代謝底物的選擇非常靈活，其代謝方式也相對(duì)復(fù)雜，正常情況下心臟同時(shí)利用脂肪酸和葡萄糖氧化供能。過高的脂肪酸攝取和使用，與心肌細(xì)胞的胰島素抵抗有關(guān)，進(jìn)一步導(dǎo)致心肌肥大，心肌功能受損[33]。

發(fā)生胰島素抵抗的心肌細(xì)胞中，脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)分子發(fā)生從胞質(zhì)到胞膜的遷移，脂肪酸攝取因此發(fā)生劇烈升高。部分蛋白組學(xué)研究也證實(shí)了脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)蛋白，如脂肪酸結(jié)合蛋白、長鏈脂肪酸合成酶等，與糖尿病患者進(jìn)行性心肌病相關(guān)。除此之外，脂肪酸作為PPAR家族的一種連接體，其含量的升高引起PPAR家族調(diào)控的一部分基因表達(dá)上升，其中就包括CD36、肉毒堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1和長鏈脂肪酸脫氫酶1，導(dǎo)致心肌線粒體脂肪酸氧化速率加快。同時(shí)PPAR-α通過PDK4促進(jìn)PDH磷酸化，使其由胞膜位移至胞漿，抑制了糖酵解過程[34]。

2.4 心力衰竭

前文提及，在正常心臟中約60%～90%的能量來自脂肪酸氧化，其他部分由葡萄糖、氨基酸和酮體等補(bǔ)足[35]。目前看來，心肌肥大與終末期心力衰竭在代謝相關(guān)基因的表達(dá)水平上表現(xiàn)類似，但肥大心肌代謝組學(xué)和正常心臟差異并不大[2， 35]。心力衰竭病程進(jìn)一步發(fā)展，受損心肌細(xì)胞線粒體功能缺陷，嚴(yán)重影響有氧氧化速率，此時(shí)會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的ATP缺口。在終末心力衰竭患者的代謝組學(xué)研究中，支鏈氨基酸代謝對(duì)糖酵解的影響以及酮體的重要作用逐步被重視[3， 15]。患者脂肪酸有氧氧化速率降低，而同為脂類的酮體氧化相關(guān)酶的水平提高[36]。在心力衰竭過程中，心肌代謝病理狀態(tài)會(huì)引起一系列全身反應(yīng)，而血液循環(huán)中這些代謝產(chǎn)物也會(huì)反作用于心肌[37](圖2)。

圖2 心臟疾病引發(fā)的代謝改變

3 心臟疾病代謝相關(guān)治療方法

代謝通路的轉(zhuǎn)變?cè)谛呐K疾病的發(fā)生發(fā)展中占有突出地位，針對(duì)各類疾病中代謝相關(guān)靶點(diǎn)的治療方法也取得了巨大進(jìn)展。目前臨床利用代謝調(diào)節(jié)的方式對(duì)缺血性心肌病進(jìn)行治療的原理，主要是誘導(dǎo)心肌從游離脂肪酸向主要利用葡萄糖的轉(zhuǎn)變，以增加每單位耗氧量的ATP生成。此類藥物中以曲美他嗪、雷諾嗪和哌克昔林應(yīng)用最多，證據(jù)也最充分[38]。恩格列凈是一種新開發(fā)的抗糖尿病藥物，通過高度選擇性地抑制鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2來降低高血糖癥。有證據(jù)表明，恩格列凈對(duì)缺血后出現(xiàn)急性心肌功能障礙的非糖尿病大鼠的心功能有保護(hù)作用，其作用機(jī)制與降低葡萄糖水平和增加酮體氧化代謝有關(guān)[39]。

糖尿病作為代謝紊亂類疾病，針對(duì)糖尿病心臟病的代謝治療方法較多。胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)可在離體小鼠心臟中通過增加葡萄糖攝取及冠狀動(dòng)脈血流來保護(hù)心臟[40]。研究顯示，GLP-1與心肌細(xì)胞表面GLP-1受體結(jié)合，上調(diào)心肌細(xì)胞的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4，從而加強(qiáng)心肌細(xì)胞攝取葡萄糖，改善缺血心肌的葡萄糖代謝，最終改善心功能[41]。最新對(duì)于線粒體呼吸的輔酶Q10的研究表明，其可減少糖尿病小鼠的氧化應(yīng)激[42]，還可通過防止活性氧的增加來減輕動(dòng)物模型中的氧化應(yīng)激和心臟功能障礙[43]。

心力衰竭慢性代謝轉(zhuǎn)變中，線粒體損傷的緩解和線粒體功能的逆轉(zhuǎn)和恢復(fù)在代謝療法用于心力衰竭治療的過程中至關(guān)重要。線粒體脫乙酰酶Sirtuin-3通過阻止關(guān)鍵的線粒體酶乙?；途S持線粒體功能的活性改變，并通過增強(qiáng)對(duì)心臟能量代謝至關(guān)重要的PDH和ATP合成酶的乙?；?，抑制其活性[44]。有報(bào)道稱，甲狀腺激素刺激心臟線粒體生物發(fā)生，增加心肌線粒體質(zhì)量、氧化磷酸化、酶活性、線粒體蛋白質(zhì)合成和mtDNA含量，在小鼠模型中有效延緩了心力衰竭進(jìn)程[45]。梗死后心力衰竭與葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的上調(diào)有關(guān)，而在小鼠模型中葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1過表達(dá)可阻止心力衰竭的發(fā)生[46]。應(yīng)用于抗心絞痛、緩解心肌缺血的藥物乙莫克舍和哌克昔林可阻礙脂肪酸氧化，同時(shí)通過葡萄糖脂肪酸循環(huán)促進(jìn)葡萄糖氧化[47]。

在心臟疾病中針對(duì)代謝靶點(diǎn)的治療方法仍是基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用的重點(diǎn)。目前已有大量通過調(diào)節(jié)心肌代謝穩(wěn)態(tài)來維護(hù)心功能的藥物，在心臟疾病的治療中發(fā)揮了重要作用。

4 小結(jié)和展望

心肌細(xì)胞通過調(diào)節(jié)糖脂代謝引起能量變化，以維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。目前研究表明，包括高血壓、冠心病、心肌梗死、卒中、慢性心力衰竭等一系列嚴(yán)重的心血管疾病病程發(fā)展均伴隨著心肌細(xì)胞能量代謝方式的轉(zhuǎn)變[3， 14]。

以往研究通常認(rèn)為，脂肪酸代謝在成年心肌能量中占主導(dǎo)地位，而在某些缺血缺氧狀態(tài)下，過度的脂肪酸攝取和氧化帶來的脂肪酸產(chǎn)物堆積造成脂毒性，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。而在肥大心肌中由于脂肪酸底物不足，以糖代謝為主的功能方式短期內(nèi)勉強(qiáng)維持心功能，長期卻會(huì)損傷心肌細(xì)胞。乳酸、酮體和支鏈氨基酸通常不被認(rèn)為是正常心肌重要的能量來源，大量研究卻顯示這些代謝底物在心肌細(xì)胞能量供應(yīng)失衡時(shí)發(fā)揮了生理或病理功能[15]。對(duì)于心肌來講，維持其代謝來源的靈活性和多樣性對(duì)心肌本身是最有效的保護(hù)機(jī)制。多種藥物已在各類心臟疾病中被證實(shí)從代謝穩(wěn)態(tài)角度對(duì)心臟疾病的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生抑制作用。無論是已在臨床應(yīng)用較多的藥物，還是針對(duì)關(guān)鍵代謝靶點(diǎn)研發(fā)的新藥，均在心臟疾病的治療中占有重要地位。

隨著代謝組學(xué)等檢測技術(shù)的發(fā)展，針對(duì)患病心肌代謝產(chǎn)物檢測手段和機(jī)制探索的研究更加深入。作為我國乃至世界致死率第一的疾病，心血管疾病的防治刻不容緩。在心肌能量代謝方面的深入挖掘，可大大助力對(duì)心血管疾病的防治手段的研究。

利益沖突：無