楊蕓藝 雷 濤 沙雯君 侯可可 徐媛穎 尹宏萍 陳 琳

（1.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海 200062；2.上海市普陀區(qū)衛(wèi)生健康事務(wù)管理中心，上海 200063）

糖尿病酮癥酸中毒（DKA）是糖尿病患者在各種誘因下，由于胰島素明顯缺乏和糖激素的不當(dāng)升高而引起的高血糖、高酮、酮尿癥、脫水、電解質(zhì)失衡、代謝紊亂、酸中毒等病變綜合征［1］。DKA是臨床中最常見(jiàn)且嚴(yán)重的急性并發(fā)癥之一，其病情發(fā)展迅速，且死亡率較高，若不及時(shí)控制會(huì)嚴(yán)重影響患者的生命健康，故尋找有效的治療藥物刻不容緩。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DKA屬于“消渴”范疇，病機(jī)以陰虛為本，燥熱為標(biāo)，故治療應(yīng)以養(yǎng)陰生津?yàn)橹鳎?］。參麥注射液具有養(yǎng)陰生津、益氣固脫、生脈的功效，近年來(lái)有臨床研究顯示其能有效輔助治療DKA。因此，本研究擬運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法，檢索2022年2月之前國(guó)內(nèi)外關(guān)于參麥注射液治療DKA的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），運(yùn)用軟件RevMan（5.4）系統(tǒng)評(píng)價(jià)參麥注射液在糖尿病酮癥酸中毒急救中的臨床療效，以期為臨床治療DKA提供更可靠的依據(jù)。

1 .資料與方法

1.1 研究對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)：明確診斷為糖尿病的患者，且與世界衛(wèi)生組織（WHO）DKA診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］相符。

1.2 研究類型

RCT，不論其是否采用盲法。

1.3 干預(yù)措施

對(duì)照組給予胰島素，糾正電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡等西醫(yī)常規(guī)治療；治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予參麥注射液稀釋后靜滴治療。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)文獻(xiàn)；評(píng)價(jià)性文章、綜述、理論闡述等；非RCT；藥理學(xué)等非臨床研究。

1.5 文獻(xiàn)檢索

以“糖尿病酮癥酸中毒”“參麥注射液”“參麥”“隨機(jī)對(duì)照”“隨機(jī)”“Diabetic Ketoacidosis”“Shenmai injection”“Shenmai”“RCT”等檢索詞檢索2022年2月之前中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、萬(wàn)方醫(yī)學(xué)、中國(guó)科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed和Embase、Cochrane數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)表的關(guān)于“參麥注射液”治療DKA的臨床RCT文獻(xiàn)，其中英文檢索詞以自由詞及Mesh主題詞結(jié)合的方式。

1.6 文獻(xiàn)篩查和質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)的篩選由2名研究者獨(dú)立完成，排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，選取符合標(biāo)準(zhǔn)的參麥注射液治療DKA的RCT。若出現(xiàn)任何意見(jiàn)分歧交予第三方進(jìn)行裁決。選取納入文獻(xiàn)中作者的發(fā)表年份、試驗(yàn)與對(duì)照的性別例數(shù)、平均年齡、干預(yù)措施以及結(jié)局指標(biāo)等相關(guān)信息，若數(shù)據(jù)不完整則聯(lián)系作者，完善納入信息。運(yùn)用Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)以考察納入文獻(xiàn)的研究質(zhì)量，對(duì)納入的研究進(jìn)行隨機(jī)、分配隱藏、盲法、撤退與退出等評(píng)估總分。

1.7 數(shù)據(jù)分析

采用Review Manager（5.4版）軟件對(duì)納入的所有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。連續(xù)變量包括尿酮轉(zhuǎn)陰時(shí)間、血糖恢復(fù)時(shí)間、胰島素用量、C反應(yīng)蛋白（CRP）、血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）、動(dòng)脈血?dú)鈖H、血鉀，通過(guò)均方差（MD）和95%置信區(qū)間（CI）進(jìn)行評(píng)估。該研究的二分類數(shù)據(jù)，例如總有效率，比值比（OR），95%CI，用于衡量治療效果。通過(guò)I2值評(píng)估異質(zhì)性，若P＞0.1，I2＜50%，表示各項(xiàng)結(jié)果之間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；若P≤0.1，I2≥50%，則表示存在顯著的統(tǒng)計(jì)異質(zhì)性，則用敏感性分析等方法以探索異質(zhì)性的潛在原因。若異質(zhì)性原因未能查出，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型或描述性分析。由于納入文獻(xiàn)較少，本研究未對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索

圖1顯示了用于文獻(xiàn)檢索篩選的過(guò)程。通過(guò)各數(shù)據(jù)庫(kù)搜索初步篩選了21篇相關(guān)文獻(xiàn)；剔除重復(fù)文獻(xiàn)、研究?jī)?nèi)容不合及非RCT文獻(xiàn)后，最后納入5項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析。

圖1

2.2 納入研究的特征

共納入5項(xiàng)研究，包含354例患者，其中治療組187例，對(duì)照組167例。這5篇文獻(xiàn)中治療組的干預(yù)措施均是參麥注射液聯(lián)合常規(guī)DKA治療。見(jiàn)表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

參考Jadad評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，2名研究人員分別對(duì)所納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行了評(píng)分，結(jié)果如下表所示。其中，只有2項(xiàng)研究［5，8］描述了通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表方法生成隨機(jī)序列，其余的研究?jī)H描述了“隨機(jī)分配”。所有的文獻(xiàn)研究里均未報(bào)告分配隱藏，均未提到參與者和研究人員對(duì)盲法的采用。納入的研究均沒(méi)有選擇性的發(fā)表偏倚，所有文獻(xiàn)在基線檢查時(shí)都是平衡的，且沒(méi)有其他偏倚。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 納入研究的Jadad評(píng)分

2.4 數(shù)據(jù)分析

2.4.1 臨床總有效率 共有3項(xiàng)研究［6-8］（230例）報(bào)道了治療組和對(duì)照組干預(yù)后的臨床總有效率。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)，I2=0%，P=0.75，提示本研究所選文獻(xiàn)間的無(wú)明顯異質(zhì)性，故使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。3項(xiàng)研究匯總的OR=4.31，95%置信區(qū)間為1.94，9.56，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=3.59，P=0.0003），提示治療組總有效率優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖2。

圖2 總有效率森林圖

2.4.2 尿酮轉(zhuǎn)陰時(shí)間 納入的研究中有4項(xiàng)研究［4-7］（272例）報(bào)道了尿酮轉(zhuǎn)陰時(shí)間。結(jié)果顯示，參麥注射液與常規(guī)DKA聯(lián)合治療可顯著縮短酮癥轉(zhuǎn)陰時(shí)間，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-3.44，95%CI（-0.554，-1.24），Z=3.06，P＜0.05］。因研究存在異質(zhì)性（I2=73%，P=0.01），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。見(jiàn)圖3。

圖3 尿酮轉(zhuǎn)陰時(shí)間森林圖

2.4.3 血糖恢復(fù)時(shí)間 納入的研究中有4項(xiàng)研究［4-7］（272例）報(bào)道了治療后血糖的恢復(fù)時(shí)間（h）。結(jié)果顯示，參麥注射液與常規(guī)DKA聯(lián)合治療可顯著可以縮短血糖恢復(fù)時(shí)間，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-2.95，95%CI（-5.10，-0.80），Z=2.69，P＜0.05］。因研究存在異質(zhì)性（I2=84%，P=0.0003），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。見(jiàn)圖4。

圖4 血糖恢復(fù)時(shí)間森林圖

2.4.4 胰島素用量 共有4項(xiàng)研究［4-7］（272例）報(bào)道了胰島素用量（U），異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.05，I2=71%，通過(guò)運(yùn)用敏感性分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源，在剔除張振關(guān)2007［4］文獻(xiàn)后顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，P=0.8＞0.1，I2=0%＜50%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示，治療組治療的胰島素用量（U）少于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-12.77，95%CI（-14.70，-10.84），Z=12.97，P＜ 0.05］。見(jiàn)圖5。

圖5 胰島素用量森林圖

2.4.5 CRP 納入的研究中有4項(xiàng)研究［5-8］（294例）報(bào)道了CRP。結(jié)果顯示，I2=9%，P=0.35，提示本研究所選文獻(xiàn)間無(wú)明顯異質(zhì)性，用固定效應(yīng)進(jìn)行分析。參麥注射液與常規(guī)DKA聯(lián)合治療可顯著降低血清炎癥因子CRP，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-2.96，95%CI（-3.33.-2.60），Z=16.04，P＜0.05］。具體情況見(jiàn)圖6。

圖6 CRP森林圖

2.4.6 Scr 共有4項(xiàng)研究［5-8］（294例）報(bào)道了Scr水平，異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.05，I2=87%，通過(guò)運(yùn)用敏感性分析發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性來(lái)源，在剔除梅堅(jiān)2013［5］文獻(xiàn)后顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，P=0.95＞0.1，I2=0%＜50%，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示，治療組Scr水平治療效果優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-18.54，95%CI（-24.10，-12.98），Z=6.53，P＜0.05］。見(jiàn)圖7。

圖7 Scr水平森林圖

2.4.7 BUN 納入的研究中有4項(xiàng)研究［5-8］（294例）報(bào)道了治療后BUN水平。結(jié)果顯示，參麥注射液與常規(guī)DKA聯(lián)合治療可顯著降低BUN水平，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-3.69，95%CI（-4.97，-2.42），Z=5.67，P＜0.05］。因研究存在異質(zhì)性（I2=91%，P=0.0003），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。見(jiàn)圖8。

圖8 BUN森林圖

2.4.8 動(dòng)脈血?dú)鈖H值 納入的研究中有3項(xiàng)研究［6-8］（230例）報(bào)道了治療后動(dòng)脈血?dú)鈖H值。結(jié)果顯示，I2=0%，P=0.64，提示本研究所選文獻(xiàn)間無(wú)明顯異質(zhì)性，用固定效應(yīng)進(jìn)行分析。參麥注射液與常規(guī)DKA聯(lián)合對(duì)動(dòng)脈血?dú)鈖H值治療效果優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=0.14，95%CI（0.06，0.22），Z=3.58，P＜0.05］。見(jiàn)圖9。

圖9 動(dòng)脈血?dú)鈖H值森林圖

2.4.9 血鉀 納入的研究中有3項(xiàng)研究［4，6-7］（230例）報(bào)道了治療后血鉀值。結(jié)果顯示，I2=5%，P=0.35，提示本研究所選文獻(xiàn)間無(wú)明顯異質(zhì)性，用固定效應(yīng)進(jìn)行分析。參麥注射液與常規(guī)DKA聯(lián)合對(duì)血鉀值的糾正效果優(yōu)于對(duì)照組，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-0.40，95%CI（-0.40，-0.24），Z=7.91，P＜0.05］。見(jiàn)圖10。

圖10 血鉀森林圖

2.5 不良反應(yīng)

本次研究納入的5篇文獻(xiàn)中，均未提及參麥注射液治療DKA的不良反應(yīng)情況，提示參麥注射液用于治療DKA較為安全。

2.6 發(fā)表偏倚

由于各結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)均＜5篇，故未進(jìn)行發(fā)表偏倚分析。

3 討 論

DKA是一種嚴(yán)重影響和危害人類健康安全的臨床綜合征。DKA的主要臨床表現(xiàn)包括多尿口渴、惡心嘔吐、腹痛和氣短，體征包括呼吸急促或呼吸困難或酸中毒大呼吸和酮臭味（Kussmaul呼吸，部分患者呼吸有類似爛蘋果味的酮臭味），皮膚彈性差或黏膜干燥或脫水，心動(dòng)過(guò)速、低血壓，腹部壓痛、意識(shí)障礙或腦水腫或昏迷，與實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果結(jié)合可以明確DKA的診斷［9-10］。DKA的主要原因是感染、飲食或治療不當(dāng)以及各種應(yīng)激因素。未經(jīng)治療或進(jìn)展迅速的1型糖尿病患者，尤其是兒童或青少年，可按DKA作為首診進(jìn)行治療［11］。急性感染是DKA的重要誘因，其包括呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及皮膚感染等，它可能又是DKA的并發(fā)癥，與DKA互形成惡性循環(huán)，較大增加了診治的復(fù)雜性。所以一旦診斷出DKA，就需要快速進(jìn)行治療，西醫(yī)的治療原則包括去除誘發(fā)因素（如感染）、補(bǔ)充生理鹽水、小劑量靜脈滴注胰島素、補(bǔ)鉀等［12］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為DKA由陰津耗竭，外邪再起，燥熱內(nèi)燃，血行不暢，血脈不和所致，可歸屬于“消渴致?lián)p”范疇［13］。DKA的中醫(yī)證型主要可分為5類，包括燥火亢盛、濁毒中阻、濁毒閉竅、陰虛風(fēng)動(dòng)、陰脫陽(yáng)亡［14］。DKA屬于危急重癥，但在常規(guī)西醫(yī)治療下中醫(yī)藥的參與在目前醫(yī)療中也越來(lái)越常見(jiàn)，其特點(diǎn)安全有效，并能積極輔助改善患者的病情，縮短治療療程。參麥注射液源于《癥因脈治》中的參冬飲，主要是由人參、麥冬等組成，其主要的有效成分有人參皂苷、麥冬皂苷、麥冬黃酮及微量人參多糖、麥冬多糖。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，人參和麥冬中的皂苷可以使人胰島β細(xì)胞的修復(fù)能力顯著提高，肝臟的糖原合成增強(qiáng)，有效抑制糖原異生［15］；麥冬黃酮具有抗氧化、增強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)等藥理作用［16］；人參多糖、麥冬多糖能有效抑制人體糖原的分解，競(jìng)爭(zhēng)性減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收，抑制腎上腺素介導(dǎo)的血糖升高，都具有抗炎、抗氧化、降血糖等藥理作用［17-18］。對(duì)于病情發(fā)展迅速、演變復(fù)雜的DKA，從本研究納入的5篇文獻(xiàn)分析，在常規(guī)胰島素等西醫(yī)治療同時(shí)加入?yún)Ⅺ溩⑸湟?，可以縮短尿酮轉(zhuǎn)陰時(shí)間、血糖恢復(fù)時(shí)間，減少胰島素用量，并能較好地糾正CRP、Scr、BUN、動(dòng)脈血?dú)鈖H、血鉀指標(biāo)，有利于DKA患者的康復(fù)，這也證實(shí)參麥注射液在DKA治療方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)、良好的應(yīng)用前景。

從納入的5項(xiàng)研究中，患者平均年齡在（46.7±10.6）至（70.63±2.25）歲，對(duì)照組患者采用胰島素、補(bǔ)液等常規(guī)西醫(yī)治療，治療組患者在對(duì)照的基礎(chǔ)上給予參麥注射液治療。由于多數(shù)研究?jī)H描述了“隨機(jī)分配”，沒(méi)有報(bào)告分配隱藏和盲法的采用等，可以認(rèn)為以上均為本文異質(zhì)性的來(lái)源。對(duì)參麥注射液治療DKA的胰島素用量和Scr進(jìn)行敏感性分析，在分別剔除張振關(guān)2007、梅堅(jiān)2013文獻(xiàn)后結(jié)果顯示無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性。尿酮轉(zhuǎn)陰時(shí)間、血糖恢復(fù)時(shí)間、BUN存在異質(zhì)性，故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，顯示使用參麥注射液后的療效優(yōu)于常規(guī)DKA治療，結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他指標(biāo)經(jīng)檢驗(yàn)敏感性較好，且無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，因此，驗(yàn)證了結(jié)果的穩(wěn)健性。

綜上結(jié)果顯示，參麥注射液在一定程度上可以有效輔助治療DKA，提高治療療效，縮短治療時(shí)間，從而有效控制病情發(fā)展、預(yù)防復(fù)發(fā)。然而本研究中納入文獻(xiàn)數(shù)量不多，且研究分配隱藏、盲法未能報(bào)告，可能導(dǎo)致測(cè)量、實(shí)施各種偏倚等限制，故今后仍需更大樣本、多中心的高質(zhì)量證據(jù)的臨床研究驗(yàn)證，進(jìn)而得到更有價(jià)值的Meta分析結(jié)果，從而為臨床急重癥治療提供更多可靠有效的新思路。