曹征，林玲，吳煙，胡詩雨，廖小建，馮鵬舉

暨南大學(xué)化學(xué)與材料學(xué)院，廣州 510632

1 引言

電化學(xué)合成通常在電壓驅(qū)動下促使反應(yīng)物電子得失，發(fā)生后續(xù)的氧化還原反應(yīng)，在反應(yīng)過程中無需使用化學(xué)氧化劑或還原劑，直接提供電子或攫取電子，反應(yīng)符合綠色化學(xué)要求[1-3]，近年來受到廣泛關(guān)注，得到迅速發(fā)展。其優(yōu)點可概括為：避免使用有毒或危險的氧化劑和還原劑，電子是清潔的反應(yīng)試劑；反應(yīng)體系中，除了原料和產(chǎn)物，通常不含其他試劑，減少了物質(zhì)消耗；產(chǎn)品易分離、后處理簡單，環(huán)境污染??；電子轉(zhuǎn)移和化學(xué)反應(yīng)兩個過程同時進(jìn)行，可以通過控制電極電位和電流來有效和連續(xù)改變電極反應(yīng)速度，減少副反應(yīng)，控制反應(yīng)時間；反應(yīng)一般在常溫、常壓下進(jìn)行。在本科生創(chuàng)新實驗中引入電合成有利于學(xué)生關(guān)注學(xué)科前沿，掌握綠色有機合成新發(fā)展趨勢。

N-芳基雜環(huán)結(jié)構(gòu)單元廣泛存在于天然產(chǎn)物、藥物以及功能性材料中，應(yīng)用廣泛[4]，相關(guān)分子合成方法的開發(fā)一直是有機合成研究的熱點。最早開發(fā)的這類分子的合成方法是唑類化合物和缺電子鹵代芳烴之間的取代反應(yīng)。隨著過渡金屬催化的快速發(fā)展，各類C-N鍵形成的偶聯(lián)反應(yīng)，如Buchwald-Hartwig胺化[5]和Ullmann偶聯(lián)反應(yīng)[6]，在不斷優(yōu)化的催化體系下為各類N-芳胺雜環(huán)化合物的合成提供普適策略。此外，直接的C-H氨化反應(yīng)也為該類化合物的合成提供更為直接經(jīng)濟(jì)的路徑，如光介導(dǎo)芳香化合物C-H氨化反應(yīng)合成N-芳基唑類化合物[7]。其他的一些合成方法，如高價碘介導(dǎo)CH/NH交叉耦合等[8]，也不斷被開發(fā)應(yīng)用于拓展這類重要化合物的合成。然而這些反應(yīng)自始至終無法避免的缺點有：使用昂貴或敏感的催化劑、過量氧化劑以及繁瑣的反應(yīng)后處理程序。因此，開發(fā)這類重要產(chǎn)物的綠色合成方法是迫切需要的。

在目前國內(nèi)外實驗教材中，均未涉及電合成有機反應(yīng)。鑒于這類含氮底物的重要性，以及電合成化學(xué)的快速發(fā)展，我們思考將電化學(xué)酚鄰位唑胺化反應(yīng)通過合理設(shè)計引入本科創(chuàng)新實驗(圖1)。實驗利用苯酚衍生物和各類含氮雜芳環(huán)為原料，利用簡單的電化學(xué)反應(yīng)裝置，實現(xiàn)C-N鍵的構(gòu)筑，合成各類唑胺化芳烴[9]，讓學(xué)生在反應(yīng)中學(xué)會使用薄層色譜監(jiān)測反應(yīng)，柱層析技術(shù)分離產(chǎn)物以及核磁氫譜碳譜和高分辨質(zhì)譜對產(chǎn)物進(jìn)行分析。區(qū)別于傳統(tǒng)合成方法的電化學(xué)合成法對重要有機分子的高效合成訓(xùn)練的開展，有助于引發(fā)學(xué)生對綠色有機合成的新思考，關(guān)注國家提出碳中和遠(yuǎn)景對學(xué)科的指引，訓(xùn)練學(xué)生綜合運用有機合成知識及物理化學(xué)知識開發(fā)新反應(yīng)。

圖1 電化學(xué)酚鄰位唑胺化反應(yīng)示例

2 實驗部分

2.1 反應(yīng)機理

電化學(xué)有機合成反應(yīng)一般在電極表面發(fā)生，也可以通過在電極表面產(chǎn)生活性介質(zhì)，進(jìn)而在溶液中引發(fā)反應(yīng)。本實驗反應(yīng)在電極表面發(fā)生?；谠缙陔娀瘜W(xué)芳烴唑胺化的文獻(xiàn)報道[10]，我們推測反應(yīng)可能經(jīng)由以下路徑發(fā)生(圖2)：首先反應(yīng)可能經(jīng)苯酚衍生物失去一個電子生成芳基自由基陽離子中間體A，而后唑與中間體A經(jīng)SNAr反應(yīng)生成中間體B，中間體B經(jīng)進(jìn)一步氧化生成中間體C，最終產(chǎn)物3a可由中間體C脫氫芳構(gòu)化生成；氫離子在負(fù)極得電子，釋放氫氣。具體的反應(yīng)機制可引導(dǎo)學(xué)生通過循環(huán)伏安法測定各原料的氧化還原電勢，而后通過控制反應(yīng)電勢的方法監(jiān)測原料的氧化及產(chǎn)物的生成情況，以及反應(yīng)體系中加入自由基捕獲劑的方法進(jìn)行大致探索。

圖2 電化學(xué)酚鄰位唑胺化反應(yīng)機理推測

2.2 主要儀器和試劑

2.2.1 儀器

磁力攪拌器(524G，廣州芊薈玻儀器有限公司)、水流抽氣機(A-1000S，上海愛朗儀器有限公司)、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀(RV3 eco，艾卡(廣州)儀器設(shè)備有限公司)、三用紫外線分析儀(ZF-6，上海嘉鵬科技有限公司)、直流穩(wěn)壓電源(Ms605D，邁勝醫(yī)療設(shè)備有限公司)、電熱鼓風(fēng)干燥箱(DGX-9053BC-1，上海儀昕科學(xué)儀器有限公司)、循環(huán)水式多用真空泵(SHZ-D (III)，上海?，攲嶒炘O(shè)備有限公司)、核磁共振波譜儀(NMR) (Bruker Avance 300/400 MHz，以CDCl3為溶劑，TMS作內(nèi)標(biāo)，布魯克)、高分辨液質(zhì)聯(lián)用儀(1290LC-6545 QTOF MS，安捷倫)。

2.2.2 試劑

4-甲氧基苯酚、3-溴-4-甲氧基苯酚、2-氯-4-甲氧基苯酚、2-甲氧基-5-羥基吡啶，以上試劑為AR，購自上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司；4-氯吡唑、吡唑、4-溴吡唑、4-硝基吡唑、4-甲基吡唑、4-碘吡唑、2,3-二苯基吡唑、3-溴-4-甲基吡唑、2-溴-3-溴吡唑、四正丁基六氟磷酸銨(n-C16H36F6NP)，以上試劑為AR，購自上海畢得醫(yī)藥科技股份有限公司；6-溴吲唑、6-氯吲唑、6甲氧基吲唑，以上試劑為AR，購自安耐吉化學(xué)；二氯甲烷(DCM)、乙酸乙酯(EA)、石油醚(PE)，以上試劑為AR，購自上海泰坦科技股份有限公司；六氟異丙醇(HFIP)，AR，購自北京偶合科技有限公司。六氟異丙醇二氯甲烷混合溶液(HFIP : DCM = 7 : 3 (體積比)，取3.5 mL HFIP和1.5 mL DCM，配制5 mL混合溶液)。

2.3 實驗步驟/方法

2.3.1 反應(yīng)嘗試及條件優(yōu)化

我們選取各類酚衍生物和含氮芳雜環(huán)為底物，篩選了反應(yīng)條件。這類反應(yīng)底物具有一定局限性，即酚羥基對位必須為烷氧基。反應(yīng)可以在不同反應(yīng)容器和不同電極條件下進(jìn)行(見補充材料)。下面我們以鉑電極為正極和負(fù)極，在恒電流的條件下反應(yīng)至含氮雜芳烴完全消耗，以對甲氧基苯酚和4-氯吡唑為模板底物，將條件探索過程中發(fā)現(xiàn)的一些細(xì)節(jié)問題做如下總結(jié)：

(1) 該反應(yīng)在溶劑V六氟異丙醇: V二氯甲烷= 7 : 3時效果最好，若增多六氟異丙醇則原料溶解性不好，反應(yīng)效率下降，若增多二氯甲烷，則生成中間體后容易變壞，反應(yīng)產(chǎn)率下降。

(2) 反應(yīng)的電解質(zhì)種類對反應(yīng)效率影響不大，嘗試了四丁基六氟磷酸銨和四丁基四氟硼酸銨。但電解質(zhì)加入量會影響相同電壓下電流強度。電解質(zhì)摩爾濃度在0.1-0.2 mol·L?1左右時反應(yīng)效果最好。

(3) 反應(yīng)的電極片可以同時為鉑電極，也可以同時為玻碳電極。反應(yīng)更換為玻碳電極，產(chǎn)物產(chǎn)率下降小于10%。

(4) 反應(yīng)瓶可以為三口瓶，也可以為試管。反應(yīng)電極可以稍微傾斜相對或者直立相對，對反應(yīng)產(chǎn)率影響不大。

(5) 優(yōu)化反應(yīng)條件后，我們進(jìn)行了底物普適性探索，各類取代苯酚和含氮雜芳環(huán)均能在恒電流條件下以較高的收率獲得產(chǎn)物，反應(yīng)電流強度可調(diào)節(jié)，并根據(jù)不同的電流強度可以大概估算出反應(yīng)所需時間。

2.3.2 代表性具體步驟

(1) 反應(yīng)架設(shè)和現(xiàn)象觀察(以產(chǎn)物3a為例)。

取干燥的三口燒瓶，裝入潔凈磁子。在分析天平中稱取約4-甲氧基苯酚(90 mg，0.6 mmol)，吡唑(50 mg，0.5 mmol)、180 mg四丁基六氟磷酸胺(0.5 mmol，0.1 mol·L?1)并迅速轉(zhuǎn)移至三口燒瓶內(nèi)。以V六氟異丙醇: V二氯甲烷= 7 : 3的比例配制5 mL混合溶液作為反應(yīng)溶劑，用滴管吸取加入三口燒瓶中。將鉑電極(1.0 cm × 1.0 cm × 0.1 mm)插入橡膠塞固定在三口燒瓶上，注意兩電極之間略微錯開，再將反應(yīng)燒瓶固定在磁力攪拌器中心，插入氣球，啟動磁力攪拌器。將鉑電極分別與電化學(xué)工作站正負(fù)極相接，調(diào)節(jié)電化學(xué)工作站使恒定電流至5 mA，進(jìn)行電解反應(yīng)。反應(yīng)過程中可觀察到負(fù)極有氣泡產(chǎn)生，由無色變?yōu)樽攸S色。反應(yīng)過程中每隔1 h利用薄層色譜法監(jiān)測原料的消耗和產(chǎn)物的生成。展開劑為VPE: VEtOAc= 5 : 1。

(2) 反應(yīng)產(chǎn)物純化。

將反應(yīng)液直接轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶，向反應(yīng)液中加入1.0 mL硅膠粉，將反應(yīng)液濃縮，干法拌樣。裝一根硅膠柱，將拌好的硅膠干法上樣，選用乙酸乙酯和石油醚(VPE: VEtOAc= 10 : 1)為淋洗液過柱，用試管收集流出液，并用薄層色譜板觀察流出液情況，確定產(chǎn)物分布。收集相應(yīng)流出液，旋干濃縮，得到淡黃色固體產(chǎn)物，稱量，計算收率。將產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至小玻璃瓶收集，并做好標(biāo)記，保存。

(3) 產(chǎn)物結(jié)構(gòu)確定和相關(guān)電化學(xué)性質(zhì)探索。

將得到的產(chǎn)物用氘代氯仿溶解，測定核磁共振氫譜和碳譜，分析確定結(jié)構(gòu)并確定核磁純度；將化合物微量溶于甲醇，測定其高分辨質(zhì)譜圖；對反應(yīng)背景、4-氯吡唑、對甲氧基苯酚及相應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行循環(huán)伏安法測試，確定其氧化還原電勢。

實驗過程中所用的代表性儀器及裝置圖如圖3所示。

圖3 試驗涉及的反應(yīng)裝置

3 結(jié)果與討論

3.1 反應(yīng)的可重復(fù)性及可用電極驗證

實驗選取對甲氧基苯酚和4-氯吡唑為原料，選取鉑片或石墨片為陰陽極，三名學(xué)生分別獨立各進(jìn)行6次實驗(鉑片和石墨片為電極各3次)，綜合評價反應(yīng)過程和效果，所得結(jié)果歸納于圖4。反應(yīng)過程均用薄層色譜板監(jiān)測(展開劑為VPE: VEtOAc= 10 : 1)，現(xiàn)象基本一致，產(chǎn)率能夠很好地復(fù)現(xiàn)。從結(jié)果來看，以廉價石墨片(市場價為2元/片，規(guī)格為1.0 cm × 1.0 cm × 0.1 cm)為電極時，反應(yīng)效率較鉑片電極稍低。以石墨片為電極可使整體實驗成本更廉價，便于推廣于本科創(chuàng)新實驗。

圖4 反應(yīng)的可重復(fù)性驗證

3.2 反應(yīng)的底物兼容性驗證

經(jīng)過對模板反應(yīng)的多次重復(fù)，確定該電化學(xué)反應(yīng)具有良好的復(fù)現(xiàn)性，隨后我們繼續(xù)考查了該反應(yīng)的底物兼容性。反應(yīng)選用了具有各類官能團(tuán)的吡唑，如氯、溴、碘、甲基、硝基等，取代的對甲氧基苯酚，如三位溴取代、二位氯取代，以及以吡啶為核的芳基酚，基本所有的底物都能以高于80%的收率得到(圖5)。當(dāng)苯酚鄰位有取代基時，反應(yīng)效率較低。該反應(yīng)過程中生成的唯一副產(chǎn)物為氫氣，基本沒有副反應(yīng)，能很高效地經(jīng)硅膠柱色譜純化，產(chǎn)物一般為淡黃色固體。

圖5 反應(yīng)的底物適用范圍探索

3.3 反應(yīng)特點歸納及實例列舉

反應(yīng)特點：該反應(yīng)為恒電流反應(yīng)，反應(yīng)表現(xiàn)出為雙電子氧化機制特點。根據(jù)反應(yīng)機理分析可知：每生成0.5 mmol產(chǎn)物，理想狀態(tài)下應(yīng)消耗的電量為：2 (反應(yīng)得失2個電子) × 0.5 × 10?3(產(chǎn)物物質(zhì)的量) × 1.6 × 10?19(電子電量) × 6.02 × 1023(阿伏伽德羅常數(shù)) = 96.32 C；以5 mA恒電流反應(yīng)，大概用時為t，則：t(s) = 96.32/5 × 103= 1.9 × 104，約為5 h。實際反應(yīng)為5.5-6 h之間，反應(yīng)效率達(dá)到90%以上。若加大電流強度，則反應(yīng)用時可以根據(jù)電流強度預(yù)測。

反應(yīng)產(chǎn)物及原料的電化學(xué)性質(zhì)表征：獲得產(chǎn)物后我們對原料及產(chǎn)物的電化學(xué)性質(zhì)進(jìn)行了表征，我們以電解質(zhì)溶于反應(yīng)混合液為背景，鉑電極為反應(yīng)電極，測試了對甲氧基苯酚、4-氯吡唑及相應(yīng)產(chǎn)物的循環(huán)伏安曲線(圖6)。我們發(fā)現(xiàn)對甲氧基苯酚的氧化還原電勢較低，產(chǎn)物生成后具有較高的氧化電勢，則產(chǎn)物在電解反應(yīng)體系中能較對甲氧基苯酚穩(wěn)定存在。

圖6 循環(huán)伏安法表征

反應(yīng)示例1

以化合物1a和2a為原料，按照上文代表性步驟的操作條件，得到淡黃色固體3a，具體的反應(yīng)方程式，反應(yīng)TLC監(jiān)測圖以及產(chǎn)物的高分辨質(zhì)譜圖展示于圖7。具體數(shù)據(jù)為：3a (82 mg, 73% yield)；Rf= 0.75 (VPE:VEtOAc= 5 : 1)；核磁氫譜：1H NMR (300 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：10.23 (s, 1H)，7.93 (s,1H)，7.65 (s, 1H)，7.02 (d,J= 8.82 Hz, 1H)，6.82 (s, 1H)，6.78 (d,J= 8.94 Hz, 1H)，3.80 (s, 1H)；核磁碳譜：13C NMR (75 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：152.9，143.2，137.7，125.1，124.4，119.8，113.5，112.6，104.3，56.1；高分辨質(zhì)譜：HRMS (ESI-TOF) (m/z)：calcd for C10H8ClN2O2?([M-H])?，223.0280，found，223.0286。

圖7 反應(yīng)式及TLC板監(jiān)測圖(上)；產(chǎn)物3a的高分辨質(zhì)譜圖(下)

反應(yīng)示例2

以化合物1a和2e為原料，按照上文代表性步驟的操作條件，得到黃色固體3e，具體的反應(yīng)方程式，反應(yīng)TLC監(jiān)測圖以及產(chǎn)物的高分辨質(zhì)譜圖展示于圖8。具體數(shù)據(jù)為：3e (145 mg, 91% yield )；Rf= 0.65 (VPE:VEtOAc= 5 : 1)；核磁氫譜：1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：8.42 (s, 1H)，7.93 (s,1H)，7.61 (d,J= 8.88 Hz, 1H)，7.25 (dd,J= 8.76 Hz, 1.52 Hz, 1H)，7.11 (d,J= 5.6 Hz, 1H)，7.09 (s,1H)，6.89 (dd,J= 9.04 Hz, 2.76 Hz)，3.84 (s, 3H)；核磁碳譜：13C NMR (101 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：153.0，148.5，144.4，127.1，124.6，122.0，121.7，121.1，120.1，120.1，119.4，115.1，105.5，56.2；高分辨質(zhì)譜：HRMS (ESI-TOF) (m/z)：calcd for C14H10BrN2O2?([M-H])?，316.9931，found, 316.9937。

圖8 反應(yīng)式及TLC板監(jiān)測圖(上)；產(chǎn)物3e的高分辨質(zhì)譜圖(下)

反應(yīng)示例3

以化合物1a和2g為原料，按照上文代表性步驟的操作條件，得到棕色固體3g，具體的反應(yīng)方程式，反應(yīng)TLC監(jiān)測圖以及產(chǎn)物的高分辨質(zhì)譜圖展示于圖9。具體數(shù)據(jù)為：3g (183 mg, 93% yield)；Rf= 0.75 (VPE:VEtOAc= 5 : 1)；核磁氫譜：1H NMR (400 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：8.01 (s, 1H)，7.75 (s,1H)，7.33 (s,1H)，6.83 (s, 1H)，3.89(s, 3H)；核磁碳譜：13C NMR (101 MHz, CDCl3, 25 °C,δ)：149.5，144.5，143.5，131.4，123.8，123.4，111.0，102.6，59.1，57.3；高分辨質(zhì)譜：HRMS (ESI-TOF) (m/z)：calcd for C10H7BrIN2O2?([M-H])?，394.8721，found，394.8729。

圖9 反應(yīng)式及TLC板監(jiān)測圖(上)；產(chǎn)物3g的高分辨質(zhì)譜圖(下)

4 結(jié)語

本實驗通過簡單綠色的電化學(xué)合成方法高效制備了苯酚鄰位C-H唑胺化產(chǎn)物。該反應(yīng)以鉑片或石墨片為陰極和陽極，反應(yīng)僅需加入一定量電解質(zhì)，在單電解槽或三口瓶中恒電流5 mA反應(yīng)，即能以高于80%的收率獲得相應(yīng)產(chǎn)物。

反應(yīng)用時可根據(jù)所用原料量和恒電流強度估算，實驗現(xiàn)象明顯，后處理簡單，涉及有機化學(xué)和物理化學(xué)交叉知識的應(yīng)用。

反應(yīng)緊密聯(lián)系當(dāng)下有機合成發(fā)展熱點，且符合碳中和對綠色反應(yīng)的要求，安全、綠色、高效。原料廉價易得，合成產(chǎn)物具有廣泛的衍生空間，適合本科生開展創(chuàng)新實驗研究。該反應(yīng)的開展能引領(lǐng)學(xué)生關(guān)注學(xué)科前沿，關(guān)注社會熱點，拓寬科研思維。

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