周 彬，曾詞正，黃宇戈，鐘娩玲，吳家園

(1.廈門市兒童醫(yī)院(復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院廈門醫(yī)院) 兒童重癥醫(yī)學(xué)中心，福建 廈門 361006；2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 兒童醫(yī)學(xué)中心，廣東 湛江 524001)

膿毒癥是指宿主對感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[1]。據(jù)統(tǒng)計，全球每年約有300萬新生兒及120萬兒童被診斷為膿毒癥，膿毒癥的患病率為2.9%，病死率約為3.5%[2-3]。膿毒癥作為一種危急重癥，嚴(yán)重影響兒童的生命健康及預(yù)后。因此，如何早期診斷、治療及評估膿毒癥的預(yù)后一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的重點內(nèi)容。

兒童序貫器官功能障礙(pediatric sequential organ failure assessment，pSOFA)評分作為兒童膿毒癥診斷和預(yù)后評估的新標(biāo)準(zhǔn)，近年來被推薦使用，國內(nèi)外學(xué)者的研究表明，它在兒童膿毒癥預(yù)后評估中具有重要意義[4-5]。然而，在成人序貫器官功能障礙評分(sequential organ failure score，SOFA)基礎(chǔ)上建立的pSOFA評分，仍然存在許多不足之處[6-7]。感染和器官功能障礙是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的兩個重要因素，它們在膿毒癥預(yù)后評估中起著重要作用。在pSOFA評分中缺乏感染相關(guān)的生物標(biāo)志物將有可能導(dǎo)致兒童膿毒癥的過度診斷和治療[6-8]。

細(xì)菌感染是兒童膿毒癥最常見的病因[9]。C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)和降鈣素原(procalcitonin，PCT)是細(xì)菌感染的傳統(tǒng)生物標(biāo)志物，在兒童膿毒癥的診斷和預(yù)后評估中起著重要作用[10-14]。

本研究旨在探討pSOFA評分聯(lián)合CRP、PCT對兒童膿毒癥預(yù)后評估的影響，以確認(rèn)pSOFA評分中缺乏感染相關(guān)的生物標(biāo)志物是否會降低童膿毒癥診斷的特異性，從而指導(dǎo)臨床診療。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本研究采用單中心觀察性研究方法，回顧性收集2018年8月至2019年8月我院兒童重癥監(jiān)護(hù)病房(pediatric intensive care unit，PICU)住院的712例患兒的臨床資料，包括：年齡、性別、PICU住院時間、總住院時間、感染部位、病原體、需要機械通氣、機械通氣時間、是否持續(xù)泵入血管活性藥物、機械通氣時間、格拉斯哥昏迷評分、胃腸功能、入院后28天生存結(jié)局，以及入院后第1個24小時內(nèi)的血清CRP、PCT濃度、pSOFA評分相關(guān)指標(biāo)等，選擇每個指標(biāo)的最差值計算pSOFA得分[15]。根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)共289例患兒被納入研究，根據(jù)28天生存結(jié)局分為生存組和死亡組，見圖1。

圖1 研究對象納入流程圖

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1) 符合2005年國際兒科會議膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[16]；(2) 年齡：新生兒到年滿 14 周歲； (3) 臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1) 患有自身免疫性缺陷??； (2) 患有血液腫瘤性疾?。?(3) 服用免疫抑制劑類藥物； (4) 因疾病需長期服用激素； (5) 研究者認(rèn)為患兒不適合參與研究者(包括：存在遺傳代謝性疾病、存在嚴(yán)重的創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)等)； (6) 臨床資料不完整。

1.2倫理審批 本研究所收集資料均為臨床危重病人常用指標(biāo)，并不增加患兒痛苦、不加重患兒病情、不增加患兒家屬經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，符合倫理學(xué)要求。因本研究為回顧性觀察研究，獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(批件號：PJ2020-089)，患兒監(jiān)護(hù)人知情同意豁免。

1.3樣本量計算 本研究的主要評價指標(biāo)為AUC，目的是評價pSOFA評分聯(lián)合CRP、PCT等感染相關(guān)生物標(biāo)志物在重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒診斷及預(yù)后評估中的作用。最新的文獻(xiàn)報道顯示：pSOFA評分受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)為0.937，且存活組與死亡組人數(shù)之比為37[5]；本研究顯著水平(a)取0.05，檢驗效能(1-b)取0.8，存活組與死亡組人數(shù)間比值取50；本研究為回顧性橫斷面研究，脫落率為0%；經(jīng)Pass15，ROC_Test for ROC Curve軟件進(jìn)行樣本量估算，總共需要153名膿毒癥患兒。

2 結(jié) 果

2.1入選病例總體情況 共289例患兒被納入本研究，其中存活組254例(87.9%)，死亡組35例(12.1%)；男性188例(65.1%)，女性101例(34.9%)，男女比例(1.86∶1)；中位年齡為6(2，24)月。

在289例患兒中，PICU住院時間為(6.8±8.2)天，總住院時間為(12.4±10.8)天；血清CRP濃度為7.3(2.9、21.5) mg/L，血清PCT濃度為0.4128 (0.1、2.1) μg/L；感染灶：感染灶不明82例(28.4%)，呼吸系統(tǒng)感染149例(51.6%)，消化系統(tǒng)感染10例(3.5%)，泌尿系統(tǒng)感染11例(3.8%)，神經(jīng)系統(tǒng)感染24例(8.3%)，循環(huán)系統(tǒng)感染1例(0.3%)，血源性感染5例(1.7%)，其他部位感染7例(2.4%)；病原體：病原體不明232例(80.3%)，肺炎鏈球菌4例(1.4%)，腸桿菌1例(0.3%)，鮑曼不動桿菌3例(1.0%)，銅綠假單胞菌6例(2.1%)，金黃色葡萄球菌4例(1.4%)，大腸埃希菌3例(1.0%)，白色念珠菌7例(2.4%)，沙門菌2例(0.7%)，埃及嗜血桿菌1例(0.3%)，沃氏葡萄球菌2例(0.7%)，腸球菌1例(0.3%)，巨細(xì)胞病毒12例(4.2%)，流感病毒1例(0.3%)，皰疹病毒4例(1.4%)，腺病毒1例(0.3%)，腸道病毒71型1例(0.3%)，肺炎支原體4例(1.4%)。

2.2兩組基礎(chǔ)資料比較 兩組性別、感染灶、病原體、PICU住院時間、總住院時間、血清CRP濃度比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)；但在年齡、是否連續(xù)泵入血管活性藥物、機械通氣時間、格拉斯哥昏迷評分、胃腸功能、血清PCT濃度方面，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

表1 兩組住院期間臨床資料比較

2.3二元logistic回歸分析結(jié)果 pSOFA評分和是否連續(xù)泵入血管活性藥物是膿毒癥兒童預(yù)后不良的高危因素(P<0.05)，見表2。

表2 影響膿毒癥患兒預(yù)后的高危因素的二元logistic回歸分析結(jié)果

2.4各種指標(biāo)對膿毒癥患兒死亡的預(yù)測能力 CRP預(yù)測膿毒癥患兒死亡的ROC曲線AUC為：0.547(95%CI：0.488-0.606)，Z=0.819，P=0.4016；PCT為：0.667(95%CI：0.609-0.721)，Z=2.953，P=0.0031；而pSOFA+CRP、pSOFA+PCT與pSOFA評分的AUC均為：0.947(95%CI：0.914-0.970)，Z=28.149，P<0.05，見表3，圖2～3。

表3 CRP、PCT與pSOFA評分聯(lián)合診斷對重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的預(yù)測能力

圖2 CRP、PCT與pSOFA評分對重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的預(yù)測能力

圖3 CRP、PCT與pSOFA評分聯(lián)合診斷對重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的預(yù)測能力

2.5各種指標(biāo)在兒童膿毒癥嚴(yán)重程度預(yù)測能力的驗證結(jié)果 將254例存活組患兒根據(jù)是否伴有多器官功能障礙分為膿毒癥組211例(83.1%)與嚴(yán)重膿毒癥組43例(16.9%)；CRP、PCT、pSOFA評分、pSOFA+CRP和pSOFA+PCT對患兒膿毒癥嚴(yán)重程度的預(yù)測能力的AUC分別為：CRP 0.601(95%CI：0.538-0.662)0.05)，見表4，圖4。

表4 CRP、PCT、pSOFA評分、pSOFA+CRP和pSOFA+PCT對患兒膿毒癥嚴(yán)重程度的預(yù)測能力

圖4 CRP、PCT、pSOFA評分、pSOFA+CRP和pSOFA+PCT對患兒膿毒癥嚴(yán)重程度的預(yù)測能力

3 討 論

膿毒癥是宿主對感染反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致的危及生命的器官功能障礙[1]。其本質(zhì)是感染導(dǎo)致機體炎癥反應(yīng)失衡，大量細(xì)胞因子釋放，激發(fā)機體氧化應(yīng)激、凝血系統(tǒng)反應(yīng)失衡，從而對機體組織、器官造成損傷[17]，且隨著膿毒癥研究的深入，膿毒癥的發(fā)生機制已逐漸涉及到細(xì)胞功能、代謝、基因和微循環(huán)等多種層面[18-19]。盡管膿毒癥發(fā)病機制復(fù)雜多樣，但感染與器官功能障礙仍是其發(fā)生發(fā)展的重要組成部分。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，每年5歲以下兒童的死亡人數(shù)中約有100萬人(約10%)是由膿毒癥引起的[20]。因此，如何早期識別膿毒癥，評估膿毒癥的嚴(yán)重程度和預(yù)后一直是國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點。

兒童器官功能障礙評分2(pediatric logistic organ dysfunction sore 2，PELOD2)、兒童多器官功能障礙評分(pediatric multiple organ dysfunction score，P-MODS)、兒童危重病例評分(pediatric clinical illness score，PCIS)等評分方法是以往常用于預(yù)測危重患兒預(yù)后的兒童危重評分，且許多研究表明這些評分方法在兒童危重癥預(yù)后評估中具有重要意義[15, 21-22]。但是這些危重癥評分方法，評分指標(biāo)多樣復(fù)雜，不利于臨床及時記錄。

近年來，SOFA評分因其評分方法簡單有效，被廣泛用于成人膿毒癥預(yù)后評估。但其評估指標(biāo)參考數(shù)據(jù)來自于成人，故不適用于兒童[23-24]。國外學(xué)者通過參考成人SOFA、兒童PELOD2等評分指標(biāo)，并結(jié)合不同年齡層兒童生理特征制定了一個適用于兒童膿毒癥診斷的新標(biāo)準(zhǔn)，即pSOFA評分，并通過研究發(fā)現(xiàn)pSOFA評分在PICU危重患兒的病情及預(yù)后評估中具有重要意義[4]。而且，Zhong等[5]學(xué)者對pSOFA評分在PICU膿毒癥患兒的預(yù)后評估中的作用進(jìn)行了驗證，發(fā)現(xiàn)pSOFA評分的意義優(yōu)于其他評分系統(tǒng)，其AUC高達(dá)0.937。因此，pSOFA評分被推薦用于兒童膿毒癥診斷與預(yù)后評估。本研究再次驗證pSOFA評分在膿毒癥患兒死亡風(fēng)險的預(yù)測價值較大(AUC 0.947，95%CI：0.914-0.970)；然而，pSOFA評分中缺乏感染相關(guān)生物標(biāo)志物指標(biāo)，有可能導(dǎo)致臨床工作者在使用pSOFA評分評估兒童膿毒癥時，忽視感染這一先決條件，將導(dǎo)致膿毒癥的過度診療[6]。

研究表明細(xì)菌感染是兒童膿毒癥最常見的病因[9]。CRP、PCT作為傳統(tǒng)的感染相關(guān)生物標(biāo)志物，目前仍被臨床廣泛使用。國內(nèi)外有大量文獻(xiàn)表明，外周血CRP、PCT水平能較準(zhǔn)確地預(yù)測感染及膿毒癥，對膿毒癥診斷及動態(tài)評估膿毒癥嚴(yán)重程度及預(yù)后具有重要意義[25-27]。本研究發(fā)現(xiàn)CRP、PCT對重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的預(yù)測能力的AUC分別為：0.547(95%CI：0.488-0.606)，0.667(95%CI：0.609-0.721)，可見CRP或PCT單因素對重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的死亡預(yù)測能力較差，但PCT較CRP的預(yù)測能力稍強；這可能提示我們，感染并不是膿毒癥患兒的直接死亡原因，其僅僅是膿毒癥發(fā)生發(fā)展的啟動因子，而由感染誘發(fā)的一系列炎癥免疫反應(yīng)失衡，從而造成的器官功能障礙才是膿毒癥的直接死亡原因，器官功能障礙與兒童膿毒癥的預(yù)后密切相關(guān)。這與第3次國際膿毒癥會議強調(diào)將器官功能障礙作為評價膿毒癥預(yù)后的主要指標(biāo)的原因相符合[16]。

而將CRP、PCT聯(lián)合pSOFA評分對重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的預(yù)測能力的AUC均為：0.947(95%CI：0.914-0.970)，可見CRP、PCT聯(lián)合pSOFA評分對重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡有較強的預(yù)測能力，但與單純用pSOFA評分對重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒死亡的死亡預(yù)測能力并無差異(P>0.05)；并且在對存活組患兒膿毒癥嚴(yán)重程度的預(yù)測能力進(jìn)行分析，結(jié)果表明：pSOFA評分與pSOFA+CRP、pSOFA+PCT對膿毒癥患兒嚴(yán)重程度的預(yù)測價值大于CRP、PCT等感染相關(guān)生物標(biāo)志物；但是pSOFA評分與pSOFA+CRP、pSOFA+PCT間AUC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

最終本研究結(jié)果表明在 pSOFA 評分中加入 CRP、PCT 等感染相關(guān)生物標(biāo)志物與單純用 pSOFA 評分相比并不能有效提高對重癥監(jiān)護(hù)室膿毒癥患兒的死亡預(yù)測能力，出現(xiàn)這種結(jié)果的原因可能是：(1)感染是膿毒癥的啟動因子，而膿毒癥患兒的直接死亡原因在于機體失衡的炎癥風(fēng)暴所致的多器官功能障礙；(2)嚴(yán)重的膿毒癥、膿毒性休克造成組織器官功能障礙，產(chǎn)生釋放 CRP、PCT 等感染生物標(biāo)志物的細(xì)胞損傷，使血清中 CRP、PCT 濃度減低，從而無法起到協(xié)助診療的作用；(3)早期積極有效的抗感染治療與滯后的體液檢查，導(dǎo)致 CRP、PCT 等血清學(xué)檢查結(jié)果與臨床不符；(4)實驗室檢測儀器和試劑盒的靈敏度不足，造成檢測誤差；(5)本研究為單中心、回顧性研究，研究時間短，樣本量小，可能存在選擇性偏倚；(6)本研究以患兒入住 PICU 后第1個24小時中的最差值進(jìn)行資料收集及危重癥評分，沒有進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，對膿毒癥嚴(yán)重程度的評估存在不足，均可能影響試驗結(jié)果，需采用前瞻性、多中心、長時間、擴大樣本量的臨床研究進(jìn)一步證實。

本研究的創(chuàng)新性：在膿毒癥研究的基礎(chǔ)上，將 CRP、PCT 等感染相關(guān)生物標(biāo)志物與膿毒癥pSOFA 評分進(jìn)行聯(lián)合，為制定出更完善的兒童膿毒癥早期診斷與預(yù)后評估方法奠定基礎(chǔ)。

本研究的不足：(1)本研究為回顧性橫斷面研究，不能強有力的說明因果關(guān)系；(2)本研究為單中心、回顧性研究，研究時間短，樣本量小，可能存在選擇性偏倚；(3)本研究以患兒入住 PICU 后第1個 24 小時中的最差值進(jìn)行資料收集及危重癥評分，沒有進(jìn)行動態(tài)監(jiān)測，對膿毒癥嚴(yán)重程度的評估存在不足；(4)本研究樣本量太少，存在大量數(shù)據(jù)丟失，無法進(jìn)行 CRP、PCT 等指標(biāo)的分層分析，導(dǎo)致實驗結(jié)果可信度降低。

4 小 結(jié)

本研究通過探討 pSOFA 評分聯(lián)合 CRP、PCT 對膿毒癥患兒預(yù)后評估的作用，結(jié)果表明在 pSOFA 評分基礎(chǔ)上增加 CRP、PCT 等感染相關(guān)生物標(biāo)志物并不能增加對膿毒癥患兒預(yù)后的評估能力。因此在兒童膿毒癥的早期診斷、預(yù)后評估及治療中，應(yīng)更加注重器官功能損害，而不應(yīng)該過分依賴 CRP、PCT 等感染相關(guān)生物標(biāo)志物。

膿毒癥的發(fā)生發(fā)展離不開感染與器官功能損害，其中感染是因，器官功能障礙是果，感染誘發(fā)機體的炎癥免疫失衡是造成器官功能損害的主要機制，而器官功能障礙將直接影響患兒預(yù)后。盡管試驗結(jié)論表明 CRP、PCT 聯(lián)合 pSOFA 評分并不能提高臨床兒童膿毒癥診斷及預(yù)后評估的能力，但仍不能忽視感染指標(biāo)在膿毒癥診斷及治療中的重要作用。動態(tài)監(jiān)測、評估膿毒癥的器官功能損害及恢復(fù)情況，對膿毒癥患兒預(yù)后評估更具重要意義。