中國科學(xué)院昆明動物研究所

中國科學(xué)院昆明動物研究所賴仞研究員團(tuán)隊(duì)致力于生物生存策略及環(huán)境適應(yīng)機(jī)制研究，創(chuàng)新性地建立了動物毒液功能成分定向識別技術(shù)（國家技術(shù)發(fā)明二等獎），探索有毒動物捕食和防御策略，揭示生物環(huán)境適應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)與分子機(jī)制，并基于天然活性物質(zhì)進(jìn)行新藥研發(fā)。發(fā)表研究論文220篇，識別自主知識產(chǎn)權(quán)活性多肽1 300多種，獲發(fā)明專利授權(quán)58件，奠定了在該領(lǐng)域的國際領(lǐng)先地位，建設(shè)了庫容為3 500個多肽分子的分子資源庫。1.1類新藥金環(huán)蛇BF-30抗菌肽于2018年獲批I-III期臨床試驗(yàn)?？鼓X卒中1.1類新藥于2022年申報(bào)臨床批件。在研抗血栓、抗耐藥菌感染、抗骨肉瘤、抗抑郁等I類新藥。

1 活性多肽分子庫

針對疼痛、感染、血栓、神經(jīng)退行性等重大疾病，利用天然產(chǎn)物分離、生物信息學(xué)和藥理學(xué)評價(jià)技術(shù)發(fā)展和建立了活性多肽分子資源庫，含實(shí)體庫和數(shù)據(jù)庫，庫容3500個分子。利用資源庫發(fā)現(xiàn)了一批自主知識產(chǎn)權(quán)的先導(dǎo)藥物分子。

2 抗血栓多肽候選藥物和抗耐藥菌感染多肽候選藥物

利用資源庫設(shè)計(jì)了兩條多抗凝多肽TH16和FX18。它們對血漿復(fù)鈣時間有很強(qiáng)的抑制作用，通過動物模型證實(shí)具有很強(qiáng)的抗凝、抗腦卒中和抗動脈粥樣硬化活性。設(shè)計(jì)合成了一系列抗菌活性小肽。其中，ZY4結(jié)構(gòu)簡單，合成方便，僅包含17個氨基酸殘基?？捎糜谌硇阅退幘腥局委熕幬镅邪l(fā)。

圖1 活性多肽分子資源庫構(gòu)建技術(shù)路線

3 抗骨肉瘤候選藥物和抗抑郁癥候選多肽藥物

發(fā)現(xiàn)香豆素B抑制腫瘤生長。香豆素B對骨肉瘤細(xì)胞有特效抑制作用，是首個治療骨肉瘤的候選藥物?？捎糜诳构侨饬觥⒛z質(zhì)瘤藥物研發(fā)?？挂钟舳嚯乃幬颪R6能顯著提高DA和NE的含量。在壓力誘導(dǎo)的抑郁小鼠模型中，NR6可顯著緩解小鼠的抑郁行為?？挂钟舳嚯腘R6僅由6個氨基酸組成，具有分子量小、易于合成的特點(diǎn)。

圖2 抗血栓候選藥物TH16、FX18和抗超細(xì)菌候選藥物ZY4

圖3 抗骨肉瘤候選藥物Anticarin-β和抗抑郁候選藥物NR6