徐佳婷 張陳誠 湯義平

臨床中將經(jīng)過至少兩種不同機制的抗抑郁藥物足量、足療程、規(guī)范化治療后仍無明顯改善的抑郁癥定義為難治性抑郁癥（treatment-resistant depression，TRD）[1]。即便是接受規(guī)范化治療的抑郁癥患者，大約仍有30%成為TRD患者[2]。TRD治療成本更高，疾病負擔更重[3-4]。腦深部電刺激（deep brain stimulation，DBS）是重要的神經(jīng)調(diào)控療法，因其具有創(chuàng)傷小、損傷可逆、能精準地植入腦區(qū)靶點、刺激策略可調(diào)控等諸多技術(shù)優(yōu)勢，在帕金森病治療中廣泛使用[2,5-6]。近年研究將DBS應(yīng)用于TDR的治療上，meta分析和綜述顯示大約50%TRD患者使用DBS治療有效[7-9]。不同神經(jīng)解剖學(xué)靶點可作為DBS治療TRD的靶目標，但最佳的治療靶點仍存在爭議，因此本文對DBS治療TRD的靶點研究進行綜述，以期為進一步研究提供參考。

1 概述

臨床研究已證實和嘗試的DBS靶點包括胼胝體扣帶回（Brodmann area 25/subcallosal cingulate，SCC）、腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體（ventral capsule/ventral striatum，VC/VS）、丘腦下腳（inferior thalamic peduncle，ITP）、伏隔核（nucleus accum-bens，NAc）、外側(cè)韁核（lateral habenula，LHb）、內(nèi)側(cè)前腦束（medial forebrain bundle，MFB）和終紋床核（bed nucleus of the stria terminalis，BNST）。這些靶點的選擇往往基于：①情緒調(diào)節(jié)回路中的功能靶點；②靶點的功能核團與單胺類神經(jīng)核團密切相關(guān)；③動物模型或其他神經(jīng)精神疾病的治療中，觀察到該靶點具有改善情緒的作用[10]。DBS治療TRD效果評估的量表很多，常用的主要有漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression rating scale,HDRS）和蒙哥馬利-艾森貝格抑郁量表（Montgomery-Asberg depression rating scale，MADRS），治療后抑郁評分較基線下降50%以上稱為有效[11]。DBS治療TRD研究中靶點與療效情況匯總?cè)绫?。

表1 DBS治療TRD研究中靶點與療效情況匯總

2 各靶點研究

2.1 胼胝體扣帶回（SCC） SCC（Brodmann 25區(qū)）對負性情緒調(diào)節(jié)起著關(guān)鍵作用[12]。MAYBERG等[13]最初報道，以SCC為靶點治療TRD患者，6例中的4例在治療6個月內(nèi)抑郁癥狀有明顯改善。KENNEDY等[14]報道20例TRD患者以SCC作為靶點進行DBS治療并長期隨訪，以HDRS和簡明健康狀況調(diào)查表（36-item short form，SF-36）為評估工具，結(jié)果表明第1年有效率為62.5%，第2年為46.2%，第3年為75%，隨訪3～6年平均有效率為64.3%。CROWELL等[15]研究納入28例TRD患者，以SCC作為靶點進行DBS治療，隨訪4～8年，其中21例患者在隨訪期間抑郁癥狀有較明顯的改善。另一項長達2年的開放性研究納入10例重性抑郁障礙患者和7例雙相障礙Ⅱ型患者，以SCC作為靶點進行DBS治療，結(jié)果顯示1年后5例緩解，2年后11例（8例重性抑郁障礙和3例雙相障礙）緩解，該研究表明抗抑郁效果和較長時期的DBS刺激相關(guān)[16]。此外，有研究顯示以SCC為靶點的DBS治療可以改善TRD患者的記憶、執(zhí)行和運動功能[17]。但也有一項納入90例（真刺激組60例，假刺激組30例）患者的對照試驗，以SCC為靶點進行為期6個月的DBS治療，未觀察到顯著的抗抑郁效果，分析可能與治療時間過短有關(guān)[18]。DBS治療TRD的SCC靶點目前研究最充分，大部分研究顯示該靶點治療有效，但也有陰性結(jié)果，未來需進一步明確治療時間和治療策略。

2.2 腹側(cè)內(nèi)囊/腹側(cè)紋狀體（VC/VS） VC/VS是一個復(fù)雜的區(qū)域，與伏隔核緊密連接，包括多種與情緒行為相關(guān)的白質(zhì)束和皮質(zhì)下灰質(zhì)結(jié)構(gòu)。該區(qū)域結(jié)構(gòu)密集、功能多樣，使得電極放置或電場大小的細微變化容易引起額外的電生理活動，出現(xiàn)一些預(yù)期外的運動反應(yīng)。早在2008年，有一項多中心的開放性試驗對15例TRD患者以VC/VS為靶點進行DBS治療，經(jīng)過6個月至4年隨訪，以MADRS、HDRS和功能大體評定量表（global assessment function，GAF）為評估指標，結(jié)果顯示6個月時6例（40%）有效，48個月時8例（53%）有效，MADRS從基線期（34.8±7.3）分下降至（15.7±11.0）分，HDRS從基線期（33.1±5.5）分下降至（14.3±9.3）分，GAF從基線期（43.4±2.8）分提升至（61.8±13.1）分，這為DBS以VC/VS為靶點治療TRD提供了希望[19]。近期有研究報道25例TRD患者以VC作為靶點進行DBS治療并隨訪2年，通過HDRS、MADRS和抑郁癥狀自評量表來評估療效，結(jié)果顯示11例（44.4%）患者有效并效果保持穩(wěn)定[20]。但DOUGHERTY等[21]對34例（真刺激組18例，假刺激組16例）TRD患者以VC/VS為靶點進行16周DBS治療的真假刺激對照試驗，以MADRS評分作為評估指標，研究顯示兩組之間療效并無統(tǒng)計學(xué)差異，分析這可能與治療時間偏短有關(guān)。此外，有個案報告1例TRD患者在接受以VC/VS作為靶點的DBS治療32個月后，出現(xiàn)了與刺激電壓相關(guān)的Tourette樣癥狀，通過調(diào)整電壓刺激方案緩解了該癥狀[22]。DBS治療TRD的VC/VS靶點目前研究相對充分，多數(shù)研究表明治療有效，但有效率偏低，同時也有陰性結(jié)果，未來仍需進一步明確。

2.3 丘腦下腳（ITP） ITP包含連接前額葉皮質(zhì)、眶額回皮質(zhì)、前膝部扣帶回與丘腦的纖維，這些區(qū)域構(gòu)成與抑郁狀態(tài)相關(guān)的“聯(lián)想”與“邊緣”環(huán)路[23]。有研究報告以ITP作為靶點進行DBS治療1例TRD患者，結(jié)果表明持續(xù)的刺激能有效改善抑郁癥狀，停止刺激后抑郁癥狀并未立即復(fù)發(fā)，隨訪10個月后才觀察到抑郁情緒的波動[23]。JIMéNEZ等[24]對1例重性抑郁障礙患者以ITP為靶點進行DBS治療，隨訪12個月，患者HDRS評分從42分降至最后的6分。目前該靶點的相關(guān)研究均為個案報告，尚不足以證明該靶點的療效。

2.4 伏隔核（NAc） 快感缺失是抑郁癥的三大核心癥狀之一，而NAc在獎賞系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用。有研究以NAc為靶點DBS治療10例TRD患者，10例患者焦慮癥狀均改善，5例患者抑郁癥狀改善，抑郁癥狀有效的患者焦慮癥狀改善更明顯[25]。有研究對11例TRD患者以NAc作為靶點的DBS治療進行長達4年的隨訪，結(jié)果顯示其具有穩(wěn)定的抗抑郁和抗焦慮作用，并且患者的生活質(zhì)量改善[26]。盡管目前研究總樣本量不大，NAc靶點可能是治療TRD的一種選擇。

2.5 外側(cè)韁核（LHb） 單胺假說在抑郁癥的發(fā)病機制中占有重要地位。5-羥色胺能神經(jīng)元大多分布于中縫核，去甲腎上腺素能神經(jīng)元大多分布于藍斑核，兩個核團某種程度上會受到韁核復(fù)合體的控制[27]。有文獻報道以LHb作為靶點的DBS可顯著改善大鼠的抑郁樣癥狀，并且能增加外周血清和大腦中5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺等單胺遞質(zhì)的濃度[28]。SARTORIUS等[29]首次報告了1例TRD患者以LHb為治療靶點進行DBS治療，結(jié)果顯示該患者抑郁癥狀得到改善。目前該靶點以動物研究為主，臨床研究樣本量太少，尚不足以證明該靶點的真實療效。

2.6 內(nèi)側(cè)前腦束（MFB） MFB同樣在獎賞系統(tǒng)中起著關(guān)鍵作用，內(nèi)側(cè)前腦束上外側(cè)支（superolateral branch of the medial forebrain bundle，slMFB）具有參與尋求獎賞體驗和形成欲望動機的作用。SCHLAEPFER等[30]對7例TRD患者以slMFB為靶點的DBS治療進行3～8個月隨訪，以MADRS評分作為評估指標，結(jié)果顯示有效率86%（6例）、緩解率57%（4例）。BEWERNICK等[31]對8例TRD患者接受slMFB為靶點的DBS治療進行隨訪觀察，結(jié)果表明在刺激12個月時6例（75%）有效、4例（50%）緩解，持續(xù)4年的隨訪顯示療效穩(wěn)定。也有研究對2例TRD患者以slMFB作為靶點的DBS治療進行隨訪觀察，并進行開機/關(guān)機雙盲交叉試驗，雖然有1例在刺激后焦慮癥狀減輕，但2例患者抑郁癥狀并無明顯改善[32]。該靶點具有一定的潛力，較多針對該靶點的DBS臨床試驗正在研究中，但目前仍缺乏足夠的樣本量。

2.7 終紋床核（BNST）BNST是一個小而復(fù)雜的腦區(qū)結(jié)構(gòu)，它從伏隔核延伸至杏仁核，并且有多個分支，與情緒中樞杏仁核和下丘腦有纖維連接[33]。對5例TRD患者以BNST為靶點進行DBS的開放性試驗研究結(jié)果顯示，2例緩解、2例有效和1例無效[34]。也有文獻對1例TRD患者以BNST為靶點DBS治療進行1年的隨訪，結(jié)果顯示持續(xù)刺激1年后其Beck抑郁自評量表（第Ⅱ版）評分從29分減至4分，且認知功能也有所改善[35]。迄今為止，將BNST作為DBS治療靶點的研究樣本量有限，有待進一步探索研究。

3 總結(jié)與展望

DBS治療TRD仍處在研究階段，目前刺激靶點以SCC、VC/VS和NAc研究較成熟，入組的病例數(shù)較多，另外slMFB也顯示出一定的潛力，ITP、LHb和BNST等靶點均因研究數(shù)量偏少、缺乏重復(fù)性研究支持，結(jié)果可信度有限。meta分析也支持DBS以SCC、VC/VS、NAc和slMFB作為治療靶點來改善TRD患者的抑郁癥狀并相對安全[7-8]。臨床治療中選擇好精準靶點對后期治療效果非常重要，但療效也不單純與靶點相關(guān)，可能與患者的個體臨床特征有關(guān)，相同的靶點會表現(xiàn)出療效差異[2]。如何更好地利用DBS治療TRD仍具有一定的挑戰(zhàn)性：首先TRD診斷缺乏客觀的生物學(xué)標識，更多的是應(yīng)用結(jié)構(gòu)化的訪談，從而各研究入選患者存在很大的異質(zhì)性[2]；其次，DBS為有創(chuàng)治療，招募患者參加研究存在困難，導(dǎo)致樣本量受限、缺少雙盲試驗等[36-37]。

目前，已有研究開始從重性抑郁障礙患者自身的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)特點出發(fā)，識別出個體抑郁狀態(tài)下的生物學(xué)標識，如閉環(huán)療法，這是一種全新的DBS刺激方法，與傳統(tǒng)的DBS治療提供連續(xù)刺激不同，閉環(huán)療法旨在根據(jù)個體抑郁狀態(tài)下的生物學(xué)標識，在患者處于目標狀態(tài)時才提供短暫的間歇性刺激[38]。SCANGOS等[38]提出在顱內(nèi)植入多位點電極來識別情緒刺激相關(guān)區(qū)域，以使用個體化的神經(jīng)數(shù)據(jù)來決定刺激靶點和刺激策略，使抑郁癥狀得到有效緩解。該團隊對1例TRD患者應(yīng)用閉環(huán)療法刺激右側(cè)VC/VS靶點，研究先植入顱內(nèi)多位點電極識別出抑郁癥狀相關(guān)的腦電標識，在該腦電標識出現(xiàn)時才進行DBS刺激，患者抑郁癥狀得到快速和持續(xù)的改善[39]。這種全新的概念為未來神經(jīng)精神疾病治療提供了一種新穎、有潛力的治療方式。

DBS在治療TRD中展現(xiàn)出積極的前景，這為傳統(tǒng)方法治療TRD效果欠佳的患者提供了新的選擇。未來，可根據(jù)每例患者的臨床特點并聯(lián)合生物學(xué)標識（如立體定向腦電圖、顱內(nèi)直接的刺激反饋和神經(jīng)電生理記錄等）來確定個體化的刺激靶點，應(yīng)用腦影像學(xué)方法引導(dǎo)刺激電極精準植入腦區(qū)靶點，優(yōu)化DBS設(shè)備和不同靶點位置的治療策略（如單側(cè)或雙側(cè)刺激、脈沖寬度、頻率、解碼生物學(xué)標識的閉環(huán)刺激等），這樣個體化、精準化的DBS治療能進一步提高TRD治療的效果，降低不良反應(yīng)，提高患者的耐受性。