劉月 劉賢豐

肺癌是呼吸系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率和死亡率一直居高不下。據(jù)《2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)》報(bào)告,全球新增肺癌病例220 萬例,死亡病例180 萬例,約占新診斷癌癥的11.4%,占死亡病例的18.0%［1］。其中80%～85%為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)。約75%的患者確診時(shí)已為晚期,5 年生存率＜15%［2］。目前對(duì)于晚期NSCLC 患者一線治療仍是以鉑類為基礎(chǔ)的化療,但療效欠佳,患者耐受性較差,預(yù)后不佳。近年來免疫治療逐漸成為肺癌的重要治療手段,其顯著改善了晚期肺癌患者的生存預(yù)后?？ㄈ鹄閱慰?Camrelizumab,Cam)作為一種新型PD-1 抗體,其聯(lián)合化療已被推薦用于EGFR 基因突變陰性和ALK 基因突變陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC 的一線治療［3］。本研究主要觀察卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑方案用于治療晚期肺腺癌患者的臨床療效及安全性,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性選取2019 年6 月～2020 年6 月九江市第一人民醫(yī)院收治的52 例晚期肺腺癌患者,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組(27 例)和對(duì)照組(25 例)。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①有明確的肺腺癌細(xì)胞學(xué)或病理學(xué)診斷結(jié)果,TNM 分期為Ⅳ期；②未接受過全身治療；③體力狀況(ECOG)評(píng)分≥3 分；④EGFR、ALK 基因突變陰性；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞3 個(gè)月；⑥無合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他腫瘤或活動(dòng)性疾病者；②伴腦轉(zhuǎn)移者；③有精神或神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎懿∈焚Y料缺漏者。

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

表1 兩組患者一般資料比較(n,)

注：兩組對(duì)比,P＞0.05

1.2 方法

1.2.1 對(duì)照組 患者采用培美曲塞聯(lián)合卡鉑化療,化療第1 天,將培美曲塞二鈉(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20093996) 500 mg/m2+卡鉑(齊魯制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H10920028)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)=5 mg/(ml·min),靜脈滴注,每21 天為1 個(gè)周期,治療4～6 個(gè)周期,后給予培美曲塞二鈉500 mg/m2維持治療,每21 天治療1 次,培美曲塞治療期間常規(guī)補(bǔ)充維生素B12、葉酸,聯(lián)合用藥時(shí),先注射培美曲塞,待培美曲塞注射結(jié)束后觀察30 min,再予以卡鉑滴注,直至疾病進(jìn)展或因毒性反應(yīng)無法耐受。

1.2.2 觀察組 患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利珠單抗(商品名：艾瑞卡,江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20190027,規(guī)格：200 mg/瓶) 200 mg 靜脈滴注,每21 天為1 個(gè)周期,治療4～6 個(gè)周期,后給予卡瑞利珠單抗 200 mg+培美曲塞二鈉 500 mg/m2維持治療,聯(lián)合用藥時(shí),先予以卡瑞利珠單抗靜脈滴注,30 min 后再予以化療藥物治療,直至疾病進(jìn)展或因毒性反應(yīng)無法耐受。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 近期療效 所有患者每2 個(gè)周期行增強(qiáng)CT 檢查,根據(jù)影像學(xué)評(píng)估患者病灶大小,并采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)評(píng)價(jià)療效,分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和疾病進(jìn)展(PD)?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 隨訪結(jié)果 觀察兩組患者的無進(jìn)展生存時(shí)間、總生存時(shí)間,采用電話和門診隨診的方式對(duì)患者進(jìn)行定期隨訪,隨訪時(shí)間為1.0～14.1 個(gè)月。

1.3.3 血清腫瘤標(biāo)志物 在治療前、治療1 個(gè)月后、治療2 個(gè)月后,空腹采集患者肘靜脈血4 ml,常規(guī)離心后取血清備用,采用電子發(fā)光免疫分析儀檢測(cè)血清CEA、CA125 的水平。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況,按照美國(guó)國(guó)立癌癥研究院通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTC4.0 版)分為0～Ⅳ級(jí)。主要包括反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥、骨髓抑制、乏力、高血壓、手足皮膚反應(yīng)、消化道反應(yīng)、肝功能損害等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較 觀察組總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組近期療效比較［n(%)］

2.2 兩組隨訪結(jié)果比較 觀察組總生存時(shí)間、無進(jìn)展生存時(shí)間均長(zhǎng)于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組隨訪結(jié)果比較(,個(gè)月)

表3 兩組隨訪結(jié)果比較(,個(gè)月)

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.3 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療前與治療1 個(gè)月后,兩組血清CEA、CA125 水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療2 個(gè)月后,觀察組血清CEA、CA125 水平均顯著低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較(,U/ml)

表4 兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較(,U/ml)

注：與對(duì)照組比較,aP＜0.05

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者治療后均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),主要為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。經(jīng)對(duì)癥處理后均可有效控制,患者無需停藥。兩組患者均未出現(xiàn)治療相關(guān)性死亡。其中觀察組的反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組其余不良反應(yīng)發(fā)生率較比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

近年來,以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)為主的免疫治療使腫瘤治療領(lǐng)域有了突破性的進(jìn)展,尤其對(duì)于發(fā)病率高、生存期短、預(yù)后差的晚期肺癌患者而言,免疫治療已經(jīng)成為其不可或缺的重要治療手段。目前針對(duì)晚期NSCLC 的PD-1/PD-L1抗體主要包括帕博利珠單抗、納武利尤單抗以及國(guó)產(chǎn)的卡瑞利珠單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗等。顯著提高了晚期NSCLC 患者的客觀緩解率,并顯著延長(zhǎng)了患者的總生存期。研究表明,針對(duì)PD-1/PD-L1 的免疫治療使晚期肺癌患者的5 年生存率由＜5%提高至26%,其已成為NSCLC 患者一線和二線治療的選擇藥物［4］。

卡瑞利珠單抗是我國(guó)自主研發(fā)的一種人源IgG4抗PD-1 單克隆抗體,其作用機(jī)制為通過與表達(dá)惡性腫瘤表面的PD-1 靶向結(jié)合阻斷PD-1/PD-L1 通路,從而激活T 細(xì)胞產(chǎn)生抗腫瘤作用［5］。在藥理學(xué)方面,卡瑞利珠單抗抑制PD-1 與PD-L1 結(jié)合的半數(shù)抑制濃度(IC50)和半數(shù)效應(yīng)濃度(EC50)明顯低于其他PD-1 單抗,藥效更強(qiáng)［6］。目前卡瑞利珠單抗已獲批用于食管鱗癌、肝癌、胃癌和NSCLC 等多種惡性腫瘤的治療［7］。KENOTE-042 研究顯示采用免疫單藥與化療方案治療的患者存在生存曲線交叉,提示小部分患者無法從免疫單藥治療中獲益［8］。而免疫聯(lián)合治療是目前較好的癌癥治療手段［9］。臨床研究表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療顯著延長(zhǎng)了NSCLC 患者的無進(jìn)展生存時(shí)間11.3 個(gè)月,中位總生存時(shí)間長(zhǎng)達(dá)27.9 個(gè)月［3］。在SHR-12100-Ⅲ-307 研究中卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑用于治療205 例NSCLC 患者的中位治療時(shí)間達(dá)到34.1 周［10］。上述研究均顯示,與單純化療相比,采用免疫聯(lián)合化療的患者具有顯著生存優(yōu)勢(shì)［11］。本文采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療晚期肺腺癌,結(jié)果顯示觀察組的總有效率為59.26%(16/27),高于對(duì)照組的32.00%(8/25),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示與單純化療相比,聯(lián)合治療可顯著提高晚期肺腺癌患者的臨床療效,對(duì)于改善患者生存預(yù)后具有積極意義。腫瘤標(biāo)志物CEA 和CA125 是肺癌重要的血清學(xué)指標(biāo),對(duì)于腫瘤的療效和預(yù)后評(píng)估具有重要參考價(jià)值。本研究中治療2 個(gè)月后,觀察組血清CEA、CA125 水平均顯著低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。提示聯(lián)合治療更有利于腫瘤患者的治療。隨訪結(jié)果進(jìn)一步表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間,表明臨床采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療可產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤作用,延長(zhǎng)患者生存期。

盡管ICI 聯(lián)合化療的臨床療效顯著,但因其免疫活化作用在增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤作用的同時(shí),降低了人體的免疫耐受性,導(dǎo)致了免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events,irAEs)的發(fā)生,據(jù)統(tǒng)計(jì),約有70%的患者在使用ICI 過程中可發(fā)生不同等級(jí)的irAEs,且不良反應(yīng)可累及全身各個(gè)系統(tǒng)如皮膚、甲狀腺、肝、肺等。其中反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥是卡瑞利珠單抗治療期間最常見的不良反應(yīng)［12］,發(fā)生率可達(dá)66.8%～97.3%,其臨床病理特征為真皮毛細(xì)血管增多和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生,具有獨(dú)特的形態(tài)學(xué)表現(xiàn),其導(dǎo)致反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥發(fā)生的確切機(jī)制尚不清楚,可能是由于血管生成促進(jìn)因子和抑制因子之間的失衡所致［13］。反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥大多為Ⅰ～Ⅱ級(jí),不危及生命,停藥后能自行消失。Wu 等［14］研究納入了鉑類雙藥化療期間或之后進(jìn)展的EGFR/ALK 突變陰性的NSCLC 患者146 例,所有患者均接受卡瑞利珠單抗治療,所有級(jí)別反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥的發(fā)生率為74%,其中≥Ⅲ級(jí)反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥僅占4.8%(7/146)。多項(xiàng)研究表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合抗血管生成或者化療可顯著減少反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥的發(fā)生率［15］。在本文中,觀察組的反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥發(fā)生率為74.07%(20/27),絕大多數(shù)為Ⅰ～Ⅱ級(jí),≥Ⅲ級(jí)僅有2 例(7.41%),經(jīng)對(duì)癥處理后均能有效控制,兩組其余不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。表明卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療方案安全性較好,不良反應(yīng)可耐受。

綜上所述,卡瑞利珠單抗聯(lián)合培美曲塞和卡鉑治療方案在晚期肺腺癌中總體有效率好,可明顯降低血清腫瘤標(biāo)志物,具有較高的安全性和臨床應(yīng)用價(jià)值。但本研究數(shù)據(jù)有限,隨訪時(shí)間較短,仍需擴(kuò)大樣本量隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步驗(yàn)證,使更多的NSLCL 患者從中獲益。