劉子悅，朱以誠

在急性缺血性卒中的早期管理中，再灌注治療是改善患者預(yù)后最關(guān)鍵的措施。社區(qū)卒中患者常因轉(zhuǎn)運(yùn)到醫(yī)院的時間超出再灌注治療窗而失去治療機(jī)會。遺憾的是，院內(nèi)卒中患者雖然發(fā)病時置身醫(yī)院環(huán)境，但由于其基礎(chǔ)病情復(fù)雜、識別困難、禁忌證多等因素，再灌注治療率仍然較低[1-8]。美國跟著指南走-卒中（get with the guidelines-stroke，GWG-stroke）項目2008-2018年的數(shù)據(jù)顯示，院內(nèi)卒中患者接受靜脈溶栓和血管內(nèi)治療的比例僅分別為15.5%和3.7%[5]。國內(nèi)1項單中心研究報道院內(nèi)卒中靜脈溶栓率僅為5.4%[7]，提示目前我國院內(nèi)卒中識別預(yù)警和救治流程存在缺陷。因此，有必要建立院內(nèi)卒中再灌注治療的規(guī)范化救治體系，以早期識別卒中，提高再灌注治療率，從而改善患者的預(yù)后。

本文對院內(nèi)急性缺血性卒中再灌注治療的現(xiàn)狀、存在的阻礙及預(yù)后進(jìn)行闡述，并參照國內(nèi)外實踐經(jīng)驗提出改進(jìn)建議。

1 院內(nèi)卒中再灌注治療率

目前國內(nèi)外指南均推薦靜脈rt-PA溶栓作為發(fā)病4.5 h內(nèi)的急性缺血性卒中患者的首選治療方法[9-10]。在近20年的國外報道中，院內(nèi)卒中靜脈溶栓率多在3.7%～11.1%之間，且多項研究發(fā)現(xiàn)院內(nèi)卒中靜脈溶栓率與社區(qū)卒中相比甚至更低[1-6，8，11-38]（圖1）。國內(nèi)報道中，院內(nèi)卒中溶栓率為1.1%～5.4%[7，39-41]，但缺乏院內(nèi)卒中與社區(qū)卒中靜脈溶栓比較的大樣本研究報道。2015年后，血管內(nèi)治療對急性缺血性卒中的有效性和安全性獲得了循證醫(yī)學(xué)支持[42]。目前的報道顯示，與靜脈溶栓相比，血管內(nèi)治療在院內(nèi)卒中治療中的潛力更優(yōu)[1，11，14，16，42]：①血管內(nèi)治療的時間窗較長；②院內(nèi)卒中患者常見的圍手術(shù)期、抗凝治療等不是血管內(nèi)治療的禁忌證；③院內(nèi)卒中患者中大血管閉塞比例更高，更適合進(jìn)行血管內(nèi)治療。法國1項單中心研究的數(shù)據(jù)顯示，院內(nèi)卒中患者接受血管內(nèi)治療的比例顯著高于社區(qū)卒中患者（45.3%vs. 10.4%）[11]。但更多的研究顯示，目前院內(nèi)卒中患者血管內(nèi)治療的總體水平仍較低（1.0%～9.4%）[15，17]。

圖1 近20年國外發(fā)表院內(nèi)卒中研究報道的再灌注治療率[1-6，8，11-38]

在治療方法的進(jìn)步和支持政策的推動下，院內(nèi)卒中再灌注治療的臨床應(yīng)用取得了一定的進(jìn)步?；诿绹鳪WTG-Stroke數(shù)據(jù)庫分析2008-2018年院內(nèi)卒中患者再灌注治療的趨勢：2018年與2008年相比，靜脈溶栓率（19.1%vs. 9.1%）和血管內(nèi)治療率（6.4%vs. 2.5%）均明顯提高，尤其是2015年后，院內(nèi)卒中的血管內(nèi)治療率有較大幅度的提高[5]。

2 院內(nèi)卒中再灌注治療的阻礙

院內(nèi)卒中再灌注治療的實施存在諸多阻礙因素。近期1項美國的單中心回顧性研究顯示，211例院內(nèi)缺血性卒中患者中，排除溶栓禁忌證后僅有87例（44%）符合靜脈溶栓條件，而最終只有3例（1.4%）進(jìn)行了溶栓治療[4]。另1項美國單中心研究報道顯示，導(dǎo)致院內(nèi)卒中患者溶栓延遲或取消的主要原因包括卒中事件識別、病情評估、影像檢查等流程延遲，圍手術(shù)期或服用抗凝藥物等溶栓禁忌[18]。下面對這些阻礙因素分別進(jìn)行闡述。

2.1 院內(nèi)卒中的識別存在挑戰(zhàn) 識別可能的卒中事件是啟動卒中綠色通道流程的前提。由于住院患者基礎(chǔ)疾病復(fù)雜、一般情況欠佳，且部分患者存在術(shù)后麻醉、鎮(zhèn)靜等影響意識判斷的情況，故快速、準(zhǔn)確地識別卒中事件存在一定挑戰(zhàn)[4，14，19]。

與社區(qū)患者相比，啟動卒中綠色通道的院內(nèi)患者中最終確定為卒中模擬病的比例更高（61.0%～73.2%vs. 45.5%～48.6%）[14，21]，且卒中模擬病的病因譜也有很大差異[4，14，26，30，43-45]（圖2）。住院患者最常見的卒中模擬病是代謝或中毒相關(guān)腦病，其次為癲癇、心源性病因、全身感染等[4，14，20-23]，部分沒有明確的神經(jīng)系統(tǒng)定位癥狀或體征，非神經(jīng)科醫(yī)師或護(hù)理人員在缺乏相關(guān)知識的情況下常難以識別。

圖2 院內(nèi)和社區(qū)卒中模擬病病因比較[4，14，26，30，43-45]

由于院內(nèi)卒中患者的上述特點，其識別延遲的情況普遍存在。1項日本的單中心研究報道，院內(nèi)卒中患者發(fā)病后15 min內(nèi)得到評估的比例僅有28%[24]。美國GWG數(shù)據(jù)庫顯示，在非神經(jīng)科住院的院內(nèi)卒中患者自末次正常時間到識別卒中的中位時間長達(dá)194 min[21]。中國臺灣的1項單中心前瞻性研究中，院內(nèi)卒中患者的中位識別時間長于社區(qū)卒中患者（102 minvs.76 min）[39]?；谌缟犀F(xiàn)狀，提高院內(nèi)卒中的識別率、縮短識別時間是改進(jìn)院內(nèi)卒中診治的迫切需求。

2.2 院內(nèi)卒中再灌注治療禁忌證較多 對于初步評估為缺血事件的院內(nèi)卒中患者，預(yù)估的再灌注治療可行性是推動綠色通道流程的主要動力。臨床實踐中，院內(nèi)卒中患者再灌注治療的禁忌證，特別是靜脈溶栓的禁忌證比例較高，是其再灌注治療率低的主要原因之一[25]。

對于院內(nèi)卒中，靜脈溶栓最主要的2項禁忌證是近期外科手術(shù)史和正在進(jìn)行抗凝治療。美國1項研究顯示，上述2種禁忌證分別占院內(nèi)缺血性卒中的23%和20%[46]。另外，還有研究顯示，將輕型非致殘性卒中列為溶栓禁忌也是院內(nèi)卒中溶栓率低的一個原因[4]。1項雙盲隨機(jī)對照試驗顯示，阿替普酶溶栓治療輕型非致殘性卒中與阿司匹林相比沒有額外獲益，且增加出血風(fēng)險[47]。但該研究中卒中的病因分布與院內(nèi)卒中差異較大，參考價值有限。目前尚無院內(nèi)輕型卒中再灌注治療的有效性和安全性的證據(jù)，有待進(jìn)一步研究。

2.3 流程延遲是院內(nèi)卒中溶栓治療最主要的阻礙 除了識別延遲外，院內(nèi)卒中溶栓綠色通道各環(huán)節(jié)的延遲也比較明顯，是導(dǎo)致超出治療窗、失去再灌注治療機(jī)會的主要原因。

2022年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）提出了院內(nèi)卒中評估和管理流程各節(jié)點的推薦完成時間，主要包括：卒中識別＜5 min、識別到神經(jīng)科?？圃u估＜10 min、識別到頭顱影像學(xué)評估＜25 min、識別到靜脈溶栓首劑＜60 min、識別到血管內(nèi)治療＜75 min[48]。但目前的研究數(shù)據(jù)顯示，院內(nèi)卒中溶栓綠色通道各環(huán)節(jié)耗時多數(shù)超出了上述時間范圍。2008-2018年美國GWTG-Stroke數(shù)據(jù)庫報道，在接受靜脈溶栓和血管內(nèi)治療的院內(nèi)卒中患者中，識別到完成頭顱CT檢查的中位時間分別為33 min和38 min，識別到再灌注治療的中位時間分別為81 min和165 min[5]。國內(nèi)的報道中，院內(nèi)卒中從癥狀識別到完成CT檢查的中位時間為53～113 min，到靜脈溶栓首劑的中位時間為43～99 min，到股動脈穿刺的中位時間為82～185 min，到血管再通的中位時間為117～268 min。造成溶栓各環(huán)節(jié)完成延遲的原因復(fù)雜，涉及院內(nèi)卒中患者自身特點、溶栓團(tuán)隊配置、設(shè)施資源、規(guī)章政策、組織管理、監(jiān)督反饋等諸多因素。表1匯總了針對院內(nèi)卒中再灌注治療流程節(jié)點、延誤原因及對應(yīng)的改進(jìn)策略的研究結(jié)果[1，4-5，11，14-18，23，26-29，32-33，35-39，48-67]。

表1 院內(nèi)卒中再灌注治療流程節(jié)點、影響因素及改進(jìn)靶點

3 院內(nèi)卒中再灌注治療的預(yù)后及影響因素

多項研究結(jié)果的數(shù)據(jù)提示，接受再灌注治療的院內(nèi)卒中患者比社區(qū)卒中患者的預(yù)后更差[1-2，5-6，11，17，23，27，31，34-35，37-39，59]（表2）。美國的卒中登記數(shù)據(jù)也顯示，無論是接受靜脈溶栓還是血管內(nèi)治療，院內(nèi)卒中患者出院時的功能指標(biāo)和死亡率均較社區(qū)卒中患者更差[5-7]；法國1項單中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，接受再灌注治療的院內(nèi)卒中和社區(qū)卒中患者相比，90 d死亡率更高（23.4%vs. 15.1%）、90 d預(yù)后良好（mRS 0～2分）比例更低（40.6%vs. 57.4%）[11]。主要原因可能為：①院內(nèi)卒中患者一般存在更多的基礎(chǔ)疾病，卒中病因復(fù)雜，癥狀較重且較易出現(xiàn)并發(fā)癥[1-3]；②院內(nèi)卒中的再灌注時間延遲，導(dǎo)致再灌注治療效果更差[37-38]。

表2 院內(nèi) 卒中再灌注 治療的預(yù)后

在調(diào)整基線病情嚴(yán)重程度和再灌注時間后，有研究對院內(nèi)卒中再灌注治療的預(yù)后得出了不一樣的結(jié)論：1項國際多中心隊列觀察性研究發(fā)現(xiàn)，與社區(qū)卒中相比，基線特征相匹配的院內(nèi)卒中患者再灌注治療后的出血轉(zhuǎn)化率、功能結(jié)局和死亡率相似[27]。上述法國研究中，在調(diào)整了基線NIHSS和再灌注時間后，院內(nèi)發(fā)病與癥狀性腦出血、90 d mRS、死亡率均不相關(guān)[11]。另外，在接受血管內(nèi)治療的患者中，院內(nèi)卒中和社區(qū)卒中患者有相近的血管再通率[1，17，34，39]。

綜上所述，基線病情較重和再灌注時間延遲是導(dǎo)致院內(nèi)卒中患者預(yù)后不良的主要因素，但與同等病情的社區(qū)卒中患者相比，院內(nèi)卒中患者可以通過再灌注治療獲得相似的獲益。由此可見，積極推動建立并改進(jìn)院內(nèi)卒中再灌注治療流程，是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵措施。

4 院內(nèi)卒中再灌注治療的改進(jìn)策略

2022年AHA發(fā)表的改善院內(nèi)卒中評估和管理的最佳實踐科學(xué)聲明系統(tǒng)闡述了關(guān)于建立院內(nèi)卒中預(yù)警、救治體系及質(zhì)量監(jiān)督的建議，著力于改善院內(nèi)卒中患者的預(yù)后[48]?；谀壳霸俟嘧⒅委熯M(jìn)程中的阻礙，需結(jié)合我國國情及各級醫(yī)院的特征，建立針對性的院內(nèi)卒中診治流程。

4.1 加強(qiáng)院內(nèi)卒中識別 非神經(jīng)科專科的醫(yī)護(hù)人員和家屬缺乏卒中相關(guān)知識是遺漏、延誤卒中識別最重要的原因之一。針對全部醫(yī)護(hù)人員的卒中知識培訓(xùn)以及對卒中高?；颊吆图覍龠M(jìn)行卒中宣教、發(fā)放知識宣傳手冊等措施有助于提高院內(nèi)卒中的識別率[28，61]?！癋AST”“卒中120”等快速卒中識別工具被證實對卒中有較好的識別效力，具有推廣價值[63-64]。另外，2CAN評分是專門針對院內(nèi)卒中患者開發(fā)的評分量表，包含臨床缺陷評分、近期心臟手術(shù)、心房顫動史和新入院患者等4個項目，在單中心研究中2CAN≥2分對卒中識別的敏感性和特異性分別為92.2%和69.6%[63]，可能成為非神經(jīng)科人員評估卒中的工具，但其診斷價值需在多中心研究中進(jìn)一步驗證。

由于大多數(shù)住院卒中患者不能主訴卒中癥狀，且醫(yī)護(hù)人員通過人工的神經(jīng)系統(tǒng)查體來檢測卒中體征的頻率有限，一些連續(xù)的神經(jīng)功能評估的設(shè)備被用以監(jiān)測卒中發(fā)生。如利用便攜式定量腦電圖監(jiān)測腦電活動的不對稱性改變，對識別缺血性卒中的敏感性為75%，是有潛力的院內(nèi)卒中高危患者監(jiān)測的輔助手段[65]。

誤報是對潛在的卒中做出快速反應(yīng)的自然結(jié)果，住院患者基礎(chǔ)疾病和卒中模擬病的復(fù)雜性，使得院內(nèi)卒中的誤報率更高。既往研究顯示，卒中模擬病的患者接受溶栓治療總體上是安全的[68]。有待開發(fā)更具特異性、快捷的卒中診斷工具來提高院內(nèi)卒中識別的準(zhǔn)確性。

4.2 加速綠色通道流程 綠色通道快速、有效地實施有賴于具有專業(yè)知識、迅速反應(yīng)能力、精確任務(wù)分工、標(biāo)準(zhǔn)流程框架的卒中團(tuán)隊的響應(yīng)。卒中團(tuán)隊的組成主要包括神經(jīng)內(nèi)科、神經(jīng)外科、放射科、檢驗科、急診科、藥劑科、信息中心、收費(fèi)室等醫(yī)院各科室工作人員。啟動溶栓綠色通道后，以上所有部門按照既定流程進(jìn)行院內(nèi)卒中患者的救治。

綠色通道流程的科學(xué)設(shè)計是其順利實施的基礎(chǔ)條件，國內(nèi)外多個中心報道了優(yōu)良的綠色通道流程案例，且實施后該中心院內(nèi)卒中的識別率、再灌注時間等指標(biāo)均有一定程度的改善[7，24，26，32，55，59，61，69]（表3）。這些綠色通道改良方案的共同特征如下。①啟動環(huán)節(jié)：允許醫(yī)師外的其他有資質(zhì)人員啟動綠色通道；②人員配置：組建卒中團(tuán)隊，并進(jìn)行培訓(xùn)和模擬演練；③設(shè)備資源：使用卒中救治包、救治車，集中院內(nèi)卒中患者檢查和再灌注治療所需的設(shè)備和藥品；④流程設(shè)計：各項檢查或治療的準(zhǔn)備工作同步開展以節(jié)約時間；⑤知識推廣：全院范圍內(nèi)進(jìn)行卒中知識宣教和綠色通道流程普及工作；⑥監(jiān)督反饋：每次綠色通道流程實施后定量反饋并進(jìn)行針對性改良。

表3 國內(nèi)外院內(nèi)卒中綠色通道改良方案的主要特征及成果

4.3 灌注成像檢查的應(yīng)用 院內(nèi)卒中患者基礎(chǔ)情況普遍較差、主訴報告發(fā)病比例低，如從麻醉中恢復(fù)并伴有局灶性缺陷、基線狀態(tài)記錄不清或鎮(zhèn)靜/意識障礙等情況，不明時間發(fā)病的比例相對社區(qū)卒中更高，因而這部分患者通常因超出治療窗而不能接受再灌注治療。CT灌注成像及MRI灌注成像可為發(fā)作時間不明的院內(nèi)卒中患者提供再灌注治療的機(jī)會。根據(jù)DWI或CTP聯(lián)合臨床不匹配對醒后卒中和晚就診卒中患者使用Trevo裝置行神經(jīng)介入治療（DWI or CTP assessment with clinical mismatch in the triage of wake up and late presenting strokes undergoing neurointervention with trevo，DAWN）研究和影像評估篩選缺血卒中患者血管內(nèi)治療3（endovascular therapy following imaging evaluation for ischemic stroke 3，DEFUSE 3）等臨床試驗結(jié)果，滿足缺血-梗死不匹配患者的血管內(nèi)介入治療時間窗可延長至24 h；急性神經(jīng)功能缺損患者擴(kuò)展時間窗溶栓治療（extending the time for thrombolysis in emergency neurological deficits，EXTEND）研究、回波平面影像溶栓評估試驗（echoplanar imaging thrombolytic evaluation trial，EPITHET）、MRI指導(dǎo)醒后卒中溶栓有效性和安全性（efficacy and safety of MRI-based thrombolysis in wake-up stroke，WAKE UP）研究等研究結(jié)果也支持對符合條件的發(fā)病4.5～9 h或醒后卒中患者進(jìn)行阿替普酶溶栓治療[70]。

與社區(qū)卒中相比，院內(nèi)卒中在獲得緊急MRI檢查方面具有一定優(yōu)勢，但目前國內(nèi)外報道的院內(nèi)卒中流程并未常規(guī)納入灌注成像檢查。因此，在開發(fā)和設(shè)計發(fā)病時間不明確的院內(nèi)卒中的臨床診療路徑時，應(yīng)考慮納入灌注成像檢查，以篩選出可以進(jìn)行再灌注治療的患者。

綜上所述，院內(nèi)卒中再灌注治療率低和治療延遲是患者預(yù)后不良的重要因素。未來仍需加強(qiáng)院內(nèi)卒中的早期識別及預(yù)警，并根據(jù)各級醫(yī)院的基礎(chǔ)條件和特點，建立更加完善的院內(nèi)卒中綠色通道急救流程，以提高再灌注治療率并改善患者預(yù)后。