趙美榮，孔祥海,黃愛民，楊 華@

(1.廣西農(nóng)業(yè)職業(yè)技術(shù)大學(xué)，廣西 南寧 530004；2.廣西大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，廣西 南寧 530004；3.新鄉(xiāng)市中科科技有限公司，河南 新鄉(xiāng) 453002;4.廣西民族大學(xué)，廣西 南寧 530004)

0 引言

膠囊主要應(yīng)用在藥物、保健品和其他食品的包裹中。明膠膠囊占了大部分市場。明膠是由動物的骨、皮經(jīng)水解后制得，具有很好的生物兼容性，由于其獨特的結(jié)構(gòu)特征使得應(yīng)用廣泛。然而明膠膠囊因其自身缺陷以及食品藥品安全事故的頻發(fā)，使得純天然植物膠囊材料被人們廣泛研究。淀粉及其衍生物具有來源廣泛、價格低廉、適用性強、安全性高等優(yōu)點，因而備受人們關(guān)注，也成為最具潛力的明膠膠囊替代材料之一。淀粉是可再生、可生物降解的天然資源，來源廣，性價比高，應(yīng)用廣泛，但由于淀粉的機(jī)械性能和阻隔性能比較差，且淀粉還容易結(jié)晶化，易發(fā)生凝固現(xiàn)象。常采用化學(xué)、物理、生物的方法進(jìn)行分子中引入、切斷、重排等對淀粉加以改性處理，以得到性能更加優(yōu)良的淀粉衍生物[1-6]。氧化羥丙基淀粉是木薯淀粉在堿性條件下與環(huán)氧丙烷發(fā)生親核取代反應(yīng)得到的一種非離子型淀粉，具有糊化溫度低、糊液透明度高、穩(wěn)定性好、顏色潔白、黏度低、成膜性好、膠貼力強等優(yōu)點。氧化羥丙基淀粉改良了天然淀粉的性能，進(jìn)一步提高了成膜性，但是耐水性有所降低。通過醋酸酯改性，可以提高其耐水性，從而使淀粉成膜性更好,這種淀粉膜可以制作淀粉膠囊[7-9]。近年來，有不少學(xué)者對變性淀粉的制備及其成膜性進(jìn)行了研究。木薯淀粉相對其他淀粉來說，分子量較高，膜具有較好的柔韌性、阻隔性，但抗剪切能力較差[10-12]。而以木薯淀粉改性的氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊鮮見報道。本研究基于環(huán)境可持續(xù)發(fā)展、經(jīng)濟(jì)發(fā)展和食品藥品安全考慮，以木薯淀粉改性的氧化羥丙基淀粉、醋酸酐為原料，制備氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊和淀粉膠囊，以期為淀粉膠囊取代明膠膠囊提供理論根據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

甘油(分析純，上海試劑一廠)；氧化羥丙基淀粉、醋酸酯淀粉(食品添加劑)、氧化羥丙基醋酸酯淀粉(取代度為0.125，原料是木薯淀粉)(東莞東美食品有限公司)；結(jié)冷膠(食品添加劑，上海祁邦實業(yè)有限公司)；明膠膠囊(藥用膠囊，紹興康可膠囊有限公司)。

1.2 儀器與設(shè)備

XMT-142電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱(上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠)；D120-2F電動攪拌機(jī)(杭州儀表電機(jī)有限公司)；Spectrum One-B紅外分光光度儀(美國PE公司)；FA1104B電子分析天平(上海越平科學(xué)儀器有限公司)；HH-S1數(shù)顯恒溫水浴鍋(金壇市醫(yī)療儀器廠)；Hitachi SU8220場發(fā)射掃描電鏡(日本Hitachi 公司)；SMARTLAB3KW X-射線衍射儀(日本株式會社理學(xué)公司)；T G209F3熱重分析儀(德國NETZSCH公司)；0#膠囊磨具(北京中天精藍(lán)科技有限公司)。

1.3 方法

1.3.1 氧化羥丙基醋酸酯淀粉的制備

將氧化羥丙基淀粉和適量的去離子水加入500 mL的燒杯中，配成一定質(zhì)量分?jǐn)?shù)的淀粉乳。燒杯放入水浴中(25～30℃)，先用飽和NaCO3溶液調(diào)pH為9～10，再滴加醋酸酐溶液(醋酸酐與淀粉為4∶10,g∶g)，調(diào)pH為5～6，然后滴加數(shù)滴飽和NaCO3溶液，使溶液pH為9～10，重復(fù)上述步驟，約1h加完醋酸酐，然后繼續(xù)滴加飽和NaCO3溶液使溶液pH為9～10，反應(yīng)2.5h。用質(zhì)量濃度為10%的稀HCl調(diào)節(jié)反應(yīng)后溶液的pH呈中性。抽濾，用去離子水洗滌2～3次,45℃下烘干，備用[2]。

1.3.2 混合淀粉膠囊的制備

稱取氧化羥丙基淀粉和醋酸酯淀粉(2∶1，g∶g)放在500mL的大燒杯中，加入適量蒸餾水和一定量甘油和結(jié)冷膠，攪勻，然后將其放入82℃的水浴中，攪拌40min，反應(yīng)結(jié)束后，水浴鍋的溫度調(diào)至45℃，最后取出膠液冷卻至室溫，用膠囊模具蘸取溶液，沾膠后，將膠囊放在45℃的烘箱中烘干3h。取出模具，放在室溫1h，從模具上取出膠囊殼放在密閉的容器中保存[7-9]。

1.3.3 氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊的制備

以氧化羥丙基醋酸酯淀粉原料，通過改變甘油和結(jié)冷膠的量，制備方法同1.3.2，制備出淀粉膠囊[8]。

1.3.4 感官評價

由具有一定評分能力和評分經(jīng)驗的20人(男10、女10)對樣品進(jìn)行表觀(碎裂、粘稠、厚薄、氣泡、變形、砂眼)和脆碎性(其測定方法參照文獻(xiàn)[13]方法進(jìn)行,脆碎性評分為未破裂膠囊占測試膠囊數(shù)量的比例)評分。

1.4 單因素實驗設(shè)計

1.4.1 甘油的添加量的考察

稱取8g氧化羥丙基醋酸酯淀粉，加入0.45g結(jié)冷膠，粘膠溫度45℃，考察改變甘油的添加量(0.1、0.4、0.7、1.0、1.3 )g對膠囊表觀和脆碎性(測試3次，求平均值)的影響。

1.4.2 結(jié)冷膠的添加量的考察

稱取8 g氧化羥丙基醋酸酯淀粉，加入0.7g甘油，粘膠溫度45℃，考察改變結(jié)冷膠的添加量(0.25、0.35、0.45、0.55、0.65)g對膠囊膜的強度的影響，每組測試3次，求平均值。

1.4.3 粘膠溫度的考察

稱取8g氧化羥丙基醋酸酯淀粉，加入0.7g甘油和0.45g結(jié)冷膠，考察粘膠溫度(25、30、35、40、45、50 )℃對膠囊溶膠黏度的影響，每組測試3次，求平均值。

1.5 膠囊崩解性能測定

配制pH值為6.8，磷酸緩沖溶液500mL，在(37±0.5)℃溫度下，分別取混合淀粉膠囊，氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊和明膠膠囊各6粒放入緩沖液中檢查崩解時限，分別重復(fù)5次，取平均值[14]。

1.6 膠囊吸潮性測定

將3種膠囊殼于50℃烘箱中干燥，24h后取出，稱重，記為W0。再置于溫度為25℃，相對濕度為45%的空氣中放置5 d后，每2h稱其質(zhì)量，直至質(zhì)量恒定，記為W。含水率M計算式:

(1)

式中W0:膠囊的初始重量/g；W:膠囊的最終重量/g。

1.7 膠囊熱穩(wěn)定性測定

將混合淀粉膠囊、羥丙基淀粉膠囊和明膠膠囊于70℃的恒溫干燥箱中干燥5h，取出樣品進(jìn)行密閉，然后進(jìn)行熱重測試[11]，溫度為25～500℃。

1.8 3種膠囊的X射線衍射測定

采用Cu靶，在40kV的管電壓下，溫度掃描范圍為5～30℃，步長為0.01°，掃描時間20s，取3種膠囊進(jìn)行測試。

1.9 3種膠囊的電鏡掃描

在高壓1.0kV條件下，分別取適量的膠囊固定在貼有導(dǎo)電膠帶的樣品臺，離子濺射儀開始噴金5min，用掃描電鏡觀測其外部形態(tài)變化。

1.10 膠囊膜脆碎度測定

膠囊膜脆碎度的測定參照文獻(xiàn)[13]的方法測定。

表1 甘油的添加量對膠囊表觀的影響

2 結(jié)果與分析

2.1 單因素實驗結(jié)果

2.1.1甘油的添加量對膠囊表觀和脆碎性的影響

甘油的添加量對膠囊的表觀見表1和脆碎性評分見圖1。

2.1.2 結(jié)冷膠的添加量對膠囊膜強度的影響

不同質(zhì)量的結(jié)冷膠對膠囊膜強度結(jié)果見圖2。由圖2可知，膜強度隨結(jié)冷膠的增加先升高后降低的變化趨勢，當(dāng)結(jié)冷膠的量為0.45g時，膜強度達(dá)最大值(19.3MPa)，超過0.45g，膜強度有所下降，其原因是結(jié)冷膠的比例越大，凝膠時間較快，不易控制粘膠的速度，得到的膜強度有所下降。因此，選取結(jié)冷膠添加量為0.45g、0.55g、0.65g 進(jìn)行正交實驗。

圖1 甘油的添加量對膠囊脆碎性的影響(n=5) 圖2 不同質(zhì)量的結(jié)冷膠對膠膜強度的影響

粘膠溫度對膠囊溶膠黏度的影響結(jié)果見圖3。由圖3可知，溶膠的黏度隨著粘膠溫度升高而增大，這是由于溫度越低，淀粉的粘度越大，溶膠的黏度也越小，在45℃時溶膠黏度達(dá)最大值，因此,考慮粘膠的溫度分別為35℃ 、40℃、45℃進(jìn)行正交實驗。

圖3 粘膠溫度對溶膠黏度的影響

2.1.3 粘膠溫度對膠囊溶膠黏度的影響

2.2 正交實驗分析

2.2.1 正交實驗設(shè)計

據(jù)單因素基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，影響膠囊性能的主要因素有透水性、強度及粘度等，故選擇甘油(A)、結(jié)冷膠(B)、粘膠溫度(C)為考察因素，各取3水平進(jìn)行L9(34)正交實驗[12]，考察其對膠囊綜合質(zhì)量(脆碎性評分)的影響，因素和水平見表2。

表2 正交設(shè)計的因素和水平

2.2.2 正交實驗結(jié)果

以甘油(A)、結(jié)冷膠(B)、粘膠溫度(C)為考察因素進(jìn)行正交實驗的結(jié)果見表3。

表3 正交實驗結(jié)果

膠囊的脆碎性是反應(yīng)膠囊產(chǎn)品質(zhì)量及合格率的最直接因素，故選取其作為極差分析的指標(biāo)。極差分析表明，各因素對膠囊質(zhì)量的影響程度 依序為A>C>B，最優(yōu)工藝條件為A2B1C3，即甘油的含量0.83%和結(jié)冷膠的含量0.53%，沾膠溫度為45℃。

2.3 驗證實驗

為驗證工藝組合A2B1C3是否最佳，進(jìn)行5次平行實驗。在A2B1C3組合工藝條件下，制備氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊膜表觀和脆碎性最好，平均脆性評分為75.3，相對標(biāo)準(zhǔn)偏差(relative standard deviation,RSD)為0.77%，說明正交實驗的結(jié)果是可靠的。

2.4 膠囊崩解時限結(jié)果

崩解時限的測定結(jié)果見表4。

表4 3種不同膠囊的崩解性

由表4可知，混合淀粉膠囊在1min后產(chǎn)生變形，在8min時開始出現(xiàn)裂紋，10min時開始崩解出現(xiàn)碎片。氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊在1min時出現(xiàn)變形，在6min時開始出現(xiàn)裂紋，在8min時開始崩解出現(xiàn)碎片。而明膠膠囊在3min時產(chǎn)生變形，在6min時開始出現(xiàn)裂紋，在8min時開始崩解出現(xiàn)碎片。由此可知，混合淀粉膠囊和羥丙基醋酸酯淀粉膠囊均為剛開始出現(xiàn)變形，而明膠膠囊3min后出現(xiàn)變形，這是由于淀粉的親水能力強，剛接觸到溶液就會變軟。羥丙基醋酸酯淀粉膠囊比混合淀粉膠囊容易崩解，與明膠膠囊很相近。

2.5 3種膠囊的吸潮性

膠囊殼水分含量的高低會直接影響藥品的質(zhì)量、穩(wěn)定性和使用期限。控制好膠囊殼的水分含量至關(guān)重要。根據(jù)算式，算出3種膠囊膜的吸水率[18-19]，結(jié)果見圖4。

由圖4可知，隨著時間延長，3種膜含水量均有所增加，在8h內(nèi)混合淀粉膠囊和羥丙基醋酸酯淀粉膠囊的含水量增加較明顯，明膠膠囊膜增加較緩慢，16h后，3種膠囊膜的含水量基本上達(dá)到平衡，此時，氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊的吸水性為2.67%，混合淀粉膠囊為3.64%，明膠膠囊為2.00%，可知羥丙基醋酸酯淀粉膠囊與明膠膠囊的吸潮性基本類似，而混合淀粉膠囊的吸潮性很大，這是由于改性后淀粉膠囊膜的結(jié)構(gòu)致密，吸水性略有降低。

2.6 膠囊熱穩(wěn)定性

熱重法是測量物質(zhì)質(zhì)量與溫度之間關(guān)系的方法[20-21]。2種淀粉膠囊和明膠膠囊的熱重變化曲線見圖5。

由圖5可知，在小于230℃的前面3種膠囊的質(zhì)量均緩慢減少；在大于230℃的面后羥丙基醋酸酯淀粉膠囊質(zhì)量開始迅速下降，達(dá)到240℃后混合淀粉膠囊質(zhì)量開始迅速下降，超過250℃后明膠膠囊的質(zhì)量開始迅速下降，且明膠膠囊的失重速率最慢，而羥丙基醋酸在淀粉膠囊失重速率最快，混合淀粉膠囊次之。500℃后3種膠囊的質(zhì)量幾乎不再變化，明膠的殘留物最多，混合淀粉的殘留最少，羥丙基醋酸酯淀粉膠囊次之，由此可知，明膠膠囊的熱穩(wěn)定性最好，2種淀粉膠囊的熱穩(wěn)定性差別不大。

圖4 3種不同膠囊的吸潮性 圖5 3種膠囊的熱分析曲線

2.7 3種膠囊的X-射線衍射

注：a氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊； b混合淀粉膠囊； c明膠膠囊 圖6 3種膠囊的XRD結(jié)果

采用 X-射線衍射分析，在衍射曲線中結(jié)晶區(qū)對應(yīng)著尖峰衍射特征，而無定形區(qū)對應(yīng)著彌散衍射特征[22]。3種膠囊的 X-射線衍射圖(圖6)。

由圖6可知，氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊在2θ為21.64°、24.06°和26.28°的位置衍射峰最強，混合淀粉膠囊在2θ為21.7°的位置衍射峰最強，而明膠膠囊在2θ為21.93°和25.83°的位置處衍射峰最強，在24.33°和27.12°的位置衍射峰弱，酯化淀粉沒有改變淀粉的晶型，可能是酯化反應(yīng)主要發(fā)生在淀粉結(jié)構(gòu)的無定形區(qū)，與甘油和結(jié)冷膠結(jié)合，為淀粉成膜提供了更大的空間，從而得出氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊的晶型結(jié)構(gòu)和明膠膠囊的晶型結(jié)構(gòu)相似，空間結(jié)構(gòu)也相近。由此可知，氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊有望替代明膠膠囊。

2.8 3種膠囊的電鏡掃描

電鏡掃描法是對顆粒形貌的進(jìn)行觀察分析，3種膠囊的具體分析圖像見圖7。

由圖7可知,明膠膠囊的表面光滑，透明性好。氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊的表面光滑，無明顯孔洞，透明性好。混合淀粉膠囊表面凹凸不平，且有明顯孔洞。比較三組電鏡圖的對，可以看出，氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊的表面光滑度和明膠很相似，混合淀粉膠囊的表面不好，且有明顯孔洞，從外貌看，氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊與明膠膠囊表觀差不多[22]。

注：a明膠膠囊；b氧化羥丙基醋酸酯新粉膠囊；c混合淀粉膠囊 圖7 3種膠囊的電鏡掃描圖

3 結(jié) 語

本研究以氧化羥丙基淀粉為原料，醋酸酐為酯化劑，制備氧化羥丙基醋酸酯淀粉，并將其制備成淀粉膠囊，在單因素實驗基礎(chǔ)上，通過正交試驗優(yōu)化其制備工藝，得到羥丙基醋酸酯淀粉膠囊的最佳配方為：新型氧化羥丙基乙酸酯淀粉的質(zhì)量分?jǐn)?shù)為9.5%，0.83%的甘油和0.53%的結(jié)冷膠，粘膠溫度為45℃。通過對3種膠囊性能的對比可知，氧化羥丙基醋酸酯淀粉膠囊的性能優(yōu)于混合淀粉膠囊，與明膠膠囊相當(dāng)。該工藝條件下制得的淀粉膠囊有望取代明膠膠囊，這為以后淀粉膠囊取代明膠膠囊提供理論根據(jù)。