王艷紅，劉 旭，劉仲能，余 強(qiáng)，涂云寶

(中國(guó)石化上海石油化工研究院，上海 201208)

對(duì)羥基苯乙酮 (p-HAP)，俗稱針樅酚，天然存在于菊科植物濱蒿的莖、葉，茵陳蒿、蘿藦科植物、人參娃兒藤等植物的根中。分子結(jié)構(gòu)中苯環(huán)上有羥基和酮基取代基，同時(shí)具有酚和芳酮化合物的性質(zhì)，是有機(jī)合成中的重要合成子，也是重要的有機(jī)化工原料、制藥工業(yè)和香料制造業(yè)等的重要中間體。

p-HAP生產(chǎn)商或供應(yīng)商主要有江蘇新瀚新材股份有限公司、蘇州開元民生科技股份有限公司、常州安賽普化工有限公司、常州華夏農(nóng)藥有限公司、北京天弘天達(dá)醫(yī)藥科技股份有限公司、巴斯夫股份公司和德之馨公司等。其中，全球四大香料制造商之一的德之馨公司既是下游應(yīng)用商也是供應(yīng)商，江蘇新瀚新材股份有限公司是其原料的直接供應(yīng)商。2020 年上半年江蘇新瀚新材股份有限公司的p-HAP的價(jià)格為每噸7.42萬(wàn)元，而同期德之馨公司的價(jià)格則為每噸30萬(wàn)元，國(guó)產(chǎn)和進(jìn)口的價(jià)格相差甚遠(yuǎn)。

目前p-HAP的工業(yè)生產(chǎn)中，最主要的生產(chǎn)方法是以苯酚和乙酰氯等?；噭樵?，以Fries重排反應(yīng)為關(guān)鍵步驟，通過(guò)重排反應(yīng)得到粗產(chǎn)品，再經(jīng)過(guò)多種純化方式得到不同純度的產(chǎn)品，供不同用途使用。Fries重排反應(yīng)是羥基芳香酮類化合物的重要合成途徑。該反應(yīng)既可以在均相條件下進(jìn)行，也可以在非均相條件下進(jìn)行。

本文綜述了近年來(lái)Fries重排反應(yīng)合成對(duì)羥基苯乙酮的研究進(jìn)展，介紹該反應(yīng)體系中均相催化劑、非均相催化劑、反應(yīng)的影響因素和過(guò)程強(qiáng)化等，同時(shí)對(duì)Fries重排反應(yīng)和p-HAP進(jìn)行展望。

1 對(duì)羥基苯乙酮的應(yīng)用

p-HAP是多功能化妝品原料，在2014年被美國(guó)環(huán)?？偩终J(rèn)定為環(huán)保清潔成分，其不僅具有抗氧化、鎮(zhèn)靜舒緩、穩(wěn)定乳液的作用[1]，同時(shí)還具有防腐抑菌的功效，安全、溫和、致敏刺激性低[2]，使其在高端化妝品中的應(yīng)用逐漸得到普及，尤其是在兒童護(hù)膚品和面膜中的使用頻次頗高。p-HAP及其衍生物具有利膽、溶石的作用，能夠降低膽汁中膽固醇的含量，可用于膽囊炎和急、慢性黃疸型肝炎的輔助治療；其也是多種藥物的合成中間體，如撲熱息痛、平喘藥沙丁胺醇、消炎藥丁苯羧酸等[3]。經(jīng)氨肟化反應(yīng)生成的產(chǎn)物對(duì)羥基苯乙酮肟，可用于制備具有信息儲(chǔ)存功能的新型材料，還可應(yīng)用于照相領(lǐng)域[4]。與胺反應(yīng)得到的席夫堿具有熒光性，可用于制備發(fā)光材料、液晶材料、合成樹脂以及測(cè)定食品等樣品中的痕量金屬[5-6]。對(duì)羥基苯乙酮衍生物也可以作為潛在的藍(lán)色發(fā)光材料[7]和聚合物模板分子[8]。

2 對(duì)羥基苯乙酮的合成方法

目前合成p-HAP的方法主要有Fries重排法、Friedel-Crafts?；ê椭氐ㄈN。

Fries重排法制備p-HAP如式1所示，工業(yè)上普遍采用此生產(chǎn)工藝。以苯酚和乙酰化試劑(乙酸酐、乙酰氯、乙酸等)為原料，在無(wú)催化劑[9]或者酸催化劑(濃硫酸[10]、固體超強(qiáng)酸[11]、對(duì)甲苯磺酸、分子篩[12-13]等)催化下生成醋酸苯酯(PA)，PA在Lewis酸催化劑的作用下經(jīng)過(guò)Fries重排反應(yīng)合成HAP粗產(chǎn)品，然后經(jīng)水蒸氣蒸餾、脫色、冷卻、結(jié)晶即得p-HAP純品。常用的溶劑有硝基苯、氯苯、硝基甲烷等，也可以在無(wú)溶劑條件下反應(yīng)。同時(shí)，光催化和微波輻射等條件對(duì)反應(yīng)也有促進(jìn)作用。

式1 Fries重排法合成p-HAPScheme 1 Synthesis of p-HAP via Fries rearrangement

由于上述兩步法合成工藝操作過(guò)程繁瑣，研究人員對(duì)其進(jìn)行改進(jìn)[14-15]。江蘇新瀚新材股份有限公司采用自主研發(fā)的基于復(fù)合型催化劑“一鍋法”合成技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了化妝品級(jí)p-HAP的工業(yè)化生產(chǎn)。即以FeCl3和LiCl為復(fù)合催化劑依次加入到鄰二氯苯中，加熱至70 ℃后，依次加入乙酰氯和苯酚，反應(yīng)5 h，趁熱過(guò)濾，濾液中加入稀鹽酸水解，經(jīng)萃取分出有機(jī)相，有機(jī)相經(jīng)酸洗、堿洗、水洗、結(jié)晶、過(guò)濾得到p-HAP粗品，粗品再經(jīng)重結(jié)晶和脫色得到純品，p- HAP收率可達(dá)90%，純度99.5%以上。該工藝中間產(chǎn)物無(wú)需提純，直接進(jìn)行Fries重排反應(yīng)，簡(jiǎn)化了操作，采用的定向催化技術(shù)提高了對(duì)位異構(gòu)體的選擇性和轉(zhuǎn)化率[16]。

Friedel-Crafts?；ê铣蓀-HAP的合成有式2和式3兩種路線。式2是以苯甲醚和乙酰氯為原料合成HAP，在AlCl3的催化作用下，苯甲醚和乙酰氯在低溫下進(jìn)行Friedel-Crafts酰基化反應(yīng)得到對(duì)甲氧基苯乙酮，然后在較高的溫度下進(jìn)行脫甲基化反應(yīng)合成p-HAP[17]。蘇州開元民生科技股份有限公司則采用式3的合成路線[18]。以氯苯和乙酸酐為原料，在Lewis酸催化劑催化下合成對(duì)氯苯乙酮，然后在堿性水溶液中高溫高壓水解、酸化冷卻析出p-HAP，兩步反應(yīng)總收率為77%～89%。

式2 Friedel-Crafts?；ê铣蓀-HAPScheme 2 Synthesis of p-HAP via Friedel-Crafts acylation

式3 Friedel-Crafts酰基化法合成p-HAPScheme 3 Synthesis of p-HAP via Friedel-Crafts acylation

重氮化法合成p-HAP的合成路線如式4所示，以對(duì)氨基苯乙酮為原料，在硫酸中經(jīng)亞硝酸鈉重氮化、水解反應(yīng)合成p-HAP[19]。

式4 重氮化法合成p-HAPScheme 4 Synthesis of p-HAP via diazotization

這三種路線中，F(xiàn)riedel-Crafts?；ㄋ褂玫脑弦阴Ｂ纫兹?，其蒸氣與空氣可形成爆炸性混合物，遇明火、高熱易引起爆炸，且反應(yīng)中產(chǎn)生的HCl氣體腐蝕性較強(qiáng)。重氮化法選擇性非常好，但重氮化試劑易爆炸，存在安全隱患，不適合大規(guī)模生產(chǎn)。而Fries重排法是目前工業(yè)上普遍采用的合成路線，也是合成芳基酮最常用的方法。該合成路線中，F(xiàn)ries重排過(guò)程對(duì)反應(yīng)條件非常敏感，會(huì)有不同程度鄰羥基苯乙酮 (o-HAP)副產(chǎn)物的生成，因此對(duì)Fries重排反應(yīng)中催化劑、溶劑、溫度等影響因素的研究成為探索的焦點(diǎn)之一。

3 Fries重排反應(yīng)

Fries重排反應(yīng)是酚酯在酸催化劑催化下發(fā)生?；嘏派煞枷阃姆磻?yīng)，主要受熱力學(xué)控制，已被成功用于多種芳香酮化合物的合成中，如退熱冰(N-乙酰苯胺)、芳基硫酸鹽和肉桂酸鹽等[20]。Fries重排反應(yīng)理論上原子經(jīng)濟(jì)性為100%，可以實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程零排放，為研究綠色化學(xué)提高了一個(gè)相對(duì)完美的模型反應(yīng)[21]。

Fries重排反應(yīng)機(jī)理至今仍未完全明確，既可能是分子內(nèi)反應(yīng)機(jī)理，也可能是分子間反應(yīng)機(jī)理。分子內(nèi)重排機(jī)理屬于芳香族親電重排，酯基異裂后生成的?；颊x子，作為親電試劑直接進(jìn)攻芳環(huán)的鄰位和對(duì)位，生成目標(biāo)分子。分子間反應(yīng)是PA中酯基的C—O鍵斷裂，形成苯酚和?；?yáng)離子，在反應(yīng)體系內(nèi)發(fā)生有效碰撞而生成目標(biāo)分子。同時(shí)，乙?；€可以與PA反應(yīng)生成對(duì)乙?；郊姿嵋阴?(p- AAP)，反應(yīng)過(guò)程中形成的乙?；?yáng)離子和乙烯基酮可以進(jìn)一步聚合而導(dǎo)致結(jié)焦[22-23]。在被廣泛接受的機(jī)理中，均涉及碳正離子中間體，具體的反應(yīng)路徑與催化劑種類和用量有關(guān)。以AlCl3為例，其反應(yīng)機(jī)理如圖1所示[13]。首先是酚酯的酯基氧與鋁原子進(jìn)行配位，然后C—O鍵斷裂，鋁基重排到酚氧負(fù)離子上，產(chǎn)生酚基鋁化物和?；x子。?；x子在靜電的作用下，直接進(jìn)攻芳環(huán)上酚基的鄰位或?qū)ξ?，發(fā)生親電芳香取代反應(yīng)，催化劑離去后生成產(chǎn)物羥基芳酮。

圖1 AlCl3催化的PA Fries重排反應(yīng)機(jī)理Figure 1 Mechanism of Fries rearrangement of PA catalyzed by AlCl3

在Fries反應(yīng)中不僅生成了p-HAP，同時(shí)也會(huì)生成異構(gòu)體o-HAP，其中的羥基氫和羰基氧形成分子內(nèi)氫鍵使其沸點(diǎn)較低，可通過(guò)水蒸氣蒸餾分離。

3.1 均相催化劑

常用的均相催化劑主要有Lewis酸、Br?nsted酸、三氟甲磺酸鹽和離子液體等。其中，Lewis酸、Br?nsted酸是Fries重排反應(yīng)典型的傳統(tǒng)催化劑，具有價(jià)廉易得、反應(yīng)活性高、合成工藝成熟等優(yōu)點(diǎn)[13]。同時(shí)也存在著很多缺點(diǎn)[24]：(1)催化劑用量大，選擇性相對(duì)較低；(2)催化劑與反應(yīng)體系不易分離，難以回收、循環(huán)使用；(3)腐蝕設(shè)備，操作處理有一定的危險(xiǎn)性；(4)產(chǎn)生大量廢液和揮發(fā)性有毒氣體。因此，尋找高選擇性、易分離、可循環(huán)使用、腐蝕性低、環(huán)境友好的催化劑是該反應(yīng)均相催化的研究重點(diǎn)?？商娲鷤鹘y(tǒng)催化劑的離子液體催化劑相繼被報(bào)道。但離子液體催化劑也存在用量較大、成本較高的問題，不利于工業(yè)生產(chǎn)上的成本控制。

3.1.1 Lewis酸催化劑

Lewis酸作為傳統(tǒng)的酸催化劑，大多用于均相反應(yīng)體系，如AlCl3、ZrCl4、SnCl4、BF3等，其中無(wú)水AlCl3為工業(yè)上常用的Lewis酸催化劑。由于該類催化劑在反應(yīng)過(guò)程中與產(chǎn)物形成等物質(zhì)的量比的絡(luò)合物，所以催化劑需要過(guò)量，而且反應(yīng)后的混合物要經(jīng)歷水解過(guò)程才能得到產(chǎn)物。Lewis酸催化劑存在用量大、對(duì)水敏感需要嚴(yán)格控制水含量、不能重復(fù)使用、腐蝕設(shè)備、污染環(huán)境等缺點(diǎn)。

Lewis酸催化的Fries重排反應(yīng)可以在無(wú)溶劑或有機(jī)溶劑(氯苯、硝基苯、四氯化碳等)條件下進(jìn)行，不同有機(jī)溶劑對(duì)Fries重排反應(yīng)效果和反應(yīng)產(chǎn)物組成具有重要影響。在無(wú)溶劑條件下，n(PA)∶n(無(wú)水AlCl3)=1∶1.1，70 ℃下反應(yīng)時(shí)，p-HAP收率達(dá)到9.1%；硝基苯作為溶劑，n(PA)∶n(無(wú)水AlCl3)=1∶1.2，控制反應(yīng)溫度在(25～30) ℃時(shí)，p-HAP收率可達(dá)32%[25]。當(dāng)以四氯乙烷作為溶劑，低溫條件下反應(yīng)時(shí)，主產(chǎn)物為o-HAP，收率可達(dá)30%[26]。當(dāng)以二氯甲烷作為溶劑，ZrCl4為催化劑時(shí)，并未檢測(cè)到HAP的生成，將反應(yīng)置于超聲波清洗槽12 h后，o-HAP收率為31%，p-HAP收率為10%[27]。

β-環(huán)糊精 (β-CD)對(duì)PA有包結(jié)作用，使親脂性較強(qiáng)的苯環(huán)進(jìn)入空腔中，而親水性較強(qiáng)的酯基則在β-CD空腔外部，在重排反應(yīng)過(guò)程中，由酯基生成的?；y以進(jìn)攻被包結(jié)較深的苯環(huán)對(duì)位，從而提高o-HAP選擇性，對(duì)產(chǎn)物具有選擇性定位作用。以CS2為溶劑，無(wú)水AlCl3催化β-CD-PA的Fries重排反應(yīng)，o-HAP的收率為44.6%[28]。當(dāng)用少量硝基苯潤(rùn)濕β-CD-PA和無(wú)水AlCl3(1∶10)的混合物，以增加反應(yīng)物分子間的接觸，加快酰基正離子的遷移速率，以促進(jìn)重排反應(yīng)的進(jìn)行，o-HAP收率高達(dá)100%[29]。

3.1.2 Br?nsted酸催化劑

Br?nsted酸催化劑中，最主要的是甲烷磺酸(MSA)。MSA是無(wú)色油狀液體，而且既可作催化劑，又可作溶劑。由于分子量低、酸性強(qiáng)，又比硫酸和HF的腐蝕性小，廣泛應(yīng)用于催化反應(yīng)，是一種價(jià)廉易得、可重復(fù)使用的催化劑。

由于痕量的水會(huì)導(dǎo)致PA水解副反應(yīng)的發(fā)生，所以MSA催化PA的Fries重排反應(yīng)必須嚴(yán)格在無(wú)水環(huán)境中進(jìn)行。使用MSA為催化劑時(shí)，反應(yīng)收率和產(chǎn)物選擇性均有明顯提高，同時(shí)反應(yīng)時(shí)間短、后處理簡(jiǎn)單、底物適用范圍廣，但催化劑也存在用量過(guò)大、對(duì)水敏感、壽命短、腐蝕設(shè)備、污染環(huán)境等問題。

使用MSA催化PA的Fries重排反應(yīng)，以苯酚為溶劑時(shí)，PA轉(zhuǎn)化率不高，且p-HAP選擇性較低。不加苯酚時(shí)，PA轉(zhuǎn)化率隨著MSA用量的增加而升高，當(dāng)n(PA)∶n(MSA)=1∶8、90℃下反應(yīng)30 min，PA可完全轉(zhuǎn)化、p-HAP選擇性為12.2%[30]。使用改進(jìn)后的Al2O3/MSA[31]及POCl3/MSA[32]催化酰氧基苯類化合物的Fries重排反應(yīng)，芳環(huán)上的供電子基有利于重排反應(yīng)的進(jìn)行，而吸電子基使芳環(huán)鈍化，不利于重排反應(yīng)的進(jìn)行。

3.1.3 三氟甲磺酸鹽 (M[OTf]n)催化劑

三氟甲磺酸鹽類催化劑中，常用的金屬有Mg、Hf、Sc、Y、Ln、Cu、Bi等，具有非親核性、非配位性、極高的催化活性、可回收再生等特點(diǎn)，在Friedel-Crafts 酰基化及烷基化反應(yīng)中應(yīng)用廣泛，但由于某些金屬價(jià)格昂貴，限制了其在工業(yè)化中的應(yīng)用[33]。

Kobayashi S等[34]以Hf[OTf]3為催化劑、LiClO4-MeNO2為溶劑，n(Hf[OTf]3)∶n(PA)=1∶10，50 ℃下反應(yīng)6 h，p-HAP收率為52%，o-HAP收率為5%。其他條件不變，以Sc[OTf]3為催化劑時(shí)，p-HAP收率為16%，選擇性為100%。Omar O等[35]認(rèn)為M[OTf]n和MSA之間，具有Br?nsted酸對(duì)Lewis酸的活化作用而產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，能夠改善芳基酚酯Fries重排反應(yīng)的效果。

由于M[OTf]n催化劑的Lewis酸性較低，單獨(dú)使用時(shí)只能很好的催化具有強(qiáng)供電子基團(tuán)酚酯的重排反應(yīng)，所以萘基酚酯類底物重排反應(yīng)收率高于苯基酚酯類底物[36]。

3.1.4 離子液體 (IL)催化劑

離子液體不僅能催化反應(yīng)，而且能為體系提供不同于一般常見溶劑的反應(yīng)環(huán)境，同時(shí)具有均相和非均相催化劑的雙重特性，可回收、循環(huán)使用，減少資源浪費(fèi)，符合經(jīng)濟(jì)環(huán)保、節(jié)能減排的理念，其應(yīng)用研究和開發(fā)受到廣泛關(guān)注。

離子液體中陰離子的存在形式能顯著影響B(tài)r?nsted-Lewis雙酸性離子液體的酸強(qiáng)度。氯鋁酸類離子液體(IL/AlCl3)中AlCl3含量不僅影響AlCl3在離子液體中的存在形式，還會(huì)影響離子液體的酸堿度及其催化活性[37]。

IL中金屬氯化物的Lewis酸性隨金屬陽(yáng)離子接受電子能力的增強(qiáng)而增強(qiáng)，進(jìn)而影響B(tài)r?nsted-Lewis雙酸性離子液體的酸強(qiáng)度。呂麗莉[39]研究表明，催化劑的Lewis酸性是影響Fries重排的主要因素。在Br?nsted 酸性離子液體加入Lewis酸性金屬氯化物時(shí)，金屬氯化物的Lewis酸性越強(qiáng)，相應(yīng)的Br?nsted-Lewis雙酸性離子液體的催化性能越好，其中氯鋁酸類離子液體的Lewis酸性最強(qiáng)。

IL催化的Fries重排反應(yīng)同樣具有廣泛的底物適用性。例如，溴代丁基吡啶四氯化鈦 ([BPy]Br-TiCl4)離子液體催化辛基酚己二酸的Fries重排反應(yīng)，產(chǎn)物的選擇性高達(dá)100%，1,6-二[2-羥基-5-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯基]己二酮收率超過(guò)65%。很好的解決了Lewis酸催化劑反應(yīng)劇烈、易揮發(fā)和使用有機(jī)溶劑的問題，為Gemini表面活性劑中間體的合成提供了新的合成路徑[41]。

在Fries重排反應(yīng)中，IL起到催化劑和溶劑的雙重作用，代替了原有的硝基苯、氯苯等毒性大、腐蝕性強(qiáng)的溶劑。IL對(duì)Fries重排反應(yīng)具有較好的選擇性，但收率有待進(jìn)一步提高，其原因在于反應(yīng)過(guò)程中伴隨嚴(yán)重的PA水解副反應(yīng)，抑制水解副反應(yīng)成為提高收率的突破口之一。同時(shí)，后處理需要水解和萃取步驟，使得催化劑不能重復(fù)利用，且催化劑的用量較大。因此，IL催化劑的分離回收是該類催化劑研究的難點(diǎn)之一。

3.2 非均相催化劑

均相催化劑催化效率高、反應(yīng)選擇性好，但存在催化劑用量大、對(duì)水敏感、分離困難、后處理繁瑣、回收率低、三廢多等問題。因此，高效清潔的固體酸催化劑和負(fù)載型催化劑成為有效解決均相催化劑不足的方法之一。經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，開發(fā)了分子篩、雜多酸、固體超強(qiáng)酸、陽(yáng)離子交換均樹脂、酸性粘土等多種應(yīng)用于Fries重排反應(yīng)的非均相催化劑。然而非均相催化劑仍存在失活快、催化效率低等缺點(diǎn)。

3.2.1 分子篩催化劑

分子篩具有吸附能力強(qiáng)、選擇性高、強(qiáng)酸性、限域效應(yīng)等特點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于有機(jī)化工、石油化工等領(lǐng)域[23]。分子篩催化Fries重排反應(yīng)由芳基酯的質(zhì)子化引發(fā)，是典型的Br?nsted酸催化的反應(yīng)過(guò)程。雖然經(jīng)過(guò)多年的發(fā)展，分子篩已在其他反應(yīng)中建立了精確的構(gòu)效關(guān)系，如不同酸位點(diǎn)的濃度、強(qiáng)度以及多孔性質(zhì)等，但對(duì)Fries重排反應(yīng)的理解仍然有限，目前還不確定反應(yīng)發(fā)生在位于微孔內(nèi)還是晶體表面的酸位點(diǎn)上[42-43]。

通過(guò)對(duì)比多種H型分子篩在PA、乙酸-4-甲基苯基酯和苯甲酸苯酯的Fries重排反應(yīng)中的催化效果，發(fā)現(xiàn)芳基酯經(jīng)質(zhì)子化解離形成的?；x子的穩(wěn)定性能明顯影響反應(yīng)的選擇性。在間歇反應(yīng)中，H-ZSM-5對(duì)PA的Fries重排反應(yīng)表現(xiàn)出較高的對(duì)位選擇性[23]，PA轉(zhuǎn)化率與分子篩中Al含量成正比。用三苯基氯硅烷鈍化H-ZSM-5和H-ZSM-12的外表面，使發(fā)生在外表面的反應(yīng)減少，致使p-/o-HAP的比例增大，說(shuō)明o-HAP更易在外表面生成，隨著表面積炭的增加，生成速率降低，催化劑外表面經(jīng)失活處理，能顯著提高反應(yīng)的選擇性[44]。當(dāng)分子篩孔徑增加時(shí)，副產(chǎn)物的生成量也隨之增加。在連續(xù)液相反應(yīng)中，H-ZSM-5對(duì)PA重排反應(yīng)的催化活性主要取決于催化劑外表面的活性，而且失活速率較快[44]?？赡苁怯捎谥虚g體?；x子失去質(zhì)子而轉(zhuǎn)化成烯酮，進(jìn)而聚合后沉積在催化劑表面上造成的。

Kuriakose G等[12]考察了不同分子篩 (Y，β，ZSM-5)及其H型分子篩在苯酚?；磻?yīng)中的應(yīng)用，同時(shí)將這些分子篩催化劑與其他固體酸催化劑如Al2O3、SiO2、ZrO2等的催化活性進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，以乙酸酐或乙酸為?；瘎谝合喾磻?yīng)體系中，這些催化劑對(duì)苯酚?；磻?yīng)生成PA的選擇性為100%。但在氣相反應(yīng)體系中，分子篩還能進(jìn)一步催化PA的Fries重排反應(yīng)。其中H-ZSM-5對(duì)重排反應(yīng)的活性最佳，o-HAP收率約40%。反應(yīng)中，當(dāng)以乙酸為?；噭r(shí)，重排反應(yīng)僅生成o-HAP；當(dāng)以乙酸酐為酰化劑時(shí)，同時(shí)還有p-HAP的生成。分子篩催化的重排反應(yīng)，酚酯有很高的轉(zhuǎn)化率，產(chǎn)物中以鄰位為主，同時(shí)使用后的催化劑經(jīng)簡(jiǎn)單處理即可恢復(fù)到初始活性[45]。

金屬離子修飾后的分子篩能夠提高Fries重排反應(yīng)的選擇性和收率。Cundy S等[46]以H-Nu-2型分子篩為催化劑，m(分子篩)∶m(PA)=1∶5，170 ℃下反應(yīng)24 h，o-HAP和p-HAP收率分別為4.3%和13.8%。對(duì)ZSM-5型分子篩進(jìn)行金屬修飾得到的MZSM-5(M=Ga、Ni、Pd、Pt、Sm和W)中，GaZSM-5在重排反應(yīng)中表現(xiàn)出優(yōu)良的催化活性和選擇性，o-HAP收率46%，p-HAP收率低于5%[47]；相應(yīng)的以H-ZSM-5分子篩為催化劑時(shí)，o-HAP和p-HAP收率分別為3.7%和6%。直接采用H-Beta型分子篩為催化劑，218 ℃下反應(yīng)5 h，PA轉(zhuǎn)化率可達(dá)44%，p-HAP、o-HAP、苯酚的選擇性分別為22%、10%、29%[48]；在H-Beta型分子篩上摻雜CeO2，在350 ℃的氣相狀態(tài)下反應(yīng)，PA轉(zhuǎn)化率可達(dá)60%～80%，p-HAP選擇性可達(dá)70%[49]。分子篩經(jīng)金屬離子修飾后的催化效果有了很大提高，但反應(yīng)需要在氣相中進(jìn)行，對(duì)設(shè)備要求較高。

3.2.2 雜多酸 (HPA)催化劑

HPA是一種新型的催化材料，由雜原子(如P、Si、Fe、Co、As等)和多原子(如Mo、W、V、Nb、Ta等)按一定的空間結(jié)構(gòu)通過(guò)氧原子配位橋聯(lián)組成[50]。HPA及其鹽在催化領(lǐng)域受到越來(lái)越廣泛的關(guān)注和重視，其優(yōu)點(diǎn)在于：(1)具有獨(dú)特的酸性、氧化還原性，通過(guò)改變分子組成可調(diào)節(jié)酸強(qiáng)度和氧化還原性能，因此具有很高的催化活性；(2)存在反應(yīng)場(chǎng)的“假液相”行為，可作為均相及非均相催化劑，甚至可作為相轉(zhuǎn)移催化劑；(3)可回收再生，采用水溶液萃取(均相反應(yīng))或過(guò)濾洗滌(非均相反應(yīng))的方法將其從體系中分離出來(lái)[51]。但雜多酸類催化劑通常存在催化劑壽命短、腐蝕設(shè)備、污染環(huán)境等缺點(diǎn)[52]。

目前用作催化反應(yīng)的主要是KeggIn型結(jié)構(gòu)的雜多酸，其通式為HnAB12O40·xH2O，如H3PW12O40·xH2O、H4SiW12O40·xH2O、H2PMo12O40·xH2O等。文獻(xiàn)報(bào)道了以雜多酸 (H3PW12O40·xH2O)、雜多酸鹽 (Cs2.5H0.5PW12O40·xH2O、Ce0.87H0.4PW12O40·xH2O)及雜多酸負(fù)載SiO2作催化劑，催化PA的Fries重排反應(yīng)。在無(wú)溶劑或極性溶劑(如硝基苯、鄰二氯苯)中屬于均相反應(yīng)，150 ℃反應(yīng)2 h，PA最高轉(zhuǎn)化率為45.8%，o-HAP和p-HAP選擇性為12%和24%。在非極性溶劑(如正十二烷)中屬于非均相反應(yīng)，160 ℃反應(yīng)2 h，PA最高轉(zhuǎn)化率為17.2%，o-HAP和p-HAP選擇性分別為11%和9.9%[53]。文藝等[54]以硝基苯為溶劑，采用磷鎢酸催化PA的Fries 重排反應(yīng)，o-HAP收率為11.8%。

3.2.3 其他類催化劑

沸石是高活性的水合鋁硅酸鹽，脫水的情況下在理想的晶體內(nèi)產(chǎn)生均勻的孔結(jié)構(gòu)，孔徑的大小決定沸石的類型。不同類型沸石催化的Fries 重排反應(yīng)中，鄰、對(duì)位羥基芳基酮的比例主要取決于沸石結(jié)構(gòu)[44]。反應(yīng)過(guò)程中，PA中的酯基與催化劑表面的H+活性中心產(chǎn)生作用，生成苯酚負(fù)離子和酰基碳正離子，進(jìn)而在催化劑表面直接進(jìn)行?；磻?yīng)得到羥基苯乙酮[55]。PA的Fries重排反應(yīng)不僅要求催化劑的酸強(qiáng)度高，而且要求催化劑表面總酸量大。在沸石中加入Al2O3和SiO2，通過(guò)硅烷化作用擴(kuò)大反應(yīng)接觸面，從而提高Fries 重排反應(yīng)的收率[45]。廖靈斌[20]以自制的新型改性沸石及焦釩酸鋅為催化劑，以甲苯為溶劑，120 ℃反應(yīng)48 h，o-HAP選擇性為100%；相應(yīng)的單獨(dú)以改性沸石為催化劑時(shí)，o-HAP收率為10%，單獨(dú)以焦釩酸鋅為催化劑時(shí)收率為17%。沸石類催化劑具有對(duì)設(shè)備無(wú)腐蝕性、產(chǎn)物易分離、催化劑易重復(fù)利用等優(yōu)點(diǎn)。

固體超強(qiáng)酸是對(duì)酸性超過(guò)100%濃硫酸的酸類的統(tǒng)稱。將Zr負(fù)載到SiO2上形成的固體酸用于催化PA的Fries 重排反應(yīng)，196 ℃反應(yīng)4 h，PA轉(zhuǎn)化率為18.6 %，o-和p-HAP選擇性分別為11.8%和1.0%[56]。

Heidekum A等[57]采用SiO2和陽(yáng)離子交換樹脂 (質(zhì)量分?jǐn)?shù)13%)復(fù)合材料催化PA的重排反應(yīng)，以苯酚為溶劑，PA轉(zhuǎn)化率為21%，HAP總選擇性約為93%。采用該復(fù)合材料催化乙酸-4-甲基苯基酯的重排反應(yīng)時(shí)，以對(duì)甲苯酚為溶劑，PA轉(zhuǎn)化率為16%，HAP總選擇性可達(dá)82%[58]。

4 Fries重排反應(yīng)影響因素

4.1 反應(yīng)條件的影響

反應(yīng)溫度會(huì)影響產(chǎn)物中異構(gòu)體的選擇性，通常低溫條件有利于形成動(dòng)力學(xué)控制的產(chǎn)物(對(duì)位異構(gòu)產(chǎn)物)，高溫有利于形成熱力學(xué)控制的產(chǎn)物(鄰位異構(gòu)產(chǎn)物)。鮑繼明等[10]以苯酚和乙酸酐為原料進(jìn)行酯化反應(yīng)，得到的PA在無(wú)水AlCl3催化下進(jìn)行重排反應(yīng)，可以通過(guò)溫度來(lái)控制產(chǎn)物組成，(20～25) ℃反應(yīng)3 h，p-HAP收率可達(dá)58.5%。以甲苯為溶劑，n(無(wú)水AlCl3)∶n(PA)=1.3∶1，120 ℃反應(yīng)10 h，o-HAP收率為50.88%，p-HAP收率為23.53%[20]。王國(guó)喜等[59]以AlCl3-NaCl復(fù)鹽為催化劑，催化PA進(jìn)行Fries重排反應(yīng)，在無(wú)溶劑條件下，(240～250) ℃反應(yīng)10 min，o-HAP收率為42%，p-HAP收率為29%。

產(chǎn)物分布除受溫度影響外，F(xiàn)ries重排反應(yīng)對(duì)反應(yīng)物的濃度也敏感。催化劑濃度過(guò)低,反應(yīng)速率慢,濃度過(guò)高，反應(yīng)過(guò)快，溫度升高，導(dǎo)致o-HAP的比例顯著提高。金燦等[60]開發(fā)了一種流動(dòng)管式Fries重排方法制備p-HAP，實(shí)現(xiàn)81%的收率和99.1%的純度。與傳統(tǒng)的全混式Fries重排反應(yīng)相比，流動(dòng)管式Fries重排為流動(dòng)化學(xué)，軸向各處的濃度、反應(yīng)速率等因停留時(shí)間不同而不同，管式反應(yīng)體積小傳質(zhì)傳熱速度快，可明顯減少Fries重排過(guò)程鄰位副產(chǎn)物的生成。

溶劑對(duì)產(chǎn)物分布也有明顯影響。反應(yīng)過(guò)程中，PA首先需要經(jīng)過(guò)質(zhì)子化和碳氧鍵斷裂才能進(jìn)行分子內(nèi)或分子間反應(yīng)。溶劑的極性會(huì)顯著影響PA質(zhì)子化過(guò)程。由于中間體為離子對(duì)，因此提高溶劑極性能提高中間體穩(wěn)定性，進(jìn)而有利于底物的轉(zhuǎn)化和產(chǎn)物的生成[61]。使用分子篩作為催化劑時(shí)，向反應(yīng)體系中加入乙酸可以提高產(chǎn)物選擇性[44]。

4.2 酚酯結(jié)構(gòu)的影響

在反應(yīng)過(guò)程中，酚酯異裂后生成的?；颊x子作為親電試劑與酚基鋁化物負(fù)離子發(fā)生親電取代，酚基鋁化物負(fù)離子的電負(fù)性越強(qiáng)則越有利于反應(yīng)的進(jìn)行。因此，當(dāng)酚酯的芳環(huán)上帶有供電子基時(shí)有利于重排反應(yīng)的進(jìn)行，而吸電子基會(huì)使芳環(huán)鈍化，不利于Fries 重排反應(yīng)[32]。芳環(huán)上取代基的空間位阻效應(yīng)也會(huì)影響反應(yīng)的產(chǎn)物分布。Harrowven D C等[27]研究了ZrCl4催化不同結(jié)構(gòu)的乙酸芳香酯的Fries重排反應(yīng)，結(jié)果表明重排反應(yīng)中，乙?；菀走w移到空間位阻較小的相鄰碳上，而得到鄰位的芳基乙酮衍生物。

4.3 催化劑的影響

根據(jù)反應(yīng)機(jī)理的研究表明，反應(yīng)過(guò)程中催化劑作用于?；希黾犹荚由系恼姾?，使異裂更容易進(jìn)行，并提高?；颊x子進(jìn)攻苯環(huán)上酚基鄰位或?qū)ξ坏哪芰?。Lewis酸具有接收電子對(duì)的空軌道，在理論上其催化活性會(huì)強(qiáng)于Br?nsted酸。但另一方面，Br?nsted酸的H+會(huì)使得底物中的酯基質(zhì)子化，也可以向分子內(nèi)引入很強(qiáng)的電負(fù)性，從而削弱?；荚优c酚氧原子之間的化學(xué)鍵鍵能，使反應(yīng)順利發(fā)生。當(dāng)采用Br?nsted酸為催化劑時(shí)，PA主要通過(guò)質(zhì)子化的形式與催化劑形成絡(luò)合物，再經(jīng)過(guò)裂解生成重排產(chǎn)物，產(chǎn)物以o-HAP為主[22]。當(dāng)以分子篩、蒙脫土等固體酸為催化劑時(shí)，產(chǎn)物分布主要取決于催化劑孔道尺寸和形狀。當(dāng)催化劑孔道較小時(shí)，孔內(nèi)反應(yīng)的產(chǎn)物主要以動(dòng)力學(xué)直徑較小的p-HAP為主[44,57]。

Lewis酸催化的Fries重排反應(yīng)中，產(chǎn)物和Lewis酸會(huì)生成沒有催化活性的絡(luò)合物，因此催化劑用量略多于原料用量，而過(guò)量部分的Lewis酸才能保證整個(gè)反應(yīng)過(guò)程中都有催化劑的存在[25]。無(wú)水AlCl3催化的丁酸苯酯重排反應(yīng)中，當(dāng)催化劑用量過(guò)大時(shí)，由于反應(yīng)大量放熱而出現(xiàn)碳化現(xiàn)象，即過(guò)量的催化劑導(dǎo)致生成的乙酰基離子數(shù)量較多，很容易生成非?；顫姷囊蚁┩碑a(chǎn)物，并發(fā)生聚合反應(yīng)生成大分子化合物，導(dǎo)致催化劑活性降低[44,55]。

5 Fries重排反應(yīng)的過(guò)程強(qiáng)化

5.1 微波輻射法

通常在傳統(tǒng)加熱條件下需要較長(zhǎng)時(shí)間才能完成的反應(yīng)，在微波促進(jìn)下能夠方便、快速地完成。分子篩、固體超強(qiáng)酸等固體酸類催化劑在PA的Fries 重排反應(yīng)中失活較快，并且轉(zhuǎn)化率和選擇性都有待提高，利用微波輻射技術(shù)改進(jìn)HAP合成工藝也成為研究熱點(diǎn)之一。

以AlCl3為催化劑，800 W微波輻射7 min，o-HAP收率可達(dá)43.2%[62]。將m(AlCl3-ZnCl2-SiO2)∶m(PA)=1∶3的混合物加熱到300 ℃，微波爐中微波7 min，o-HAP產(chǎn)率高達(dá)95%[63]。李政教授課題組采用微波輻射技術(shù)，以HClO4/SiO2為催化劑，催化酚類和乙酸酐“一鍋法”酯化、Fries重排合成羥基芳香酮類化合物，當(dāng)n(苯酚)∶n(催化劑)=1∶0.3、325 W反應(yīng)8 min時(shí)，HAP產(chǎn)率高達(dá)89%，比PA直接Fries重排反應(yīng)收率提高了19%，該反應(yīng)體系不僅反應(yīng)時(shí)間短、收率高，更重要的水是最優(yōu)溶劑，很好的解決了均相催化劑對(duì)水敏感的問題[15]。

與傳統(tǒng)法相比，微波法合成工藝雖然操作簡(jiǎn)單、收率高、反應(yīng)時(shí)間短，但依然存在單次反應(yīng)量小的缺點(diǎn)，目前仍處于實(shí)驗(yàn)室研究階段。

5.2 光催化法

光化學(xué)反應(yīng)是以潔凈、節(jié)能、節(jié)約為目標(biāo)的化學(xué)合成方法，為有機(jī)合成化學(xué)提供了新途徑、新方法和新技術(shù)。Anderson和 Reese在1960年首先發(fā)現(xiàn) Fries 重排的光催化反應(yīng)，并認(rèn)為該反應(yīng)是通過(guò)分子內(nèi)重排進(jìn)行的，并提出兩種反應(yīng)機(jī)理，即自由基機(jī)理和協(xié)同機(jī)理，在重排過(guò)程中，羰基碳與苯環(huán)總有一個(gè)鍵相連[15]。

圖2 自由基機(jī)理(左)和協(xié)同機(jī)理(右)Figure 2 Free radical mechanism (left) and synergistic mechanism (right)

PA的主要吸收峰在259 nm和266 nm(正己烷中)，利用波長(zhǎng)在(259～266) nm范圍的光照射，即可激發(fā)PA的Fries重排反應(yīng)。直接用254 nm的汞燈光照PA(1.5 mmol·L-1)和β-CD(1.8 g·L-1)的混合水溶液24 h，o-HAP和p-HAP收率分別為89%和11%。對(duì)PA和β-CD的混合水溶液經(jīng)過(guò)濾、洗滌、干燥后的固體進(jìn)行光照，o-HAP和p-HAP收率分別為84%和14%[64]。在氮?dú)夥諊?，將PA的濃度提高到2 mmol·L-1，o-HAP和p-HAP收率分別為35%和15%[65]。利用β-CD作為反應(yīng)介質(zhì)可以提高o-HAP的選擇性，但當(dāng)?shù)孜餄舛冗^(guò)高時(shí)，反而會(huì)降低o-HAP的選擇性。

氮?dú)夥諊校瑢A和活化過(guò)的分子篩(X、Y、ZSM-5型)在正己烷中攪拌，然后過(guò)濾、用過(guò)量的正己烷洗滌、減壓干燥后，光照反應(yīng)2 h，當(dāng)以NaY為催化劑時(shí)，o-HAP的收率可達(dá)91%，通過(guò)采用分子篩催化劑，極大的提高了反應(yīng)的選擇性[66]。

Meyer J W等[67]在碳酸鉀存在下，以125 W汞燈為光源，25 ℃光照PA濃度10 mmol·L-1(正己烷中)12 h，o-HAP和p-HAP收率分別為78%和10%。

6 結(jié)語(yǔ)與展望

雖然Fries重排反應(yīng)催化體系與Friedel-Crafts 反應(yīng)類似，但經(jīng)過(guò)多年的研究，對(duì)其反應(yīng)機(jī)理依然沒有明確的認(rèn)識(shí)，存在多種反應(yīng)路徑的可能性。對(duì)于催化體系的開發(fā)也不盡完善：并未開發(fā)出一種或一類使用范圍廣、底物適用性強(qiáng)、催化效率高的催化劑；在產(chǎn)物的選擇性方面，鄰位和對(duì)位產(chǎn)物的比例雖然可調(diào)，但并不能以很高的選擇性得到單一的異構(gòu)體；在同一類催化劑中，無(wú)法既有很好的催化效果，又能方便的回收、重復(fù)使用。這些不足都限制了Fries重排反應(yīng)在對(duì)羥基苯乙酮等羥基芳香酮工業(yè)生產(chǎn)中的進(jìn)一步應(yīng)用。目前，研究方向主要集中于開發(fā)底物適用范圍廣、高選擇性、可回收重復(fù)使用的催化劑，同時(shí)借助過(guò)程強(qiáng)化及使用多功能材料等手段，進(jìn)一步綜合平衡催化效率、生產(chǎn)工藝和經(jīng)濟(jì)成本，從而進(jìn)一步優(yōu)化對(duì)羥基苯乙酮等羥基芳香酮的現(xiàn)有生產(chǎn)方法。另外，隨著p-HAP市場(chǎng)接受度逐年提升，產(chǎn)品需求持續(xù)增長(zhǎng)，本土原料企業(yè)可考慮加大對(duì)下游應(yīng)用研究的投入，以期真正掌握市場(chǎng)話語(yǔ)權(quán)。