許藝凡 陳潔 徐燦 安薇 金震東 蔣斐

海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200433

隨著CT、MRI等影像學(xué)檢查技術(shù)的不斷發(fā)展，胰腺囊性病變(pancreatic cystic lesions，PCLs)的檢出率逐漸增高，我國(guó)PCLs患病率約為1.3%[1]，并隨著年齡增長(zhǎng)而增加[2]。PCLs可分為腫瘤性和非腫瘤性病變，其中腫瘤性病變主要包括漿液性囊腺瘤(serous cystic neoplasms，SCN)、黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasms，MCN)、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN)、實(shí)性假乳頭狀瘤(solid pseudopapillary neoplasms，SPN)和胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(pancreatic neuroendocrine tumors，PNET)，非腫瘤性病變主要為假性囊腫、潴留囊腫[3-4]。PCLs的初步診斷及分型常根據(jù)影像學(xué)特征確定，診斷不明者需進(jìn)一步行內(nèi)鏡超聲(endoscopic ultrasonography，EUS)、囊液生物化學(xué)及細(xì)針穿刺組織細(xì)胞學(xué)檢查(endoscopic ultrasonography-guided fine needle biopsy，EUS-FNA)。SCN因惡變率低，多建議長(zhǎng)期隨訪；而IPMN、MCN、SPN等有潛在惡變風(fēng)險(xiǎn)，存在高危因素且無(wú)禁忌證者建議手術(shù)治療[3,5]。目前，準(zhǔn)確診斷病變類(lèi)型并選擇合適的治療方式仍是PCLs診治和管理的核心難題。本研究回顧性分析211例PCLs確診患者的臨床及EUS影像特征，對(duì)比良惡性PCLs診治情況，分析評(píng)價(jià)EUS對(duì)PCLs的臨床診斷價(jià)值。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2011年1月至2021年12月間海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的211例PCLs患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)通過(guò)腹部彩超、CT或MRI初步診斷為PCLs；(2)至少行1次EUS檢查；(3)通過(guò)穿刺物細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)檢查，或手術(shù)標(biāo)本病理學(xué)檢查明確診斷；(4)病歷資料完整。排除病理診斷不明者。

二、EUS檢查方法

采用超聲內(nèi)鏡(CF-UCT260、CF-UCT240、CF-UE260、EG-580UT、EG34-J10U)和專(zhuān)用穿刺針(Boston 19G和22G、Cook 19G和22G、Cook procore 19G和22G、Olympus 22G)。術(shù)前排除內(nèi)鏡及穿刺禁忌證，向患者及家屬告知操作相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書(shū)?；颊咝g(shù)前常規(guī)禁食6～8 h。內(nèi)鏡醫(yī)師持鏡從十二指腸乳頭后退至胃體觀察胰腺整體，探查病變部位及其與周?chē)K器、血管的關(guān)系，測(cè)量病灶長(zhǎng)徑，觀察病灶的影像特征，避開(kāi)血管進(jìn)行穿刺，視情況進(jìn)行囊液負(fù)壓吸引及囊壁組織穿刺。囊液行液基細(xì)胞學(xué)和生物化學(xué)檢驗(yàn)，組織條行組織病理檢查和(或)免疫組織化學(xué)檢查。EUS操作均由經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資內(nèi)鏡醫(yī)師完成。

三、觀察項(xiàng)目和分組

1．觀察項(xiàng)目：(1)一般資料，包括患者性別，年齡，首發(fā)癥狀(腹痛、腹脹、消瘦、黃疸等)，并發(fā)癥(急性胰腺炎、新發(fā)糖尿病等)。(2)EUS影像學(xué)特征，包括病變部位，病灶大小，有無(wú)囊壁增厚、壁結(jié)節(jié)，主胰管是否擴(kuò)張，囊內(nèi)有無(wú)分隔及實(shí)性成分等。(3)囊液生物化學(xué)檢驗(yàn)結(jié)果，包括淀粉酶、CEA、糖類(lèi)抗原72-4(CA72-4)、葡萄糖。(4)穿刺物的囊液液基細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)檢查，以及手術(shù)標(biāo)本病理檢查所見(jiàn)。

2．分組：(1)黏液性與非黏液性病變。將病理診斷結(jié)果為IPMN、MCN者納為黏液性病變，將胰腺假性囊腫、SCN、SPN、PNET納為非黏液性病變。(2)良性與惡性病變。EUS穿刺標(biāo)本的液基細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異型細(xì)胞或癌細(xì)胞者及術(shù)后病理診斷為胰腺導(dǎo)管腺癌者納入惡性病變組，余者納入良性病變組。比較兩組患者囊液液基細(xì)胞學(xué)或組織條組織學(xué)檢查的診斷效能。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié) 果

一、一般情況

入組211例PCLs患者中，201例次穿刺獲得囊液，其中188例(93.5%)行細(xì)胞學(xué)檢查，確診33例，確診率17.6%；41(19.4%)例次穿刺獲取組織條行組織學(xué)檢查，確診23例，確診率56.1%。手術(shù)45例，均經(jīng)病理確診。

通過(guò)細(xì)胞學(xué)、組織學(xué)及手術(shù)標(biāo)本病理共確診78例，其中女性46例，男性32例，年齡(52.4±14.7)歲。絕大多數(shù)患者無(wú)明顯臨床表現(xiàn)，5例表現(xiàn)為腹痛、腹脹，1例表現(xiàn)為梗阻性黃疸。12例合并反復(fù)發(fā)作急性胰腺炎，5例合并新發(fā)糖尿病。病灶大小(46.9±27.0)mm，位于胰頭頸部27例(34.6%)，胰體尾部51例(65.4%)。

根據(jù)病理診斷，45例(57.7%)為良性病變，其中非黏液性病變23例，包括胰腺假性囊腫8例(10.3%)，潴留囊腫2例(2.6%)， SCN 10例(12.8%)，SPN 2例(2.6%)， PNET 1例(1.3%)；黏液性病變22例，包括MCN 18例(23.1%)， IPMN 4例(5.1%)。33例為胰腺惡性腫瘤，其中病理確診為胰腺導(dǎo)管腺癌14例(18.0%)；液基細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)異型細(xì)胞或癌細(xì)胞19例(24.4%)。

二、囊液生物化學(xué)檢測(cè)

201例囊液中，125例CEA水平為18.13(1.15，951.58)ng/ml，99例淀粉酶水平為300(79.00，14324.00)U/L；22例葡萄糖水平為19.89(4.50，87.3)mg/dl；21例CA72-4水平為2.67(1.11，20.94)U/ml；其余病例因囊液量過(guò)少無(wú)法完成生物化學(xué)檢測(cè)。

病理診斷明確且行囊液CEA檢測(cè)患者48例，其中黏液性病變19例，非黏液性病變18例，惡性病變11例，3組囊液CEA水平分別為1458.16(19.80，1500.00)、4.40(0.50，341.14)、1500.00(1500.00，1500.00)ng/ml。黏液性病變囊液CEA水平顯著高于非黏液性病變，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-3.180，P<0.05)，但與惡性病變間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.694，P>0.05)。將黏液與非黏液病變囊液CEA繪制ROC曲線(圖1)，其AUC值為0.8304，臨界值為10.15 ng/ml，以囊液CEA<10.15 ng/ml診斷非黏液性病變的靈敏度為89.5%(95%CI0.686～0.981)，特異度為66.7%(95%CI0.438～0.837)，提示囊液CEA水平對(duì)PCLs黏液與非黏液病變的鑒別診斷有一定的輔助作用。

圖1 囊液CEA鑒別黏液與非黏液性胰腺囊性病變的ROC曲線

病理診斷明確且行囊液淀粉酶檢測(cè)患者37例，其中良性病變25例，惡性病變12例，兩組囊液淀粉酶水平分別為379.00(50.00，18405.50)、42.0(13.50，340.00)U/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-2.142，P<0.05)。將良性與惡性病變囊液淀粉酶結(jié)果繪制ROC曲線(圖2)，其AUC值為0.7200，臨界值為747.50 U/L，以囊液淀粉酶>747.50 U/L鑒別診斷良性病變的靈敏度為91.7%(95%CI0.646～0.996)，特異度48.0%(95%CI0.300～0.665)，提示囊液淀粉酶水平對(duì)PCLs病灶良惡性的鑒別診斷有一定的輔助作用。

圖2 囊液淀粉酶鑒別良性與惡性胰腺囊性病變的ROC曲線

三、PCLs良惡性病變患者臨床及EUS影像特征對(duì)比

PCLs良性組和惡性組患者性別、年齡、并發(fā)癥及EUS影像特征見(jiàn)表1。良性病變患者以女性為主，惡性病變患者以男性為主；良性病變患者年齡顯著小于惡性病變患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但兩組是否合并急性胰腺炎、新發(fā)糖尿病的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。惡性病變患者EUS示病灶囊壁增厚、主胰管擴(kuò)張及囊內(nèi)含實(shí)性成分的占比顯著高于良性病變患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組病灶囊壁結(jié)節(jié)和囊腔內(nèi)分隔占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示病灶囊壁增厚、主胰管擴(kuò)張和囊內(nèi)含實(shí)性成分可作為良惡性病變的鑒別點(diǎn)。惡性病變組中，29例次行液基細(xì)胞學(xué)檢查，23例次明確診斷，準(zhǔn)確率為79.3%；25例行組織病理檢查，20例明確診斷，準(zhǔn)確率為80.0%。

表1 78例良惡性胰腺囊性病變患者臨床及內(nèi)鏡超聲影像特征比較

討 論

近年隨著CT、MRI等影像學(xué)檢查的普及和發(fā)展，PCLs的發(fā)現(xiàn)率和診斷率逐漸升高。但不同性質(zhì)的PCLs預(yù)后不同，臨床管理策略各有差異，因此提高術(shù)前診斷的準(zhǔn)確率，對(duì)于減少惡性及潛在惡性病變的漏診率、降低過(guò)度手術(shù)具有重要意義。目前國(guó)際上各大指南針對(duì)PCLs診斷及管理尚存較大爭(zhēng)議，尤其是EUS在其中的作用尚不確定。EUS最大優(yōu)勢(shì)在于通過(guò)穿刺可以獲取囊液或組織條，通過(guò)囊液生物化學(xué)檢測(cè)、液基細(xì)胞學(xué)檢查及組織病理檢查實(shí)現(xiàn)診斷與鑒別診斷。目前認(rèn)為囊液CEA可鑒別黏液性與非黏液性病變，以囊液CEA192 ng/ml作為閾值，大于此閾值多提示病變?yōu)轲ひ盒訹8]，但靈敏度和特異度并不高。本研究對(duì)49例確診病例囊液CEA水平繪制ROC曲線分析結(jié)果顯示，以10.15 ng/ml為閾值時(shí)，診斷非黏液性病變的靈敏度高達(dá)89.47%。這一結(jié)論與多項(xiàng)研究結(jié)果基本一致[9-10]。近年研究發(fā)現(xiàn)囊液葡萄糖以50 mg/dl為閾值時(shí)，鑒別黏液性與非黏液性病變能力明顯高于囊液CEA，其靈敏度和特異度均在90%以上[10-12]。本研究中獲得囊液葡萄糖病例數(shù)較少，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)比，但確診病例中，黏液性病變囊液葡萄糖均<50 mg/dl，非黏液性病變均>50 mg/dl，提示囊液葡萄糖水平鑒別黏液性和非黏液病變準(zhǔn)確性高。鑒于葡萄糖檢測(cè)方便、快速，或可通過(guò)快速葡萄糖檢測(cè)[13]提高鑒別診斷能力。Park等[9]回顧研究發(fā)現(xiàn)囊液淀粉酶水平或可鑒別病變良惡性。本研究對(duì)確診病例的囊液淀粉酶水平分析發(fā)現(xiàn)，良惡性病變囊液淀粉酶水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，惡性病變較良性病變普遍偏低。ROC曲線得出最佳閾值為747.50 U/L，高于此閾值診斷良性病變的靈敏度達(dá)91.67%，但特異度不高，僅為48.00%，提示其對(duì)良惡性病變具有一定鑒別能力。

EUS以良好的空間分辨率和對(duì)胰腺整體觀察等優(yōu)勢(shì)，能更好地觀察囊性病灶特征，如壁結(jié)節(jié)、胰管擴(kuò)張程度及病變是否與胰管相通等[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)IPMN中75%的病例存在壁結(jié)節(jié)，SCN中70%的病例存在明顯囊腔分隔，部分表現(xiàn)為多囊蜂房樣結(jié)構(gòu)，提示壁結(jié)節(jié)、囊腔分隔對(duì)診斷IPMN、SCN有一定幫助。本研究通過(guò)良惡性病變對(duì)比，發(fā)現(xiàn)惡性病變中老年男性占比較高，但惡變與病灶部位及大小無(wú)顯著相關(guān)，同時(shí)，是否合并急性胰腺炎或新發(fā)糖尿病與病變良惡性亦無(wú)明顯相關(guān)，尚不支持急性胰腺炎、新發(fā)糖尿病等合并癥為提示惡變的高危因素。這與目前國(guó)際上各指南針對(duì)合并癥與PCLs危險(xiǎn)分級(jí)的意見(jiàn)存在差異[4-7]，因此，需擴(kuò)大本研究的樣本量進(jìn)一步驗(yàn)證。EUS影像特征中，當(dāng)囊性病灶存在囊壁增厚、主胰管擴(kuò)張及實(shí)性成分時(shí)惡性病變可能性大，這與國(guó)內(nèi)外最新指南一致[1,3,5-6,16]；但病變大小、囊壁結(jié)節(jié)等特點(diǎn)在良惡性病變間差異不大，與指南提出的高危征象尚存在差異。

囊液細(xì)胞學(xué)檢查旨在明確PCLs性質(zhì)[17-18]，尤其是區(qū)分良惡性病變，各國(guó)學(xué)者研究所得靈敏度和準(zhǔn)確率差異較大，其中可能存在“驗(yàn)證偏倚”，即僅對(duì)影像學(xué)上高度懷疑惡性的病變行囊液細(xì)胞學(xué)檢查。本研究顯示囊液細(xì)胞學(xué)結(jié)果陽(yáng)性率僅為17.55%，考慮和囊液中細(xì)胞樣本量不足有關(guān)。而囊壁組織學(xué)檢查陽(yáng)性率為53.66%，明顯優(yōu)于細(xì)胞學(xué)檢查，與目前研究結(jié)果基本一致[19]。在惡性病變組中，細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)診斷準(zhǔn)確率高達(dá)80%，因此當(dāng)患者CT或MR診斷不明或存在高危征象時(shí)，建議進(jìn)一步完善EUS，行囊液生物化學(xué)、細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查以明確診斷[4]。

本研究為單中心、回顧性研究，存在一定隨訪和報(bào)告偏倚。針對(duì)我國(guó)PCLs流行病學(xué)、影像學(xué)鑒別標(biāo)準(zhǔn)、分子和病理診斷的研究，還需進(jìn)一步大樣本、多中心、前瞻性研究及隨訪觀察。

利益沖突所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明許藝凡，蔣斐：數(shù)據(jù)整理，論文撰寫(xiě)；陳潔，蔣斐，安薇，徐燦，金震東：手術(shù)實(shí)施；許藝凡：統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；蔣斐：論文修改，經(jīng)費(fèi)支持