陳曉曉 高建松

杭州市西溪醫(yī)院特檢科，浙江杭州 310023

非酒精性脂肪性肝?。╪on–alcoholic fatty live disease，NAFLD）是目前臨床最常見的肝臟疾病,其中有65%～87%的2 型（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者患有NAFLD，可能是NAFLD 與代謝綜合征發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)所致。因此，對NAFLD的早期評估可以對T2DM 高危人群進(jìn)行篩查。

現(xiàn)階段NAFLD 的評估“金標(biāo)準(zhǔn)”仍然是穿刺病理，但肝活檢的有創(chuàng)性限制了其臨床常規(guī)篩查。近年超聲瞬時彈性成像技術(shù)（transient elastography，TE）和血清學(xué)生物已廣泛用于評估肝臟疾病，尤其TE 測定中脂肪衰減參數(shù)（controlled attenuation parameter，CAP）和肝臟硬度（liver stiffness measurement，LSM）參數(shù)由于其具有無創(chuàng)、簡便、快速、易于操作、可重復(fù)性、安全性和耐受性好的特點(diǎn)，目前已被多個國家用于NAFLD 患者臨床評估的重要手段。因此，本研究旨在了解CAP 及LSM 與血清學(xué)生物標(biāo)志物的相關(guān)性，以便于探討TE 技術(shù)在T2DM 患者中的臨床應(yīng)用價值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2018 年4 月至2021 年8 月在杭州市西溪醫(yī)院診斷為T2DM 患者共54 例，T2DM 的診斷符合1999 年WHO 及國際糖尿病聯(lián)盟（International diabetes federation，IDF）制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)。54 例T2DM 患者中36 例確診為NAFLD，NAFLD 診斷符合2010 年《非酒精性脂肪性肝病診療指南》標(biāo)準(zhǔn)。超聲診斷彌漫性脂肪肝至少符合以下判定標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng)：①肝臟有彌漫性的回聲增強(qiáng)；②肝臟內(nèi)管道結(jié)構(gòu)不清；③肝區(qū)遠(yuǎn)場超聲束回聲衰減。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18 歲；②大量飲酒病史（男性每周乙醇攝入量超過140g，女性超過70g）的患者；③病毒、自身免疫、藥物、遺傳代謝及毒物等引起的慢性肝病患者；④正在妊娠及哺乳者；⑤肝臟占位性病變者；⑥嚴(yán)重的心、肝、腎衰竭者；⑦糖尿病急性并發(fā)癥及感染發(fā)熱者。本研究經(jīng)杭州市西溪醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)（倫理審批號：LKTZ–2019–76），且獲得患者知情同意。

1.2 生化指標(biāo)測定

留取受試者空腹（隔夜禁食8～10h）靜脈血，采血后將血標(biāo)本立即送至醫(yī)院檢驗(yàn)科，檢測肝腎功能、血脂等?？偰懝檀?、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL–C）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL–C）、肌酐及甘油三酯（triglyceride，TG）等血脂采用酶化學(xué)法測定；谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷酰轉(zhuǎn)肽酶（gamma–glutamyl transpeptidase，GGT）及谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）等指標(biāo)采用酶速率法測定；上述指標(biāo)均采用東芝TBA–120RF全自動生化分析儀。

1.3 肝臟脂肪變性及硬度檢測

使用海斯凱爾的Fibrotouch 機(jī)型進(jìn)行TE 檢查，由對臨床數(shù)據(jù)不知情的經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)師進(jìn)行測量，受檢者空腹，暴露上腹部，取仰臥位，醫(yī)師位于患者右側(cè)，操作中要保持儀器的探頭與受試者肋間隙（7、8、9 肋）表面垂直，選擇完位置后開始測量并獲得CAP 及LSM 數(shù)值，成功檢測10 次，最終結(jié)果以所有10 次有效測量結(jié)果的中位數(shù)來表示。對于有效TE 測量，當(dāng)成功率≥60%且四分位數(shù)間距（inter quartile range，）/中位數(shù)，即/≤30%時，其結(jié)果認(rèn)為可靠有效。

1.4 TE 技術(shù)指標(biāo)與生化指標(biāo)分析

對T2DM 組與T2DM 合并NAFLD 組的各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行比較分析，同時基于TE 技術(shù)指標(biāo)與各項(xiàng)生化指標(biāo)進(jìn)行相關(guān)性分析，最終使用Logistic 回歸分析T2DM 合并NAFLD 的獨(dú)立危險因素，并使用工作特性曲線評估各獨(dú)立危險因素的診斷效能。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各組研究對象一般資料比較分析

T2DM 組與T2DM 合并NAFLD 組的CAP、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和甘油三酯比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（<0.05）。性別、年齡、脂肪衰減值、谷酰轉(zhuǎn)肽酶、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、肌酐和總膽固醇比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（>0.05），詳見表1。

表1 各組研究對象一般資料比較分析[n（%）,]

2.2 瞬時彈性成像指標(biāo)與各生化指標(biāo)相關(guān)性分析

CAP 與谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶均有相關(guān)性（=0.379、0.369，<0.05）。LSM 與谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶、甘油三酯及肌酐均有相關(guān)性（=0.599、0.540、0.309、–0.271，<0.05），其余均無相關(guān)性（>0.05），詳見表2。

表2 瞬時彈性成像指標(biāo)與各生化指標(biāo)相關(guān)性分析

2.3 T2DM 合并NAFLD 的獨(dú)立危險因素分析

多因素Logistic 回歸分析顯示CAP 和谷丙轉(zhuǎn)氨酶是T2DM 合并NAFLD 發(fā)生的獨(dú)立危險因素，詳見表3。工作特性曲線分析顯示CAP 閾值水平為268時對T2DM 合并NAFLD 組的診斷效能為0.829，特異性為0.889，敏感度為0.889，谷丙轉(zhuǎn)氨酶閾值水平為40 時對T2DM 合并NAFLD 的診斷效能為0.772，特異性為0887，敏感度為0.611。CAP 聯(lián)合谷丙轉(zhuǎn)氨酶的識別閾值水平為0.549 時對T2DM 合并NAFLD 的診斷效能為0.944，特異性為0.833，敏感度為0.889。

表3 2 型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病的Logistic 回歸分析

3 討論

本研究結(jié)果顯示，CAP 和ALT 可作為識別T2DM合并NAFLD 的獨(dú)立危險因素，尤其兩者的聯(lián)合應(yīng)用具有更好的評估效能，這也間接驗(yàn)證了其他研究的結(jié)果，即通過超聲檢查或肝酶升高診斷的NAFLD可預(yù)測T2DM 風(fēng)險增加。事實(shí)上本研究結(jié)果還顯示，CAP 與ALT 之間的相關(guān)性，說明二者在肝脂肪變性形成過程中存在著相交互的作用，也進(jìn)一步說明了TE 技術(shù)在T2DM 受試者中篩查NAFLD 的可行性。

已有研究顯示對NAFLD 患者隨訪7 年后，發(fā)現(xiàn)T2DM 風(fēng)險增加與GGT、ALT 和AST 水平呈正相關(guān)。而本研究結(jié)果也一部分證實(shí)了以上結(jié)論，在T2DM 合并NAFLD 組中，GGT、ALT 及AST的指數(shù)水平均要高于非NAFLD 組，同時基于TE技術(shù)的CAP 值也顯示與ALT 及AST 呈正相關(guān)，但與ALT 相關(guān)性高于AST 的相關(guān)性，可能也是由于AST 對肝臟的特異性沒有ALT 高導(dǎo)致，且前瞻性縱向研究的Meta 分析也發(fā)現(xiàn)ALT 而不是AST 會增加T2DM 的風(fēng)險性。此外，本研究也顯示了ALT、AST 及TG 是T2DM 合并NALFD 的獨(dú)立預(yù)測因子，這也部分與Lallukka等的研究結(jié)果相似，既支持ALT 是獨(dú)立預(yù)測因子，但并沒有納入其他的預(yù)測因子，可能是由于亞洲人種與歐美人種在體型上的差異導(dǎo)致，由于超聲TE 檢查難以用于肥胖受試者，它可能對檢測體型較小的亞洲受試者更敏感，因此，對于肥胖患者來說可能會影響疾病風(fēng)險的評估。

本研究還基于肝酶和TE 技術(shù)的定量指標(biāo)進(jìn)行了多因素Logistic 回歸分析，最終只有CAP 和ALT納入了預(yù)測模型中，可能由于LSW 測量的不穩(wěn)定性導(dǎo)致合并NAFLD 與非NAFLD 的測量值并不是差異太大。事實(shí)上，已有研究顯示LSM 值相對不可靠，特別是在肥胖患者中由于代謝綜合征導(dǎo)致的肝臟受累。此外，本研究顯示的CAP 聯(lián)合ALT 的診斷效能達(dá)到0.944，明顯高于已有研究報道的0.65 的診斷效能。但也需要關(guān)注的是其研究只是納入了單純NAFLD 患者，而本研究則主要是針對T2DM 合并NAFLD 患者，從篩查范圍來看本研究結(jié)果可能更適合特定疾病。此外，基于單純的CAP 評估NAFLD其特異性和敏感度均達(dá)到了0.889，與王倩等研究結(jié)果顯示的0.856 的敏感度和0.892 的特異性基本一致，再次證實(shí)了TE 技術(shù)在評估T2DM 合并NAFLD中的臨床價值。

本研究還有一定局限性，首先，本研究作為一種概念性研究其病例量較少限制了其推廣，但未來將進(jìn)行前瞻性研究以驗(yàn)證其研究結(jié)果。其次，本研究沒有進(jìn)行肝活檢以確認(rèn)肝臟疾病狀態(tài)，雖然肝活檢是診斷金標(biāo)準(zhǔn)，但有越來越多證據(jù)表明TE 測量技術(shù)是可靠的，并且與同期肝活檢評估結(jié)果相關(guān)。本研究沒有對肥胖患者進(jìn)行有效評估，事實(shí)上，在肥胖受試者中，TE 技術(shù)檢測失敗率很高，因?yàn)樘筋^和肝臟之間較厚的皮下脂肪減弱了剪切波的傳播，因此，本研究結(jié)果可能無法推廣應(yīng)用于肥胖患者。

總之，本研究證實(shí)超聲TE 技術(shù)作為一種非侵入性評估T2DM 合并NAFLD 的方法具有較高的臨床應(yīng)用價值，尤其結(jié)合ALT 可提高其診斷效能，應(yīng)作為臨床醫(yī)師篩查T2DM 患者的常規(guī)手段。