高雨潔，徐怡*，廖深根，錢雯，祝因蘇，李新立

1.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院放射科，江蘇 南京 210029；2.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院心內科，江蘇 南京 210029；*通信作者 徐怡 yixu@njmu.edu.cn

非缺血性擴張型心肌病（non-ischemic dilated cardiomyopathy，NIDCM）是一種在無異常負荷或無嚴重冠狀動脈疾病時，左心室或雙心室擴張伴收縮功能障礙的疾病[1]。NIDCM的患病率約為（5～7）/10萬，未經治療患者的5年生存率低至50%[2-3]。進行性心力衰竭是導致NIDCM死亡的主要原因[4]。氨基末端B型利鈉肽前體（N-terminal pro-B-type natriuretic peptide，NT-proBNP）是臨床上常用于評估心力衰竭嚴重程度的血清學指標，并可以預測NIDCM的預后[5-7]。但NTproBNP易受年齡、體重指數（body mass index，BMI）、腎功能[8]等影響，其水平變化較復雜。

NIDCM的主要病理表現為心室重塑和心肌纖維化[9]，NIDCM心肌纖維化嚴重程度與預后密切相關[10-12]。心臟磁共振（cardiac magnetic resonance，CMR）T1 mapping技術是目前評估心肌彌漫性纖維化敏感而穩(wěn)定的工具[13-15]。既往研究表明，在社區(qū)人群中，T1 mapping定量參數與血清學標志物NT-proBNP水平呈正相關[16]。然而在NIDCM患者中，兩者的關系尚未闡明。本研究擬利用CMR的優(yōu)勢，探討NIDCM患者T1 mapping定量參數尤其是初始T1值與NTproBNP的關系，為臨床評估NIDCM嚴重程度提供更多依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2018年3月—2020年9月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院診治的NIDCM患者113例。納入標準：NIDCM患者需滿足左心室擴張伴收縮功能障礙，CMR測量左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）≤50%及左心室舒張末期容積指數（left ventricular end diastolic volume index，LVEDVI）大于國人參考值（59.12 ml/m2）[17]。排除缺血性心肌病、心肌炎、心臟瓣膜病、先天性心臟病及其他類型心肌病等所致心臟擴大患者。所有受檢者均簽署知情同意書。本研究已通過南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準（2022-SR-052）。

1.2 臨床資料收集 所有患者臨床資料均采自患者行CMR檢查當次入院期間?；€資料包括年齡、性別、BMI、吸煙及飲酒史、高血壓、糖尿病及房顫病史，并采用紐約心臟協會（New York Heart Association，NYHA）分級評估心功能。住院期間抽取靜脈血檢測NT-proBNP。

1.3 CMR圖像采集 采用Siemens 3T MR掃描儀。采集圖像包括心臟電影圖像及T1 mapping圖像。心臟電影成像運用快速平衡穩(wěn)態(tài)自由進動序列進行掃描，包括3個心臟長軸位圖像（二腔心、三腔心及四腔心）及左心室心底至心尖連續(xù)短軸圖像，掃描參數：視野360 mm×360 mm，TR 3.4 ms，TE1.4 ms，矩陣208×188，體素1.6 mm×1.6 mm×8.0 mm，時間分辨率34 ms，翻轉角47°，層厚8 mm，層間距2 mm，每個心動周期采集25幀電影圖像。T1 mapping圖像包括注射對比劑前及注射對比劑后15～20 min相同位置的心臟基底部、心中部、心尖部3層短軸圖像。T1 mapping圖像由MOLLI序列獲得，掃描參數：視野360 mm ×360 mm，TR 2.9 ms，TE 1.15 ms，矩陣192×172，體素1.3 mm×1.3 mm×8.0 mm，翻轉角35°。

1.4 CMR圖像分析 左心室心功能參數由Siemens Argus軟件自動勾畫舒張末期及收縮末期左心室心內外膜輪廓得出。包括LVEF、LVEDVI、左心室收縮末期容積指數（left ventricular end systolic volume index，LVESVI）及左心室舒張末期心肌質量指數（left ventricular mass index in end diastole，LVMIED）。

T1 mapping參數在Vue PACS軟件上對增強前后的心中部室間隔手動勾畫感興趣區(qū)得出。感興趣區(qū)需盡量避開右心室上、下插入部及雙心室血池，同時勾畫范圍盡量≥1.5 cm2（圖1）。T1 mapping參數包括室間隔初始T1值、增強后T1值，并根據公式及患者24 h內紅細胞比容計算室間隔細胞外容積（extracellular volume，ECV）。

圖1 男，36歲，NIDCM，左心室心中部層面室間隔感興趣區(qū)勾畫。A：初始T1圖像顯示室間隔T1值為1 307 ms，血池T1值為1 712 ms；B：增強后T1圖像顯示室間隔T1值為429 ms，血池T1值為316 ms；C為與A對應的偽彩圖，D為與B對應的偽彩圖

1.5 NIDCM分組 根據113例NIDCM患者靜脈血中NT-proBNP定量值范圍的三分位數，將患者分為NTproBNP≤904 pg/ml組、905～2 767 pg/ml組及＞2 767 pg/ml組，分別為38例、37例、38例。

1.6 統計學方法 采用STATA 14.0及R 3.6.0進行分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析，兩兩比較采用LSD法；非正態(tài)分布的計量資料以M（Q1，Q3）表示，采用Kruskal-Wallis檢驗。分類變量以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用單因素及多因素線性回歸分析NT-proBNP及其他因素與室間隔初始T1值的相關性，使用平滑曲線擬合及限制性立方樣條模型研究NT-proBNP分別與室間隔初始T1值及ECV之間的非線性關系。最后用分段二元線性回歸模型分析NT-proBNP分別與室間隔初始T1值及ECV之間的閾值效應。以雙側P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 不同水平NT-proBNP患者臨床參數及CMR參數比較 不同水平NT-proBNP組的NYHA分級、收縮壓、血肌酐、心功能參數及室間隔初始T1值、室間隔ECV比較，差異均有統計學意義（P均＜0.05）。與NTproBNP≤904 pg/ml組及905～2 767 pg/ml組比較，NTproBNP＞2 767pg/ml組的NYHA 4級比例、血肌酐水平更高，LVEF更低，LVEDVI、LVESVI均更大（P均＜0.05）。3組間室間隔初始T1值及室間隔ECV差異均有統計學意義（P＜0.05）；與NT-proBNP≤904 pg/ml組及NT-proBNP 905～2 767 pg/ml組比較，NT-proBNP＞2 767 pg/ml組的室間隔初始T1值、室間隔ECV值更高（P均＜0.05），見表1。

表1 不同水平NT-proBNP患者臨床和CMR參數比較

2.2 單因素及多因素分析各參數與室間隔初始T1值的關系 將臨床參數及心功能參數分別納入單因素線性回歸模型，其中性別、BMI、高血壓、吸煙史、飲酒史、舒張壓及NT-proBNP與室間隔初始T1值相關（P均＜0.05），見表2。多因素線性回歸分析中，在校正性別、BMI、高血壓、吸煙史、飲酒史及舒張壓后，NT-proBNP＞2 767pg/ml組平均室間隔初始T1值比NT-proBNP≤904 pg/ml組 延 長32.99 ms（95%CI4.02～61.95，P=0.03），見表2。

表2 單因素及多因素線性回歸分析各參數與室間隔初始T1值的相關性

2.3 NT-proBNP與室間隔初始T1值及ECV的相關性及閾值效應分析 將NT-proBNP進行l(wèi)og2轉換后與室間隔初始T1值行平滑曲線擬合，兩者呈非線性關系（圖2A）；在校正混雜因素（性別、BMI、高血壓、吸煙史、飲酒史及舒張壓）后，限制性立方樣條模型顯示兩者仍呈非線性關系（P=0.001，圖2B）。閾值效應分析顯示該曲線拐點位于NT-proBNP 1 105 pg/ml處。當NT-proBNP＞1 105 pg/ml，NT-proBNP與室間隔初始T1值呈正相關（β=22.76，95%CI9.83～35.70，P＜0.001）。當NT-proBNP≤1 105 pg/ml，NT-proBNP與室間隔初始T1值無相關性（β=－16.83，95%CI－38.08～4.43，P=0.12）。室間隔ECV與NT-proBNP行平滑曲線擬合及限制性立方樣條模型分析顯示，兩者呈非線性關系（P=0.001），閾值效應分析顯示，曲線拐點位于NT-proBNP 2 896 pg/ml處。當NT-proBNP＞2 896 pg/ml，NT-proBNP與室間隔ECV呈正相關（β=3.16，95%CI1.11～5.20，P＜0.001）；當NTproBNP≤2 896 pg/ml，NT-proBNP與室間隔ECV間無相關性（β=－0.48，95%CI－1.53～0.58，P=0.37）。

圖2 NT-proBNP與室間隔初始T1值的相關性。A：log2轉換后的NT-proBNP與室間隔初始T1值未調整其他因素時的非線性相關；B：限制性立方樣條函數分析log2轉換后NT-proBNP與室間隔初始T1值調整其他因素后的非線性相關，顯示拐點后，NT-proBNP與室間隔初始T1值呈正相關

3 討論

本研究表明，不同水平NT-proBNP的NIDCM患者心功能存在差異，NT-proBNP水平越高，心功能越差，室間隔初始T1值及ECV也越高。然而，血清學指標NTproBNP與反映心肌纖維化的室間隔初始T1值并非線性相關，當NT-proBNP＞1 105 pg/ml時，其與心肌纖維化嚴重程度呈正相關。

3.1 NT-proBNP與心功能的關系 NT-proBNP主要由心肌細胞產生，通常左心室擴張過程中心室壁拉伸及室壁張力增加會導致其釋放增多[18]。本研究中，血清NT-proBNP水平越高，NIDCM患者的心功能越差，表明NT-proBNP與CMR測量的心功能參數相關，提示或許可通過NT-proBNP水平增加評估NIDCM左心室重構后心功能受損的嚴重程度。

3.2 NT-proBNP與室間隔初始T1值的關系 心肌纖維化是NIDCM的病理基礎之一[9]，了解心肌纖維化水平有利于評估NIDCM心肌損傷程度。研究表明，T1 mapping技術中初始T1值升高不僅出現在NIDCM患者延遲強化陽性區(qū)域，也出現在延遲強化陰性區(qū)域[19-20]，提示NIDCM患者心肌病變不僅是延遲強化上顯示的局灶性病變，而是一種彌漫性病變，因此，T1 mapping技術更適合評估NIDCM心肌的彌漫性纖維化。Liu等[16]對1 334名社區(qū)人群的數據進行線性回歸分析表明，ECV和初始T1值均與NT-proBNP呈線性正相關，本研究中，NIDCM患者的NT-proBNP與室間隔初始T1值僅在NT-proBNP＞2 767 pg/ml組中呈線性相關，NTproBNP與室間隔初始T1值關系曲線拐點位于NTproBNP 1 105 pg/ml處，因此兩者呈非線性相關，本研究與該研究結果存在差異的原因可能與研究人群的選擇有關，該研究人群量大、但均為社區(qū)人群，無心血管疾病史，NT-proBNP水平較低；而本研究納入NIDCM患者，NT-proBNP水平較高。本研究結果提示NIDCM患者心肌纖維化與NT-proBNP的產生之間可能存在復雜的關系。當NT-proBNP＞1 105 pg/ml時，隨著纖維化不斷增加，此時心肌僵硬度明顯增加，室壁張力明顯增高，可促進NT-proBNP水平反饋性升高，導致進行性心力衰竭和預后不良[21]。本研究的臨床價值在于，當NT-proBNP≤1 105 pg/ml時，可在此時進行臨床干預，使NT-proBNP維持在較低水平，則心肌纖維化也可以維持在相對平穩(wěn)的水平，避免病情進一步進展。

3.3 初始T1值與ECV比較 既往研究中，ECV是描述心肌纖維化較穩(wěn)定的指標，一項薈萃分析顯示，ECV對NIDCM預后的預測能力稍強于初始T1值[11]。但在本研究閾值效應分析中，初始T1值對應的NT-proBNP的拐點較ECV提前（NT-proBNP分別為1 105 pg/ml、2 896 pg/ml），即初始T1值較ECV能更早地體現NTproBNP與心肌纖維化的關系，可能原因是ECV僅測量細胞外容積，而初始T1值測量的是細胞內、外信號的總和[22]。當NIDCM患者病情變化，細胞內、外成分均發(fā)生改變時，ECV可能并不是反映心肌組織特征動態(tài)變化的敏感指標。Xu等[23]研究證實，NIDCM患者經過藥物治療后，初始T1值顯著下降，但ECV值并未顯著下降，提示初始T1值是一個經治療可逆的指標，并且與ECV相比，初始T1值可能更有利于動態(tài)評估NIDCM病情緩解與進展。

3.4 本研究的局限性 首先，本研究樣本量不夠大，但本研究已經有一定的陽性結果。其次，本研究選取左心室中部室間隔初始T1值代表整個心肌的組織變化，這可能產生一定的偏倚。但NIDCM的纖維化主要發(fā)生在室間隔中層，一定程度上可以反映心肌纖維化的嚴重程度。最后，本研究未對患者進行隨訪，未能觀察NT-proBNP及CMR參數對NIDCM患者臨床結局的預測價值。

總之，NIDCM患者血清中不同水平的NT-proBNP可以反映其心功能和心肌纖維化的嚴重程度。但是，生物學標志物NT-proBNP與反映心肌纖維化的CMR參數室間隔初始T1值并非呈線性相關。當NTproBNP＞1 105 pg/ml時，NT-proBNP水平升高與心肌彌漫性纖維化的嚴重程度呈正相關。因此，可在NTproBNP≤1 105 pg/ml時進行臨床干預，使NT-proBNP及心肌纖維化均能維持在相對平穩(wěn)的水平，避免病情進一步進展。