管紅斌 呂路 何凱平

最近國內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明,我國慢性腎臟 病(chronic kidney disease,CKD)發(fā)病率逐年升高,已達(dá)10.8%,患病例數(shù)約1.32 億［1］,國外已達(dá)8%～16%［2,3］,已成為中國乃至世界范圍內(nèi)威脅人類生命健康的重要公共衛(wèi)生問題。CKD 如未能得到及時(shí)有效的治療將持續(xù)進(jìn)行性發(fā)展至終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD),需長期腎臟替代治療,對(duì)個(gè)人、家庭及社會(huì)造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前CKD 患者普遍存在微炎癥狀態(tài),腸道菌群失調(diào)是導(dǎo)致CKD 微炎癥狀態(tài)的重要原因［4］,腸道菌群失調(diào)可通過炎癥反應(yīng)促進(jìn)CKD的進(jìn)展,通過補(bǔ)充益生菌可能成為預(yù)防和治療CKD 的新靶點(diǎn)。目前已研究發(fā)現(xiàn)益生菌可改善CKD 透析患者的微炎癥狀態(tài)［5］,而有關(guān)復(fù)合益生菌對(duì)非透析CKD 患者微炎癥狀態(tài)及腎功能的影響鮮有報(bào)道。本研究以本院腎內(nèi)科門診收治的非透析CKD 患者為研究對(duì)象,探討外源性補(bǔ)充復(fù)合益生菌對(duì)非透析CKD 患者微炎癥狀態(tài)及腎功能的影響,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2020 年1 月～2021 年12 月廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎內(nèi)科門診的58 例非透析CKD患者作為研究對(duì)象,其中男32 例,女26 例,年齡36～76 歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選患者符合2013 年版改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②根據(jù)慢性腎臟病流行病合作工作組(CKD-EPI)(SCr)公式估算腎小球?yàn)V過率(eGFR)［7］,CKD 處于3 期。排除標(biāo)準(zhǔn)：①eGFR＜30 ml/(min×1.73 m2)；②近期發(fā)生微生物感染；③近期使用抗生素、激素及免疫抑制劑；④近期發(fā)生導(dǎo)致CKD 急性加重情況,如惡性高血壓、急性心力衰竭、惡性心律失常、外傷、出血、脫水等；⑤風(fēng)濕病、腫瘤。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和益生菌組,每組29 例。兩組患者的年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、CKD 年限、原發(fā)病等一般資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較(,n)

表1 兩組患者一般資料比較(,n)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 給予CKD 基礎(chǔ)治療24 周,主要包括：①優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食配合復(fù)方α-酮酸口服；②糾正貧血；③降糖,使用胰島素,糖化血紅蛋白控制在＜7.0 mmol/L；④降壓,使用阿利沙坦酯片120 mg/次,2 周后如能耐受增加至240 mg/次、1 次/d 空腹口服,必要時(shí)合用美托洛爾或氨氯地平,血壓控制目標(biāo)在＜120/80 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予復(fù)合益生菌治療24 周,包括雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(商品名：金雙歧片,內(nèi)蒙古雙奇藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字S19980004,規(guī)格：0.5 g×24 片)2.0 g/次,3 次/d 口服；復(fù)方嗜酸乳酸桿菌片(商品名：益君康片,通化金馬藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H10940114,規(guī)格0.5 g×24 片)1.0 g/次,3 次/d 口服。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者治療前后微炎癥指標(biāo)及腎功能指標(biāo)。觀察兩組微炎癥狀態(tài)變化,分別于治療前后采集患者空腹靜脈血,檢測(cè)hs-CRP、IL-6、SAA水平,使用原裝試劑及采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)hs-CRP 水平,采用全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)IL-6 水平,采用免疫法檢測(cè)SAA 水平。觀察兩組腎功能變化,分別于治療前后采集患者空腹靜脈血,檢測(cè)SCr、BUN水平,采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)SCr、BUN 水平。觀察兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括惡心、腹脹等消化道癥狀。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后微炎癥指標(biāo)比較 治療前,兩組患者的hs-CRP、IL-6、SAA 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-6、SAA 水平均低于治療前,且益生菌組hs-CRP、IL-6、SAA 水平均低于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后微炎癥指標(biāo)比較()

表2 兩組患者治療前后微炎癥指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.2 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較 治療前,兩組患者的SCr、BUN 水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,對(duì)照組患者SCr、BUN 水平均低于治療前,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,益生菌組患者SCr、BUN 水平均低于本組治療前和對(duì)照組治療后,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較()

表3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對(duì)照組治療后比較,bP＜0.05

2.3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 益生菌組發(fā)生惡心、腹脹各1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為6.90%；對(duì)照組發(fā)生惡心1 例,不良反應(yīng)發(fā)生率為3.45%；兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.3515,P＞0.05)。

3 討論

近年來研究表明［8］,CKD患者普遍存在微炎癥狀態(tài),是指患者存在由非病原微生物引起的持續(xù)低水平炎癥狀態(tài),表現(xiàn)為全身循環(huán)中炎性標(biāo)志蛋白(如hs-CRP)和炎性細(xì)胞因子(如IL-6)升高,但沒有全身或局部病原微生物感染的臨床征象,其實(shí)質(zhì)是免疫性炎癥［9］。持續(xù)未控制的微炎癥可促進(jìn)CKD 進(jìn)展及導(dǎo)致CKD 嚴(yán)重并發(fā)癥,與全因死亡及心腦血管事件密切相關(guān)。CKD 患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)的原因比較復(fù)雜,目前腸-腎軸理論的相關(guān)研究［10］認(rèn)為,CKD 患者存在明顯腸道微生態(tài)失衡,腸道菌群失調(diào)導(dǎo)致的腸道內(nèi)毒素或(和)細(xì)菌異位是CKD 患者微炎癥產(chǎn)生的重要原因之一,同時(shí)CKD 患者由于限鉀限磷飲食、合并代謝性酸中毒、使用鐵劑、腸排毒藥物、抗生素藥物等均可導(dǎo)致腸屏障功能破壞及腸道菌群失調(diào),進(jìn)一步加重微炎癥的發(fā)生［11,12］。基于菌群失調(diào)的治療策略為防治CKD 進(jìn)展提供了新方法及新靶點(diǎn),通過糾正腸道菌群紊亂有可能延緩CKD 進(jìn)展。

目前評(píng)價(jià)CKD 患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)的傳統(tǒng)指標(biāo)有CRP、hs-CRP、IL-6、SAA 等［13］,其中CRP 是炎癥刺激下由肝臟產(chǎn)生的一種急性時(shí)相蛋白,hs-CRP 比C 反應(yīng)蛋白(CRP)能更早更好反應(yīng)CKD 患者存在的微炎癥狀態(tài)。Tsirpanlis 等［14］研究認(rèn)為,血清CRP＞8 mg/L但不超過10～15 mg/L 可作為微炎癥狀態(tài)的標(biāo)志。IL-6是單核巨噬細(xì)胞或成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生的促炎性細(xì)胞因子,可刺激肝細(xì)胞合成急性時(shí)相蛋白,催化和放大炎性反應(yīng)及其毒性作用,同時(shí)也是與腎小球疾病關(guān)系最密切的一種炎性細(xì)胞因子,可導(dǎo)致腎小球系膜細(xì)胞增殖、硬化及腎臟疾病惡化。SAA 是一種比CRP 更敏感的的急性時(shí)相反應(yīng)物,研究［15］發(fā)現(xiàn)血清SAA 水平在慢性腎衰早期即明顯升高,比正常人群高。本研究以hs-CRP、IL-6、SAA 為微炎癥檢測(cè)指標(biāo),發(fā)現(xiàn)兩組各項(xiàng)指標(biāo)均升高,說明3 期CKD 患者體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài)。

益生菌主要由長型雙歧桿菌或復(fù)方乳酸桿菌等組成,益生菌的攝入可在腸內(nèi)發(fā)酵產(chǎn)生短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids,SCFAs),SCFAs 可作為結(jié)腸上皮細(xì)胞的主要能量來源,對(duì)于維持腸道功能及黏膜屏障的完整性發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)已有研究表明,SCFAs 可通過降低炎癥因子、上調(diào)抗炎因子表達(dá)［16］及抑制核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)信號(hào)通路［17,18］而發(fā)揮抗炎作用。此外,SCFAs 可通過減少過氧化氫自由基的產(chǎn)生來減少炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng),從而減輕腎臟炎癥和纖維化［19］。目前已研究發(fā)現(xiàn),益生菌可改善晚期CKD 透析患者的微炎癥狀態(tài),但對(duì)早中期CKD 炎癥及腎功能影響尚不清楚。Wang 等［20］的研究發(fā)現(xiàn)透析患者應(yīng)用益生菌可增加抗炎因子白介素-10 水平及降低血清中內(nèi)毒素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)含量。尚邦娟等［21］的隨機(jī)臨床研究證實(shí),口服益生菌制劑可減輕CKD 患者的全身炎癥反應(yīng)及血清CRP 水平。肖曉芬等［22］研究證實(shí),血液透析患者在基礎(chǔ)診療方案不變情況下加服益生菌可降低血清CRP、IL-6、TNF-α 水平。Salmean 等［23］的研究發(fā)現(xiàn),CKD 患者使用微生態(tài)制劑治療可降低BUN 水平以及延緩eGFR 下降速度。有研究［24］指出,由腸-腎軸介導(dǎo)的腸道菌群失調(diào)單靠補(bǔ)充單一益生菌難以糾正腸道菌群紊亂及恢復(fù)腸道正常微環(huán)境。因此,本研究對(duì)58 例非透析CKD 病例進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照觀察,益生菌組予以口服復(fù)合益生菌,包括長型雙歧桿菌(每片含長型雙歧桿菌≥0.5×107CFU)、嗜熱鏈球菌和保加利亞乳桿菌(每片均≥0.5×106CFU)及復(fù)方嗜酸乳酸桿菌(每片含嗜酸乳酸桿菌0.5×107CFU),以彌補(bǔ)單一益生菌群的局限。本研究發(fā)現(xiàn),益生菌組治療后hs-CRP、IL-6、SAA、SCr、BUN 水平均明顯低于本組治療前及對(duì)照組治療后,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明外源性補(bǔ)充復(fù)合益生菌可以降低CKD 患者體內(nèi)的炎癥因子水平,改善微炎癥狀態(tài)及腎功能,且無明顯不良反應(yīng)。

綜上所述,非透析CKD 患者體內(nèi)存在微炎癥狀態(tài),通過外源性補(bǔ)充復(fù)合益生菌可改善非透析CKD 患者體內(nèi)微炎癥狀態(tài)及腎功能。但是本研究樣本量較小,觀察時(shí)間較短,隨訪時(shí)間不長,未進(jìn)行腸道菌群、短鏈脂肪酸及毒素指標(biāo)監(jiān)測(cè),需在未來的研究工作中進(jìn)一步完善。此外,益生菌長期使用的安全性及對(duì)CKD 患者遠(yuǎn)期預(yù)后仍缺乏系統(tǒng)研究,還需要更多大樣本、更長時(shí)間的臨床隨機(jī)對(duì)照研究驗(yàn)證。