王榮忠，樊 萍，婁 璠，王 莉，陳 慧，姚 明，余少斌

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院 臨床藥學(xué)部(成都 610041); 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院 腎臟內(nèi)科(成都 610041)

維持性血液透析(maintenance hemodialysis，MHD)是終末期腎臟替代治療的有效方法，MHD患者占透析患者的93.00%，且每年以18.70%的速度遞增[1]。MHD能通過(guò)血液對(duì)流及超濾過(guò)等原理清除體內(nèi)代謝廢物，保持機(jī)體水電解質(zhì)、酸堿等內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定[2]。由于體內(nèi)尿毒癥毒素、活性維生素D缺乏、小腸黏膜功能受損等原因，相當(dāng)比例MHD患者存在高磷血癥、微炎癥、脂代謝異常和腎功能下降等癥狀。血磷可作用于甲狀旁腺細(xì)胞，使甲狀旁腺激素(PTH)水平升高，加重患者病情。因此，減少M(fèi)HD患者升高的血清磷酸鹽水平已成為近30年來(lái)的治療目標(biāo)[3]。目前對(duì)MHD患者鈣磷代謝異常主要以藥物治療為主，藥物種類(lèi)較多，包括非金屬磷結(jié)合劑、含金屬磷結(jié)合劑和新型磷結(jié)合劑，但各有缺陷，臨床仍缺乏理想的降磷藥物。骨化三醇也稱(chēng)為蓋三淳，是維生素D3最重要的活性代謝產(chǎn)物，口服能夠改善腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良患者腸道吸收鈣的能力，調(diào)節(jié)血鈣磷比例[4]。帕立骨化醇是選擇性維生素D受體激動(dòng)劑，能夠通過(guò)與甲狀旁腺的維生素D受體特異性結(jié)合，來(lái)治療血液型透析患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)[5]。這兩種藥物是臨床調(diào)節(jié)MHD患者鈣磷代謝的常用藥物，但二者調(diào)節(jié)MHD患者鈣磷代謝，改善其微炎癥、脂代謝及腎功能的效果尚未明確。故本研究選取合并高磷血癥的MHD患者為研究對(duì)象，以期比較骨化三醇與帕立骨化醇對(duì)MHD患者血清鈣磷代謝的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)、脂代謝及腎功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1—12月四川大學(xué)華西醫(yī)院收治的合并高磷血癥的MHD患者79例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)因終末期腎病行常規(guī)MHD者；2)MHD治療>6個(gè)月，每周透析3次，4 h/次；3)血磷>2.0 mmol/L；4)年齡>18歲者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)合并其他心血管疾病者；2)一般狀況較差、預(yù)計(jì)壽命<3個(gè)月者；3)腎移植手術(shù)者；4)近期行甲狀旁腺手術(shù)者；5)近期發(fā)生感染、心血管事件者；6)有本組任何藥物禁忌證者；7)入組前應(yīng)用活性維生素D、磷結(jié)合劑、降脂藥物等可能影響血磷、血鈣、血脂等指標(biāo)患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為帕立骨化醇組(n=38)和骨化三醇組(n=41)。兩組性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性(表1)。

表1 兩組基線資料比較

1.2 治療方法

兩組均進(jìn)行常規(guī)透析治療，采用FX10型透析過(guò)濾器(德國(guó)費(fèi)森尤斯生產(chǎn))，透析液流速500 mL/min，血泵轉(zhuǎn)速220～250 mL/min，4 h/次，3次/周。帕立骨化醇組予以靜脈注射帕立骨化醇(生產(chǎn)廠家：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：1 mL∶5 μg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20183043)，根據(jù)說(shuō)明書(shū)的起始劑量推薦范圍0.04～0.10 μg/kg，選擇中等起始劑量0.06～0.08 μg/kg，最大劑量不超過(guò)0.24 μg/kg，血液透析結(jié)束前0.5 h內(nèi)給藥，3次/周。骨化三醇組予以晨服骨化三醇(生產(chǎn)廠家：青島正大海爾制藥有限公司，規(guī)格：0.25 μg，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20030491)0.25 μg/次，每晚1次。血磷血鈣每2周復(fù)查1次，若出現(xiàn)高鈣血癥，無(wú)論全段甲狀旁腺激素(iPTH)如何變化，均立即停藥，降低透析液鈣濃度至Ca<2.6 mmol/L。

1.3 研究方法

治療前、治療1個(gè)月后，采集兩組患者外周血，使用AU480型全自動(dòng)生化分析儀(日本奧林巴斯公司生產(chǎn))測(cè)定血磷、血鈣、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平，計(jì)算鈣磷乘積值，使用酶聯(lián)免疫法測(cè)定PTH，使用放射免疫法測(cè)定β2微球蛋白(β2-MG)，使用免疫比濁法測(cè)定血清胱抑素C(Cys-C)水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組血清鈣磷及其內(nèi)分泌調(diào)節(jié)指標(biāo)比較

治療1個(gè)月后，兩組血磷水平與治療前及組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。骨化三醇組血鈣、鈣磷乘積值水平高于治療前及同期帕立骨化醇組；帕立骨化醇組PTH水平低于治療前及骨化三醇組(P<0.05)(表2)。

表2 兩組血清鈣磷及其內(nèi)分泌調(diào)節(jié)指標(biāo)比較

2.2 兩組微炎癥反應(yīng)及脂代謝水平比較

治療1個(gè)月后，帕立骨化醇組hs-CRP水平低于治療前及同期骨化三醇組(P<0.05)；兩組LDL-C水平與治療前及兩組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 兩組hs-CRP及LDL-C水平比較

2.3 兩組腎功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

治療1個(gè)月后，兩組β2-MG、Cys-C水平低于治療前(P<0.05)；兩組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表4)。

表4 兩組腎功能實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

帕立骨化醇組38例患者中發(fā)生4例胃腸道不適，不良反應(yīng)發(fā)生率10.53%(4/38)。骨化三醇組41例患者中發(fā)生2例胃腸道不適、1例高鈣血癥，不良反應(yīng)發(fā)生率7.32%(3/41)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.011，P=0.916)。

3 討論

心血管類(lèi)并發(fā)癥是MHD患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，也是患者死亡的主要原因，患者體內(nèi)礦物質(zhì)與骨代謝異常是導(dǎo)致這類(lèi)并發(fā)癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[6]。轉(zhuǎn)移性鈣化是長(zhǎng)期行MHD患者的常見(jiàn)遠(yuǎn)期并發(fā)癥，以鈣磷代謝異常為主要病理基礎(chǔ)，可造成患者心血管、肺、關(guān)節(jié)、皮膚等組織損害[7]。血磷可作用于甲狀旁腺細(xì)胞，使其增生進(jìn)而出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，導(dǎo)致PTH水平升高；PTH是一種尿毒癥毒素，可加重患者病情。因此改善MHD患者鈣磷水平具有重要意義[8]。

維生素D是治療MHD患者鈣磷代謝的藥物，主要包括骨化三醇及阿法骨化醇，口服骨化三醇能恢復(fù)腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良患者吸收鈣的能力，糾正低血鈣、高血堿性磷酸酶、高PTH水平，進(jìn)而調(diào)節(jié)血鈣磷比例；同時(shí)還能抑制炎性介質(zhì)的表達(dá)，對(duì)MHD患者礦物質(zhì)骨代謝異常具有良好療效[9]。但這類(lèi)藥物可導(dǎo)致高鈣血癥及高磷血癥，加重組織鈣化[10]。帕立骨化醇是新型選擇性維生素D受體激動(dòng)劑，能有效抑制iPTH合成及甲狀旁腺增生；帕立骨化醇在腸道鈣吸收及骨鈣動(dòng)員存在的影響，僅為骨化三醇的1/10，且不對(duì)成骨細(xì)胞活性產(chǎn)生影響[11]。因此帕立骨化醇相較其他非選擇性活性維生素D，能有效降低iPTH、高鈣血癥發(fā)生率，延緩疾病進(jìn)展，但其在應(yīng)用過(guò)程中仍然存在高磷高鈣風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，治療1個(gè)月后，兩組血磷水平與治療前和組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);帕立骨化醇組血鈣水平低于同期骨化三醇組，PTH水平低于治療前及同期骨化三醇組，提示帕立骨化醇能更好控制PTH，且不增加高鈣血癥風(fēng)險(xiǎn)。

MHD患者在多種因子作用下，局部或全身免疫炎性細(xì)胞活化，患者體內(nèi)處于持續(xù)性微炎癥狀態(tài)[12]。hs-CRP是急性時(shí)相蛋白質(zhì)，可作為系統(tǒng)性低水平炎癥狀態(tài)的標(biāo)志物，反應(yīng)MHD患者的微炎癥狀態(tài)[13]。有研究[14]顯示，炎癥狀態(tài)是MHD患者發(fā)病率及病死率增加的預(yù)測(cè)因子。有研究[15]發(fā)現(xiàn)，帕立骨化醇能降低腎移植患者炎性因子表達(dá)水平，提升抗炎細(xì)胞因子水平。本研究治療1個(gè)月后，帕立骨化醇組hs-CRP水平明顯低于治療前及同期骨化三醇組，與該研究結(jié)果一致。其原因可能為，帕立骨化醇能下調(diào)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，減少活性氧生成，進(jìn)而降低炎癥細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)的釋放，減少炎癥調(diào)節(jié)因子水平，控制炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。帕立骨化醇在抗炎方面的獲益可能是獨(dú)立于其對(duì)PTH抑制作用之外的機(jī)制，針對(duì)此方面進(jìn)行大規(guī)模、長(zhǎng)期隨訪的研究能為臨床應(yīng)用提供更多依據(jù)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)帕立骨化醇的應(yīng)用效果。LDL-C與心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)事件的關(guān)系密切而復(fù)雜，本研究結(jié)果顯示，兩組LDL-C水平與治療前及組間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),表明骨化三醇和帕立骨化醇均對(duì)MHD患者的LDL-C水平影響較小。

生理情況下，β2-MG從細(xì)胞膜表面脫落，由腎臟代謝清除，腎衰竭患者β2-MG排泄減少而在體內(nèi)蓄積，可沉積于骨關(guān)節(jié)周?chē)M織及消化道和心臟等部位，導(dǎo)致關(guān)節(jié)病變及器官損害。血液循環(huán)中的Cys-C僅經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，被腎小管重新吸收，可用于評(píng)價(jià)腎小球?yàn)V過(guò)率。MHD患者大部分腎臟受損，腎小球?yàn)V過(guò)功能障礙，血清Cys-C水平明顯升高。本研究結(jié)果顯示，兩組β2-MG、Cys-C水平低于治療前(P<0.05)，兩組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明MHD能降低患者β2-MG、Cys-C水平，應(yīng)用帕立骨化醇或骨化三醇產(chǎn)生的效果相似。在安全性方面，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但骨化三醇組有1例出現(xiàn)高鈣血癥，分析可能是骨化三醇具有導(dǎo)致高鈣血癥及高磷血癥的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，帕立骨化醇在治療MHD患者中應(yīng)用效果較好，能控制患者炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)鈣磷代謝異常，改善腎臟功能。但本研究納入病例數(shù)較少且觀察時(shí)間較短，后續(xù)還需進(jìn)行補(bǔ)充研究，為MHD患者提供更好的治療方案。