0 引言

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是起源于肝臟上皮組織的惡性腫瘤,約占原發(fā)性肝癌的75%-85%,具有高致死率和高轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)率的特性

.HCC為高度異質(zhì)性腫瘤,具有高度侵襲性、表型耐藥和代謝紊亂等生物學(xué)特征,多層次制約了總體臨床治療效果

.因此,迫切需要探究HCC發(fā)生發(fā)展機(jī)制、新治療策略和潛在生存預(yù)后預(yù)測模型,以指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療方案的制訂.

鐵死亡是近年來發(fā)現(xiàn)的一類新型鐵離子依賴性調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡模式,其主要是通過鐵離子的積累、自由基的產(chǎn)生、脂肪酸供應(yīng)與脂質(zhì)過氧化物增加等途徑誘導(dǎo)細(xì)胞死亡

.目前研究表明

,鐵死亡在HCC的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要調(diào)控作用,鐵死亡基因靶向治療有可能成為治療HCC的新手段.長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)在基因表達(dá)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵調(diào)控作用,與鐵死亡過程存在著密切關(guān)系

.目前HCC中基于鐵死亡基因作為生物標(biāo)志物研究鮮見,本研究旨在通過探究鐵死亡相關(guān)lncRNA與HCC患者預(yù)后之間的關(guān)系,構(gòu)建生存預(yù)后預(yù)測模型,為其個(gè)體化治療和免疫研究提供依據(jù).

另外，質(zhì)量表由按順序排列的質(zhì)量表頁組成，每一頁記載著一個(gè)或多個(gè)質(zhì)量項(xiàng)。根據(jù)工序與質(zhì)量項(xiàng)的對(duì)應(yīng)關(guān)系，可以得出這樣的結(jié)論：一個(gè)質(zhì)量表頁對(duì)應(yīng)一個(gè)或多個(gè)質(zhì)檢類工序，而當(dāng)某個(gè)質(zhì)檢類工序?qū)?yīng)的質(zhì)量項(xiàng)較多時(shí)，可能對(duì)應(yīng)多個(gè)質(zhì)量表頁。

1 材料和方法

1.1 材料 通過癌癥基因組圖譜(TCGA,https://portal.gdc.cancer.gov)數(shù)據(jù)庫下載HCC患者正常樣本和腫瘤樣本轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)及其臨床相關(guān)信息,資料截止至2021-10-29.轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)共得到HCC腫瘤樣本374例,正常樣本50例;臨床相關(guān)樣本共370例,其中臨床信息完整樣本350例.轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)通過Perl軟件注釋并區(qū)分為mRNA和lncRNA.鐵死亡基因表達(dá)數(shù)據(jù)與mRNA取交集獲取,其中鐵死亡基因通過鐵死亡數(shù)據(jù)庫(Ferrdb)獲取.通過共表達(dá)分析方法獲得與鐵死亡基因密切相關(guān)的lncRNA(r＞0.5,

＜0.05).

1.2 方法

1.2.1 HCC預(yù)后相關(guān)鐵死亡相關(guān)lncRNA篩選:利用R軟件(4.1.2版)對(duì)共表達(dá)分析方法獲得的鐵死亡相關(guān)lncRNA進(jìn)行差異分析.具體篩選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為|logFC|＞1,

＜0.05.差異鐵死亡相關(guān)lncRNA與臨床相關(guān)信息中生存時(shí)間和生存狀態(tài)合并,利用“survival”包對(duì)合并數(shù)據(jù)進(jìn)行單因素Cox回歸分析(

＜0.05),獲得各個(gè)差異鐵死亡相關(guān)lncRNA風(fēng)險(xiǎn)值(hazard ratio,HR).單因素Cox回歸分析獲得lncRNA進(jìn)一步行多因素Cox分析,獲得HCC各樣本風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和影響HCC患者的關(guān)鍵鐵死亡相關(guān)lncRNA.

1.2.3 預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型驗(yàn)證:本研究利用三種方式對(duì)基于鐵死亡相關(guān)lncRNA預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型進(jìn)行驗(yàn)證.利用R軟件“survival”和“survminer”包對(duì)高低風(fēng)險(xiǎn)組進(jìn)行Kaplan-Meier生存分析,并繪制相關(guān)生存曲線.單多因素Cox回歸分析,驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分能否作為評(píng)估HCC患者生存預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子.利用R軟件“timeROC”包驗(yàn)證風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型的特異性和靈敏度,并繪制受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve,ROC).

1.2.4 免疫功能分析:整合預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型中11個(gè)鐵死亡相關(guān)lncRNA的表達(dá)量及相應(yīng)樣本風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分.利用ssGSEA富集分析評(píng)估高低風(fēng)險(xiǎn)組中免疫反應(yīng)情況.

采用

檢驗(yàn)分析鐵死亡相關(guān)lncRNA在正常樣本和腫瘤樣本中的表達(dá)差異.共表達(dá)分析采用皮爾遜相關(guān)系數(shù)(Pearson correlation coefficient)法.生存曲線通過Kaplan-Meier方法繪制,運(yùn)用對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)(Logrank test)進(jìn)行分析.

2 結(jié)果

根據(jù)上述原理分析,結(jié)合甲烷氣體的吸收曲線,本文選擇中心波長為1 330 nm的DFB半導(dǎo)體激光器(綿陽全光通信科技有限公司的DF-14-DFB1310)作為發(fā)射光源,采用數(shù)字鎖相放大器提取一次諧波和二次諧波,并利用其比值計(jì)算甲烷氣體濃度,實(shí)現(xiàn)方案如圖1所示。

A1組(濃度為1. 25%的大豆卵磷脂稀釋液)低溫保存綿羊精液精子活率均高于其他濃度組(P<0. 05)；A1組低溫保存綿羊精液精子活率第9 d(0. 53±0. 06)、12 d(0. 46±0. 09)與C組第9 d(0. 55±0. 03)、12 d(0. 49±0. 07)差異不顯著(P﹥0. 05)，且頂體完整率相當(dāng)(P﹥0. 05)；A1組低溫保存第9 d的精液進(jìn)行人工授精,受胎率64. 3%與C組65. 6%差異不顯著(P>0. 05)。表明1. 25%濃度的大豆卵磷脂稀釋液能夠進(jìn)行綿羊精液低溫長時(shí)間有效保存。

2.2 HCC預(yù)后相關(guān)關(guān)鍵鐵死亡相關(guān)lncRNA篩選結(jié)果HCC中呈差異表達(dá)鐵死亡相關(guān)lncRNA,與生存時(shí)間和生存狀態(tài)合并后,納入單因素Cox回歸分析.篩選條件設(shè)置為

＜0.05,統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)49個(gè)lncRNA與生存預(yù)后顯著相關(guān).多因素Cox回歸將單因素Cox回歸分析結(jié)果再次進(jìn)行篩選,共得到11個(gè)lncRNA.結(jié)果如表1所示.

2.3 預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型構(gòu)建結(jié)果 根據(jù)多因素Cox回歸分析篩選得到lncRNA構(gòu)建預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分計(jì)算方法為11個(gè)lncRNA表達(dá)水平與風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)的乘積.具體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型為:風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分=LINC01224*0.569+SREBF2-AS1*0.430+NRAV*0.153+KDM4A-AS1*0.654+ZFPM2-AS1*0.043+SNHG20*(-0.287)+SNHG4*0.232+MKLN1-A S*0.982+P T O V1-A S1*(-0.502)+L I N C009-42*0.023+ZNF232-AS1*0.066.

2.4 預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型驗(yàn)證結(jié)果 根據(jù)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型,計(jì)算各個(gè)樣本的風(fēng)險(xiǎn)值.風(fēng)險(xiǎn)值中位數(shù)(0.852)作為截?cái)嘀?根據(jù)截?cái)嘀祵?70例HCC樣本分為高、低風(fēng)險(xiǎn)組,每組各185例.Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示,高、低風(fēng)險(xiǎn)組平均生存時(shí)間分別為(1.76±1.85)年和(2.50±2.04)年,兩組生存時(shí)間存在顯著差異(

＜0.001),見圖1.Cox回歸分析評(píng)價(jià)預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型對(duì)HCC生存狀態(tài)的影響.單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型與生存時(shí)間和生存狀態(tài)顯著相關(guān)[風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)=1.211;95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)=(1.159-1.266);

＜0.001].進(jìn)一步行多因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型是預(yù)測生存情況的獨(dú)立危險(xiǎn)因子(HR=1.190;95%CI=1.135-1.247;

＜0.001),見表2.ROC分析結(jié)果顯示,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型預(yù)測HCC患者1年、2年和3年生存率的ROC曲線下面積(area under curve,AUC)分別為0.784、0.780和0.743,如圖2.ROC曲線進(jìn)一步分析,臨床特征與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型對(duì)HCC患者生存率的影響,結(jié)果提示風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型和TNM分期對(duì)HCC患者生存具有顯著影響,AUC值分別為0.784和0.672,風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型優(yōu)于TNM分期,如圖3.

乘客使用手機(jī)模擬銀行卡直接進(jìn)出站并延遲扣款，不需要聯(lián)機(jī)到后臺(tái)進(jìn)行賬戶認(rèn)證，根據(jù)進(jìn)出站交易配對(duì)結(jié)算票款。容易產(chǎn)生單邊交易，進(jìn)出站交易不匹配不能結(jié)算票款。通常采用車站級(jí)服務(wù)器或云端服務(wù)器控制用戶的進(jìn)出站狀態(tài)，需要對(duì)所有車站進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)改造，改造難度大、后臺(tái)壓力較大、票務(wù)優(yōu)惠策略邏輯處理難度較大。目前廣州地鐵和上海磁浮線都已開通ODA應(yīng)用。

3 討論

HCC是我國常見的惡性腫瘤,目前其發(fā)生和發(fā)展的具體分子機(jī)制尚不明確.近年來研究發(fā)現(xiàn),鐵死亡基因和lncRNA在多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要調(diào)控作用,如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤

、肺癌

、卵巢癌

和胰腺導(dǎo)管腺癌

等,并構(gòu)建了相關(guān)模型預(yù)測預(yù)后.然而,鐵死亡相關(guān)lncRNA在HCC分子層面中的機(jī)制尚不明確,同時(shí)預(yù)測模型構(gòu)建方面研究較少.

鐵死亡在HCC發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮著重要調(diào)控作用.目前研究已證實(shí),胱氨酸-谷氨酸反向轉(zhuǎn)運(yùn)體(system XC)和GPX4可以調(diào)控鐵死亡.Tang等研究表明,索拉菲尼是常見的鐵死亡誘導(dǎo)劑,其可以通過抑制system XC系統(tǒng)和影響GSH,誘導(dǎo)肝癌細(xì)胞發(fā)生鐵死亡

.腫瘤抑制基因p53亦可以通過調(diào)控鐵死亡,影響HCC的發(fā)展.Chen等

研究提示,p53可以通過調(diào)控SLC7A11轉(zhuǎn)錄,影響system XC系統(tǒng)活性,誘發(fā)肝癌細(xì)胞鐵死亡.此外,miRNA-214、BRCA1相關(guān)蛋白1等分子均可影響肝癌細(xì)胞鐵死亡

.

2.1 鐵死亡基因及相關(guān)lncRNA提取結(jié)果 TCGA數(shù)據(jù)庫下載得到HCC腫瘤樣本(374例)和正常樣本(50例)的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)和臨床相關(guān)信息.Ferrdb數(shù)據(jù)庫下載得到鐵死亡基因259個(gè),并提取鐵死亡基因表達(dá)量.按照FDR＜0.05且logFC＞1標(biāo)準(zhǔn)分析,篩選得到差異表達(dá)鐵死亡基因共84個(gè),表達(dá)上調(diào)及下調(diào)基因數(shù)目分別為71個(gè)和13個(gè).按照r＞0.5且

＜0.05篩選標(biāo)準(zhǔn),共表達(dá)分析得到鐵死亡相關(guān)lncRNA共233個(gè),其中呈差異表達(dá)的lncRNA共147個(gè).

本研究通過利用生物信息學(xué)技術(shù),分析了233個(gè)鐵死亡相關(guān)lncRNA.最終得到11個(gè)鐵死亡相關(guān)lncRNA,并成功構(gòu)建了HCC生存預(yù)后預(yù)測模型.我們得出,高風(fēng)險(xiǎn)組總體生存率顯著低于低風(fēng)險(xiǎn)組(

＜0.001).預(yù)測HCC患者1年、2年及3年生存率的ROC曲線下面積均大于0.7,提示該模型具有較好的特異性和敏感性.我們進(jìn)一步通過檢索文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn),11個(gè)預(yù)后lncRNA均與腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切.Sun等

研究顯示,LINC01224通過調(diào)控MiR-193a-5p/CDK8軸影響胃癌細(xì)胞凋亡和腫瘤進(jìn)展.Chen等

通過將KDM4A-AS1過表達(dá)肝癌細(xì)胞株Hep3B移植到裸鼠皮下,發(fā)現(xiàn)過表達(dá)組腫瘤組織內(nèi)Ki-67、N-鈣粘蛋白和波形蛋白表達(dá)水平較敲減組明顯升高,腫瘤負(fù)荷明顯增大.進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),KDM4A-AS1通過調(diào)控KPNA2/HIF-1α信號(hào)通路,促進(jìn)肝癌的發(fā)生和發(fā)展.提示KDM4A-AS1在HCC發(fā)揮促癌作用.Ren等研究發(fā)現(xiàn)

,甲狀腺癌組織中ZFPM2-AS1較癌旁組織顯著升高;同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)研究提示,ZFPM2-AS1過表達(dá)可以促進(jìn)甲狀腺癌細(xì)胞株SW579增殖和侵襲.Xing等

通過分析30對(duì)卵巢癌組織,發(fā)現(xiàn)SNHG20在卵巢癌組織中呈過表達(dá)狀態(tài);SNHG20過表達(dá)促進(jìn)SKOV3和A2780細(xì)胞株增殖和侵襲.以上研究均提示,鐵死亡相關(guān)lncRNA在惡性腫瘤的進(jìn)展過程中發(fā)揮著重要調(diào)控作用.然而,鐵死亡相關(guān)lncRNA目前在HCC中的研究罕見,其影響HCC發(fā)生及發(fā)展的分子機(jī)制和其在HCC臨床實(shí)踐中的指導(dǎo)作用有待進(jìn)一步探究.

近年來研究表明,鐵死亡在惡性腫瘤免疫調(diào)控過程中發(fā)揮著重要作用.鐵死亡在T細(xì)胞、B細(xì)胞、粒細(xì)胞及單核巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞調(diào)控中發(fā)揮著重要調(diào)控作用

.Wang等在腫瘤小鼠模型中研究發(fā)現(xiàn),CD8+T細(xì)胞通過分泌干擾素γ誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中SLC3A2 和SLC7A11的表達(dá),從而降低腫瘤細(xì)胞對(duì)胱氨酸的攝取,致使腫瘤細(xì)胞發(fā)生鐵死亡

.Muri Jonathan等實(shí)驗(yàn)表明,敲除B1細(xì)胞和邊緣區(qū)B細(xì)胞中鐵死亡關(guān)鍵調(diào)控基因GPX4,可以誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡,從而影響B(tài)細(xì)胞的免疫應(yīng)答

.本研究分析提示,鐵死亡相關(guān)lncRNA可以通過調(diào)控免疫細(xì)胞溶解活性、Ⅱ型干擾素應(yīng)答及MHC Ⅱ類分子途徑影響HCC免疫狀態(tài),從而影響HCC患者預(yù)后.

4 結(jié)論

綜上,本研究篩選得到11個(gè)與HCC患者預(yù)后關(guān)系密切的鐵死亡相關(guān)lncRNA,其構(gòu)成的預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型對(duì)HCC患者預(yù)后具有較好的預(yù)測價(jià)值.同時(shí)與其它臨床指標(biāo)相結(jié)合,可能為制定個(gè)體化治療方案或隨訪方案提供更多的理論依據(jù).本課題組下一步擬設(shè)計(jì)分子實(shí)驗(yàn),驗(yàn)證鐵死亡相關(guān)lncRNA在HCC發(fā)生、發(fā)展中的確切分子機(jī)制.

根據(jù)穩(wěn)態(tài)分析計(jì)算結(jié)果，可以看出2種工況的管道壓力均滿足設(shè)計(jì)要求，但各支管處出水壓力均較高，工況1管道末端壓力為83 m，工況2末端出水壓力水頭達(dá)70.6 m。

2.5 免疫功能分析 高低風(fēng)險(xiǎn)組ssGSEA富集分析結(jié)果顯示,高風(fēng)險(xiǎn)組中免疫細(xì)胞溶解活性和Ⅱ型干擾素應(yīng)答呈抑制狀態(tài),而高風(fēng)險(xiǎn)組中MHC Ⅱ類分子途徑呈高反應(yīng)狀態(tài),均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(

＜0.05),如圖4.

復(fù)方冬蟲夏草口服液對(duì)載脂蛋白E基因敲除小鼠動(dòng)脈粥樣硬化的影響 …………………………………… 胡抗遠(yuǎn)等（14）：1912

肝細(xì)胞癌是我國高發(fā)惡性腫瘤之一,70%-80%首診時(shí)已是晚期,居我國惡性腫瘤相關(guān)死亡原因第三位.盡管近年來,外科手術(shù)治療、介入治療、化學(xué)藥物治療等傳統(tǒng)方法和靶向、免疫治療等創(chuàng)新療法均取得了顯著進(jìn)步,但是肝細(xì)胞癌患者總體生存期仍待進(jìn)一步提升.因此,探究肝細(xì)胞癌發(fā)生發(fā)展機(jī)制、新治療策略和潛在生存預(yù)后預(yù)測模型,來指導(dǎo)臨床個(gè)體化治療顯得十分迫切.

江蘇蘇北有些地方水稻還在零星追肥，都在嚴(yán)陣以待打好3次防治總體戰(zhàn)。第一次7月底到8月上旬，沿太湖、沿江地區(qū)以“兩遷”害蟲、紋枯病為主，其他地區(qū)紋枯病、鉆心蟲為主攻對(duì)象；第二次8月中旬，主攻紋枯病、稻縱卷葉螟、稻飛虱、螟蟲等；第三次8月下旬到9月上中旬，主攻稻曲病、穗稻瘟、紋枯病及“兩遷”害蟲、螟蟲等，3個(gè)攻堅(jiān)戰(zhàn)忙得不可開交，理“藥”不理“肥”無可厚非??！

本研究通過生物信息學(xué)方法,探究鐵死亡相關(guān)lncRNA與肝細(xì)胞癌患者預(yù)后之間的關(guān)系,并構(gòu)建生存預(yù)后預(yù)測模型,為其個(gè)體化治療和免疫研究提供依據(jù).

鐵死亡是一種鐵依賴性的、非細(xì)胞凋亡性的新型細(xì)胞死亡方式.研究表明,鐵死亡基因及其相關(guān)lncRNA可以調(diào)控多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程,如膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、肺癌、卵巢癌和胰腺導(dǎo)管腺癌等,并初步構(gòu)建了相關(guān)模型預(yù)測預(yù)后.然而,鐵死亡相關(guān)lncRN肝細(xì)胞癌分子層面中的機(jī)制尚不明確,同時(shí)預(yù)測模型構(gòu)建方面研究較少.

檢索癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫,獲取肝細(xì)胞癌患者正常樣本和腫瘤樣本轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)及其臨床相關(guān)信息.采用共表達(dá)分析方法獲得與鐵死亡基因密切相關(guān)lncRNA.采用單、多因素Cox回歸分析方法獲取與肝細(xì)胞癌患者預(yù)后密切相關(guān)鐵死亡相關(guān)lncRNA,構(gòu)建基于鐵死亡相關(guān)lncRNA預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分模型,并進(jìn)行驗(yàn)證.

分析癌癥基因組圖譜數(shù)據(jù)庫下載數(shù)據(jù),篩選共獲得147個(gè)鐵死亡相關(guān)lncRNA.單、多因素Cox回歸分析分別獲得49個(gè)和11個(gè)與HCC生存預(yù)后相關(guān)的鐵死亡相關(guān)lncRNA.生存分析結(jié)果顯示,高風(fēng)險(xiǎn)組生存率顯著低于低風(fēng)險(xiǎn)組(

＜0.001).獨(dú)立預(yù)后分析結(jié)果表明,模型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是預(yù)測HCC患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素.免疫功能分析結(jié)果提示,高風(fēng)險(xiǎn)組中免疫細(xì)胞溶解活性和Ⅱ型干擾素應(yīng)答呈抑制狀態(tài),而高風(fēng)險(xiǎn)組中MHC Ⅱ類分子途徑呈高反應(yīng)狀態(tài).

鐵死亡相關(guān)lncRNA模型風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是預(yù)測肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素.機(jī)制可能時(shí)通過調(diào)控免疫細(xì)胞溶解活性、Ⅱ型干擾素應(yīng)答及MHC Ⅱ類分子途徑發(fā)揮調(diào)控作用.

2.2.2 噪音 Kahn［18］等認(rèn)為，噪聲主要來自談話、監(jiān)護(hù)報(bào)警、呼吸機(jī)等，這3類噪聲分別占噪聲總量的26%、20%和8%。噪音超過60分貝就會(huì)導(dǎo)致患者煩躁不安、刺激患者的交感神經(jīng)，使心率加快、血壓升高、壓力感和焦慮感加重，疼痛感加劇，使患者感到抑郁、頭痛、幻覺、入睡困難和晝夜睡眠節(jié)律倒轉(zhuǎn)［19］。

編輯出版學(xué)學(xué)科的制度化沒有達(dá)到根深蒂固的程度，加上體系重構(gòu)是學(xué)科發(fā)展的必然要求，不可抗阻，因此重構(gòu)的阻力是可以克服的。學(xué)科體系結(jié)構(gòu)是描述一個(gè)學(xué)科體系構(gòu)成的基本邏輯層級(jí)，是一種框架性描述，結(jié)構(gòu)化的學(xué)科體系的優(yōu)點(diǎn)在于可以根據(jù)學(xué)科邏輯起點(diǎn)知識(shí)的變遷規(guī)律與外界對(duì)知識(shí)的現(xiàn)實(shí)需求與時(shí)俱進(jìn)的進(jìn)行調(diào)整，一條線索是知識(shí)的變遷演進(jìn)，一條線索是知識(shí)的規(guī)訓(xùn)與權(quán)利。從結(jié)構(gòu)層面看，學(xué)科體系建構(gòu)可秉持“三三”原則——三個(gè)方面、三個(gè)維度，即體系上可以大致劃分為知識(shí)體系、學(xué)科課程體系、人才培養(yǎng)體系三個(gè)方面；話語生產(chǎn)又分為知識(shí)生產(chǎn)、規(guī)則生產(chǎn)和價(jià)值生產(chǎn)三個(gè)維度。

鐵死亡相關(guān)lncRNA模型有望成為臨床評(píng)估肝細(xì)胞癌患者預(yù)后的評(píng)分工具之一,同時(shí)該模型中相關(guān)lncRNA可能成為肝細(xì)胞癌靶向或免疫治療的潛在靶點(diǎn).

1 Rodriguez S,Skeet K,Mehmetoglu-Gurbuz T,Goldfarb M,Karri S,Rocha J,Shahinian M,Yazadi A,Poudel S,Subramani R.Phytochemicals as an Alternative or Integrative Option,in Conjunction with Conventional Treatments for Hepatocellular Carcinoma.

2021;13 [PMID:34830907 DOI:10.3390/cancers13225753]

2 Myojin Y,Kodama T,Maesaka K,Motooka D,Sato Y,Tanaka S,Abe Y,Ohkawa K,Mita E,Hayashi Y,Hikita H,Sakamori R,Tatsumi T,Taguchi A,Eguchi H,Takehara T.ST6GAL1 Is a Novel Serum Biomarker for Lenvatinib-Susceptible FGF19-Driven Hepatocellular Carcinoma.

2021;27:1150-1161 [PMID:33288659 DOI:10.1158/1078-0432.CCR-20-3382]

3 Arechederra M,Bazai SK,Abdouni A,Sequera C,Mead TJ,Richelme S,Daian F,Audebert S,Dono R,Lozano A,Gregoire D,Hibner U,Allende DS,Apte SS,Maina F.ADAMTSL5 is an epigenetically activated gene underlying tumorigenesis and drug resistance in hepatocellular carcinoma.

2021;74:893-906 [PMID:33197513 DOI:10.1016/j.jhep.2020.11.008]

4 Chen X,Yu C,Kang R,Kroemer G,Tang D.Cellular degradation systems in ferroptosis.

2021;28:1135-1148 [PMID:33462411 DOI:10.1038/s41418-020-00728-1]

5 Gao R,Kalathur RKR,Coto-Llerena M,Ercan C,Buechel D,Shuang S,Piscuoglio S,Dill MT,Camargo FD,Christofori G,Tang F.YAP/TAZ and ATF4 drive resistance to Sorafenib in hepatocellular carcinoma by preventing ferroptosis.

2021;13:e14351 [PMID:34664408 DOI:10.15252/emmm.202114351]

6 Tang R,Wu Z,Rong Z,Xu J,Wang W,Zhang B,Yu X,Shi S.Ferroptosis-related lncRNA pairs to predict the clinical outcome and molecular characteristics of pancreatic ductal adenocarcinoma.

2022;23 [PMID:34553745 DOI:10.1093/bib/bbab388]

7 Chen Q,Wang W,Wu Z,Chen S,Chen X,Zhuang S,Song G,Lv Y,Lin Y.Over-expression of lncRNA TMEM161B-AS1 promotes the malignant biological behavior of glioma cells and the resistance to temozolomide via up-regulating the expression of multiple ferroptosis-related genes by sponging hsa-miR-27a-3p.

2021;7:311 [PMID:34689169 DOI:10.1038/s41420-021-00709-4]

8 Yao J,Chen X,Liu X,Li R,Zhou X,Qu Y.Characterization of a ferroptosis and iron-metabolism related lncRNA signature in lung adenocarcinoma.

2021;21:340 [PMID:34217273 DOI:10.1186/s12935-021-02027-2]

9 Peng J,Hao Y,Rao B,Zhang Z.A ferroptosis-related lncRNA signature predicts prognosis in ovarian cancer patients.

2021;10:4802-4816 [PMID:35116333 DOI:10.21037/tcr-21-1152]

10 Tang H,Chen D,Li C,Zheng C,Wu X,Zhang Y,Song Q,Fei W.Dual GSH-exhausting sorafenib loaded manganesesilica nanodrugs for inducing the ferroptosis of hepatocellular carcinoma cells.

2019;572:118782 [PMID:31678528 DOI:10.1016/j.ijpharm.2019.118782]

11 Chen X,Kang R,Kroemer G,Tang D.Broadening horizons:the role of ferroptosis in cancer.

2021;18:280-296 [PMID:33514910 DOI:10.1038/s41571-020-00462-0]

12 Zhang Y,Shi J,Liu X,Feng L,Gong Z,Koppula P,Sirohi K,Li X,Wei Y,Lee H,Zhuang L,Chen G,Xiao ZD,Hung MC,Chen J,Huang P,Li W,Gan B.BAP1 links metabolic regulation of ferroptosis to tumour suppression.

2018;20:1181-1192 [PMID:30202049 DOI:10.1038/s41556-018-0178-0]

13 Sun H,Yan J,Tian G,Chen X,Song W.LINC01224 accelerates malignant transformation via MiR-193a-5p/CDK8 axis in gastric cancer.

2021;10:1377-1393 [PMID:33655711 DOI:10.1002/cam4.3726]

14 Chen T,Liu R,Niu Y,Mo H,Wang H,Lu Y,Wang L,Sun L,Wang Y,Tu K,Liu Q.HIF-1α-activated long non-coding RNA KDM4A-AS1 promotes hepatocellular carcinoma progression via the miR-411-5p/KPNA2/AKT pathway.

2021;12:1152 [PMID:34903711 DOI:10.1038/s41419-021-04449-2]

15 Ren R,Du Y,Niu X,Zang R.ZFPM2-AS1 transcriptionally mediated by STAT1 regulates thyroid cancer cell growth,migration and invasion via miR-515-5p/TUSC3.

2021;12:3393-3406 [PMID:33976749 DOI:10.7150/jca.51437]

16 Xing X,An M,Chen T.LncRNA SNHG20 promotes cell proliferation and invasion by suppressing miR-217 in ovarian cancer.

2021;43:1095-1104 [PMID:34302635 DOI:10.1007/s13258-021-01138-4]

17 Wang P,Lu YQ.Ferroptosis:A Critical Moderator in the Life Cycle of Immune Cells.

2022;13:877634 [PMID:35619718 DOI:10.3389/fimmu.2022.877634]

18 Wang W,Green M,Choi JE,Gijón M,Kennedy PD,Johnson JK,Liao P,Lang X,Kryczek I,Sell A,Xia H,Zhou J,Li G,Li J,Li W,Wei S,Vatan L,Zhang H,Szeliga W,Gu W,Liu R,Lawrence TS,Lamb C,Tanno Y,Cieslik M,Stone E,Georgiou G,Chan TA,Chinnaiyan A,Zou W.CD8

T cells regulate tumour ferroptosis during cancer immunotherapy.

2019;569:270-274 [PMID:31043744 DOI:10.1038/s41586-019-1170-y]

19 Muri J,Thut H,Bornkamm GW,Kopf M.B1 and Marginal Zone B Cells but Not Follicular B2 Cells Require Gpx4 to Prevent Lipid Peroxidation and Ferroptosis.

2019;29:2731-2744.e4 [PMID:31775041 DOI:10.1016/j.celrep.2019.10.070]