向弘利，劉玉新

1.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科百安院區(qū)， 重慶 404000;2.重慶大學(xué)附屬三峽醫(yī)院百安院區(qū)急診科， 重慶 404000

隨著醫(yī)療救治水平的不斷提升，因創(chuàng)傷直接導(dǎo)致的人員死亡雖有減少，但創(chuàng)傷后并發(fā)膿毒癥成為重要的死亡原因[1]。嚴(yán)重膿毒癥患者的總病死率30%～50%，一直是危重癥領(lǐng)域的臨床救治難點[2-3]。盡管在感染來源、早期診斷和治療等方面的知識有了顯著提高，但嚴(yán)重膿毒癥患者的病死率仍然很高，對整個醫(yī)療體系造成了巨大的負(fù)擔(dān)[4-6]。隨著研究的不斷深入，研究者針對創(chuàng)傷后膿毒癥患者死亡相關(guān)的臨床危險因素進(jìn)行了初步篩選和評估，采用部分危險因素構(gòu)建的評分工具對膿毒癥患者的臨床治療提供指導(dǎo)，取得了良好療效[7-9]。因此，全面了解嚴(yán)重膿毒癥患者死亡相關(guān)的危險因素，對危險因素進(jìn)行早期監(jiān)測和干預(yù)是降低創(chuàng)傷后并發(fā)膿毒癥患者病死率的一種有效手段。然而，目前大多數(shù)關(guān)于ICU嚴(yán)重膿毒癥患者死亡相關(guān)危險因素的研究均是單中心數(shù)據(jù)，尚未進(jìn)行多中心數(shù)據(jù)匯總和定量的Meta分析。為了彌補目前研究的不足，筆者回顧了現(xiàn)有關(guān)于ICU嚴(yán)重膿毒癥患者死亡相關(guān)危險因素的研究成果，對相關(guān)的危險因素進(jìn)行了較為全面的整理和歸納，并通過Meta分析對部分危險因素進(jìn)行了定量探討，為進(jìn)一步臨床治療提供指導(dǎo)和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

根據(jù)Meta分析報告質(zhì)量聲明的建議，筆者在進(jìn)行這項研究之前制定了一個方案[10]。所有分析基于先前發(fā)表的文章，因此，本研究不需要患者或其家屬的倫理批準(zhǔn)或同意。

1 檢索策略

首先，構(gòu)建文獻(xiàn)檢索策略，檢索時間從建庫開始至2021年1月31日，檢索平臺包括PubMed、EMBASE、Cochrane、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫；檢索的關(guān)鍵詞：“膿毒癥”、“危險因素”、“sepsis”、“risk factors”以及關(guān)鍵詞中的獨立項。同時，對檢索文章的參考文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，以便尋找更多符合標(biāo)準(zhǔn)的研究。

2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)關(guān)于嚴(yán)重膿毒癥死亡危險因素的研究；(2)研究人群為ICU住院的成年患者；(3)嚴(yán)重膿毒癥提供了明確診斷依據(jù)和標(biāo)準(zhǔn)；(4)文中采用了多因素回歸分析方法判定獨立危險因素；(5)文獻(xiàn)資料數(shù)據(jù)完整，有相應(yīng)危險因素的比值比(OR值)、95%置信區(qū)間(CI)及其上、下限值。排除重復(fù)文獻(xiàn)、包括次要主題的研究和涉及病例報告、評論、摘要、信件或協(xié)議的文章。同時由兩位作者根據(jù)既定的標(biāo)準(zhǔn)對文章進(jìn)行篩選，以確保納入文章質(zhì)量的可靠性，減少發(fā)表偏倚和異質(zhì)性，并使用NOS(Newcastle-Ottawa scale)量表詳細(xì)評估每一篇納入文章的質(zhì)量。

3 數(shù)據(jù)提取

數(shù)據(jù)由2名研究人員根據(jù)制定的數(shù)據(jù)提取表進(jìn)行評估和提取。如有分歧，引入非研究作者的第三方共同參與評判，并由3人共同作出決定。數(shù)據(jù)提取表的內(nèi)容包括：(1)基本信息：每項研究的作者、發(fā)表年份、發(fā)表國家或地區(qū)、涉及的危險因素；(2)數(shù)據(jù)信息：納入研究的病例數(shù)、危險因素的多因素邏輯回歸分析結(jié)果OR值，以及OR值95%CI的上、下限。如有必要，研究者通過聯(lián)系原稿作者請求補充數(shù)據(jù)。

4 統(tǒng)計學(xué)分析

基于目前研究數(shù)據(jù)的局限性，本Meta分析中每個項目的數(shù)據(jù)包括≥2個研究，數(shù)據(jù)完整。通過多因素分析，得到校正后的OR值和95%CI上、下限值，用以代表危險因素與膿毒癥的相關(guān)強度。同時將數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換成對數(shù)ln(OR)值，用SE=[In(ul)-In(ll)]/3.92公式計算各危險因素的SE值，并將轉(zhuǎn)換后的ln(OR)和SE值帶入Review-Manager軟件進(jìn)行Meta分析。根據(jù)詳細(xì)的分析，求出森林圖的I2值和P值。I2=0表示研究間的差異僅由抽樣誤差引起；I2<25%表示無明顯異質(zhì)性；50%>I2≥25%表示中度異質(zhì)性；I2≥50%,且P<0.05，具有明顯異質(zhì)性。如果研究中沒有明顯異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型(Mantel-Haenszel法)進(jìn)行分析。相反，則采用隨機效應(yīng)模型用于數(shù)據(jù)分析(DerSimonian-Laird法)。利用逐項剔除納入數(shù)據(jù)，觀察I2值變化的過程，對具有明顯異質(zhì)性的匯總結(jié)果進(jìn)行敏感性檢驗。去除前后對I2值變化有顯著影響的研究結(jié)果被認(rèn)為是異質(zhì)性的來源，并在去除后再次進(jìn)行分析。使用漏斗圖定性檢查發(fā)表偏倚(越對稱，發(fā)表偏倚的風(fēng)險越低)。為了確保結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性，兩位作者獨立地將數(shù)據(jù)輸入Review-Manager軟件，以獲得一致的結(jié)果。以上統(tǒng)計方法均采用Review-Manager 5.3版軟件完成。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 納入研究基本特征

從PubMed、EMBASE和Cochrane、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫中共檢索到16 099篇文章。篩選后，納入23項研究[11-33]，納入研究病例數(shù)共42 850例(圖1)。研究人群分別來自北美洲、歐洲、亞洲和南美洲。通過對文獻(xiàn)資料的匯總，共收集到62個經(jīng)多因素邏輯回歸分析后得出的ICU嚴(yán)重膿毒癥患者死亡的危險因素，有12個危險因素研究的文獻(xiàn)≥2篇，可進(jìn)行Meta定量分析，其中年齡[11-15]和序貫器官衰竭(SOFA)評分[13,16,18-20]作為危險因素的研究各有5篇；男性[16-17]、腎功能衰竭[11,28]、呼吸衰竭[11,19]和血培養(yǎng)陽性[11,26]作為危險因素的研究各有2篇；急性生理與慢性健康評分Ⅱ(APACHE II)作為危險因素的研究有6篇[14-15,21-24]；簡化急性生理評分Ⅱ(SAPSⅡ)[11,25-27]和泌尿系感染[11,19,30-31]作為危險因素的研究各有4篇；心臟衰竭[7,11,25]、院內(nèi)感染[18,23,29]和乳酸[13,30-31]作為危險因素的研究各有3篇，剩余50項危險因素均為單篇研究[11-16，18，21-25,27-33]，暫無法進(jìn)行定量分析。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2 Meta分析結(jié)果

本Meta分析結(jié)果顯示：年齡、男性、SOFA評分、APACHE II評分、SAPS II評分、腎功能衰竭、院內(nèi)感染、泌尿系感染、乳酸和血培養(yǎng)陽性是ICU膿毒癥患者死亡的獨立危險因素。雖然合并了多中心的關(guān)于心力衰竭和呼吸衰竭的數(shù)據(jù)，但合并后發(fā)現(xiàn)均存在顯著異質(zhì)性。因此，暫無法通過Meta分析匯總效應(yīng)量的方法，明確心力衰竭和呼吸衰竭是否為影響ICU膿毒癥患者死亡的獨立危險因素。

2.1年齡 在此次研究中，有5篇文章討論了年齡與ICU膿毒癥患者死亡的關(guān)系[11-15]。匯總數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，總I2值為97%，P<0.05，這表明結(jié)果存在顯著的異質(zhì)性(圖2a)。因此，進(jìn)行敏感性分析，找出異質(zhì)性的來源，通過逐一刪除納入的研究后發(fā)現(xiàn)兩篇[13-14]研究數(shù)據(jù)對結(jié)果的敏感性影響最大，考慮是異質(zhì)性的主要原因。剔除后重新進(jìn)行匯總后的I2=0，P>0.05，表明結(jié)果無異質(zhì)性，故選擇固定效應(yīng)模型對年齡進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，最終得出年齡作為ICU膿毒癥患者死亡獨立危險因素的總OR值為1.7(95%CI:1.53～1.89)(圖2b)。

2.2男性 通過對納入的2個研究中的危險因素男性初步統(tǒng)計分析[16-17]，發(fā)現(xiàn)匯總后的I2=0，表明合并數(shù)據(jù)無異質(zhì)性存在，選擇固定效應(yīng)模型對危險因素男性進(jìn)行Meta匯總，最終合并后的男性危險因素總OR值為4.43(95%CI:2.02～9.72)，P<0.05(圖2c)。

圖2 年齡、性別(男)

2.3SOFA評分 本研究有5篇文章對SOFA評分進(jìn)行了臨床數(shù)據(jù)分析[13,16,18-20]，并對上述數(shù)據(jù)匯總后發(fā)現(xiàn)I2>50%，具有極強異質(zhì)性(圖3a)。采用逐個剔除檢驗敏感性的方法，查找異質(zhì)性來源。Byerly等[13]和Dou等[20]兩個研究對數(shù)據(jù)結(jié)果敏感性最強，為異質(zhì)性的主要原因，進(jìn)行剔除后再次匯總的I2=56%，P>0.05，納入研究仍有中度異質(zhì)性，所以選擇隨機效應(yīng)模型對SOFA評分進(jìn)行Meta分析合并效應(yīng)量，合并后SOFA評分危險因素總OR值為1.37(95%CI:1.30～1.45)，見圖3b。

2.4APACHE Ⅱ評分 對6篇APACHE Ⅱ評分?jǐn)?shù)據(jù)匯總的異質(zhì)性檢驗[14-15,21-24]，其I2>50%，表明有顯著異質(zhì)性(圖3c)。對其進(jìn)行異質(zhì)性來源剔除后再次匯總的I2=42%，匯總結(jié)果具有中度異質(zhì)性，因此為了減少異質(zhì)性對結(jié)果的影響，采用隨機效應(yīng)模型對APACHE Ⅱ評分進(jìn)行效應(yīng)量合并，合并后總OR值為1.11(95%CI:1.09～1.12)。見圖3d。

2.5SAPS Ⅱ評分 對4篇關(guān)于SAPS Ⅱ評分作為ICU膿毒癥患者死亡危險因素的數(shù)據(jù)匯總后[11,25-27]，根據(jù)異質(zhì)性檢驗的I2值為77%，同時P<0.05,具有顯著異質(zhì)性(圖3e)。經(jīng)查找后發(fā)現(xiàn)Brun-Buission等[25]和Povoa等[27]兩項研究為主要異質(zhì)性來源，進(jìn)行剔除后合并效應(yīng)量，最終I2值為0，異質(zhì)性消除，總OR值1.02(95%CI:1.01～1.03),P<0.05(圖3f)。

2.6臟器衰竭(心臟、腎臟、呼吸衰竭) 關(guān)于心力衰竭和腎功能衰竭作為死亡危險因素的研究分別有3篇和2篇，通過對心力衰竭研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[7,11,25]，3篇研究合并的異質(zhì)性顯著，無論去除任何1篇，均不能降低異質(zhì)性，所以關(guān)于心力衰竭作為危險因素的多中心數(shù)據(jù)無法進(jìn)行最終的效應(yīng)量合并(圖4a)。而針對腎臟衰竭的研究結(jié)果匯總后，其匯總后的I2值為40%，P>0.05考慮有中度異質(zhì)性(圖4b)。2篇關(guān)于呼吸衰竭對ICU膿毒癥患者的研究數(shù)據(jù)匯總結(jié)果顯示[11,19]，其匯總的I2值為60%，具有較強異質(zhì)性，數(shù)據(jù)匯總結(jié)果不可靠，暫無法匯總多中心數(shù)據(jù)得出呼吸衰竭與ICU膿毒癥患者死亡相關(guān)性的相應(yīng)結(jié)論(圖4c)。

圖4 心、腎、呼吸功能衰竭

2.7院內(nèi)感染 通過Khwannimit[23]、Devran[29]和Taklr等[18]對院內(nèi)感染與ICU膿毒癥患者死亡危險關(guān)系的研究數(shù)據(jù)匯總，發(fā)現(xiàn)3篇研究合并后的結(jié)果I2值為0，說明合并的研究之間無異質(zhì)性存在，最終得出的多中心匯總結(jié)果較為可靠，其合并總的效應(yīng)量OR值為2.49(95%CI:1.77～3.5)，P<0.001(圖5a)。

2.8泌尿系感染 對膿毒癥感染來源均為泌尿系感染所致膿毒癥患者的4項研究結(jié)果進(jìn)行匯總分析[11,19,30-31]，從初次匯總來看，I2值為71%，具有較強異質(zhì)性(圖5b)。然后通過逐一排除異質(zhì)性來源，再次進(jìn)行匯總后發(fā)現(xiàn)，所剩余的3個研究數(shù)據(jù)合并的I2值下降到30%，同時P>0.05，具有輕至中度異質(zhì)性，合并后效應(yīng)量OR值為0.49(95%CI:0.36～0.66)，P<0.001(圖5c)。

圖5 院內(nèi)、泌尿系統(tǒng)感染

2.9乳酸 對乳酸增高與ICU膿毒癥患者病死率相關(guān)的3項研究中[13,30-31]，合并發(fā)現(xiàn)Xie等[30]研究結(jié)果具有明顯異質(zhì)性，對其進(jìn)行剔除，重新合并發(fā)現(xiàn)剩余兩篇研究異質(zhì)性消失，合并后的效應(yīng)量OR值為1.18(95%CI:1.16～1.20)，P<0.001(圖6a、b)。

SOFA：序貫器官衰竭評分；APACHEⅡ：急性生理與慢性健康評分Ⅱ；SAPSⅡ：簡化急性生理評分

2.10血培養(yǎng)陽性 在納入研究中，有2項研究對于ICU膿毒癥患者血培養(yǎng)出現(xiàn)陽性結(jié)果與該病患者病死率的相關(guān)性進(jìn)行研究[11,26]，通過合并數(shù)據(jù)可以得出，匯總后的I2值為31%，異質(zhì)性檢驗P>0.05，具有輕-中度異質(zhì)性，合并后的效應(yīng)量OR值為1.62(95%CI:1.15-2.29)，P<0.05(圖6c)。

圖6 乳酸、血培養(yǎng)(+)

3 發(fā)表偏倚檢驗

通過構(gòu)建偏倚檢驗漏斗圖分別對以上匯總數(shù)據(jù)進(jìn)行檢驗，結(jié)果顯示，上述結(jié)果均不存在明顯的發(fā)表偏倚。

討 論

創(chuàng)傷患者機體抗病能力減弱，易遭受細(xì)菌或病毒入侵，并發(fā)膿毒癥，增加創(chuàng)傷患者晚期病死率。對嚴(yán)重膿毒癥患者死亡相關(guān)危險因素的匯總能夠為早期干預(yù)提供依據(jù)，減少創(chuàng)傷患者并發(fā)膿毒癥造成的死亡。從結(jié)果來看，嚴(yán)重膿毒癥患者死亡的危險因素主要涉及5個方面：患者基本情況(年齡、性別)、臨床病情評分(SOFA/APACHE Ⅱ/SAPS Ⅱ評分)、臟器衰竭狀態(tài)(心、肺和腎臟)、感染因素(院內(nèi)感染、泌尿感染)、輔助檢查結(jié)果(乳酸、血培養(yǎng))。

年齡和性別：雖然納入研究中的年齡分段有一定差異，但均得出>65歲老年膿毒癥患者發(fā)生多器官功能衰竭(MODS)的風(fēng)險更高，且比<65歲患者死亡風(fēng)險高1.7倍[34]。另外，男性比女性患者的死亡風(fēng)險要高1.2倍，這種差異目前認(rèn)為大多與體內(nèi)性激素含量的不同有關(guān),尤其是雌激素已經(jīng)被證實對內(nèi)毒素所致急性肺損傷具有保護(hù)作用[35]。

臨床病情評分(SOFA/APACHE Ⅱ/SAPS Ⅱ):SOFA評分作為指導(dǎo)臨床診斷、病情分析的重要評判工具，在膿毒癥的預(yù)后中也有重要作用，創(chuàng)傷患者初期，外部暴力造成機體損傷，失血、休克等癥狀并發(fā)，加之外部菌群入侵合并感染造成損傷，加重病情，SOFA評分相應(yīng)增高，也增加了患者的病死率[36]。而APACHE ⅡI評分被廣泛認(rèn)為是嚴(yán)重血液感染最重要的預(yù)后因素之一[37]。該評分作為一個基礎(chǔ)評分系統(tǒng)，根據(jù)合并的效應(yīng)量來看，雖然存在一定異質(zhì)性，但并不強烈，可以將其作為ICU膿毒癥患者死亡的獨立危險因素。SAPS Ⅱ評分從研究結(jié)果來看，同樣是膿毒癥患者死亡的一個獨立的危險因素，且合并后無異質(zhì)性，統(tǒng)計學(xué)證據(jù)可信度高。

臟器衰竭狀態(tài)：嚴(yán)重膿毒癥患者的死亡與患者臟器衰竭密切相關(guān)，尤其是呼吸、心臟、腎臟衰竭，其中呼吸衰竭與心臟衰竭分別進(jìn)行合并后均有較強異質(zhì)性，暫無法確定是患者死亡的獨立危險因素，但現(xiàn)有研究證實，膿毒癥患者存在中樞肌細(xì)胞抑制，可導(dǎo)致心功能不全和血流動力學(xué)不穩(wěn)定，且與膿毒癥的嚴(yán)重程度相對應(yīng)[38-39]。腎臟是膿毒癥中最常受累的器官之一，膿毒癥常造成促炎細(xì)胞因子和花生四烯酸代謝產(chǎn)物增殖和釋放，導(dǎo)致腎臟損害[40]。

感染因素：感染是膿毒癥發(fā)生最基本的條件，院內(nèi)感染作為一個較為常見的感染途徑，尤其是創(chuàng)傷患者，創(chuàng)面的日常護(hù)理操作，環(huán)境中的醫(yī)源性細(xì)菌侵襲，導(dǎo)致其感染病原體復(fù)雜，且多見耐藥菌，致病性強，研究結(jié)果來看，院內(nèi)感染是一個較為明確的獨立危險因素。泌尿系感染是膿毒癥感染的一個重要部位，雖然泌尿系感染相對于肺部和腹部導(dǎo)致的膿毒癥少，但仍然是患者死亡重要的獨立危險因素。

輔助檢查：乳酸作為膿毒癥進(jìn)程中的一個觀察指標(biāo)，乳酸高的膿毒癥患者具有更高的死亡風(fēng)險。膿毒癥患者血培養(yǎng)的結(jié)果來看，陰性培養(yǎng)率較高,可能是由于懷疑膿毒癥患者的經(jīng)驗性抗菌藥物治療的增加有關(guān)，而出現(xiàn)血培養(yǎng)結(jié)果陽性的膿毒癥患者死亡風(fēng)險顯著增高[11,26]。

另外，由于現(xiàn)有研究的不足，部分危險因素未進(jìn)行合并分析，如低體溫、全腸外營養(yǎng)和真菌感染等，但這些危險因素仍比較重要。如體溫相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在脂多糖誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠模型中，體溫較低的大鼠肺損傷比體溫正常的大鼠更嚴(yán)重,升溫能提高存活率，說明低溫與膿毒癥的存活率有明顯的相關(guān)性[41]。

綜上所述，本Meta分析結(jié)果表明，年齡(>65歲)、男性、SOFA評分、APACHE Ⅱ評分、SAPS Ⅱ評分、腎功能衰竭、院內(nèi)感染、泌尿系感染、乳酸和血培養(yǎng)陽性是ICU嚴(yán)重膿毒癥患者死亡的獨立危險因素。

本研究局限性：(1)基于現(xiàn)有研究的不足，本研究尚有部分危險因素?zé)o法進(jìn)行合并分析，有待進(jìn)一步完善；(2)從研究統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)來看，除年齡、性別、SAPS Ⅱ評分和院內(nèi)感染4個獨立危險因素合并后完全無異質(zhì)性外，其余合并的效應(yīng)量均有一定程度異質(zhì)性，考慮異質(zhì)性來源與研究人群的種族、性別比例、年齡差異和不同機構(gòu)的診療水平等有關(guān)。

作者貢獻(xiàn)聲明：向弘利：數(shù)據(jù)收集、圖表整理、文章撰寫；劉玉新：文章思路設(shè)計和寫作指導(dǎo)