張栩陽，姚韻楚，石 悅，佟 鑫，梁昕語，童薪宇，劉愛華，陳端端，4

（1.北京理工大學生命學院，北京 100081；2.應(yīng)脈醫(yī)療科技（上海）有限公司，上海 200120；3.首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)介入中心，北京 100070；4.北京理工大學醫(yī)學技術(shù)學院，北京 100081）

引 言

顱內(nèi)動脈瘤是一種相對常見的顱內(nèi)血管疾病，通常瘤體形態(tài)較小，狀態(tài)相對穩(wěn)定，但仍然存在一定的破裂風險。顱內(nèi)動脈瘤的破裂會導(dǎo)致血液進入蛛網(wǎng)膜下腔區(qū)域，引起蛛網(wǎng)膜下腔出血［1-2］，造成高達25%～50%的致死率，近一半的幸存者還會發(fā)生永久性殘疾［3］。飛行時間（Time-of-flight，TOF）磁共振血管造影（Magnetic resonance angiography，MRA）是臨床最常用的顱內(nèi)動脈瘤診斷影像模態(tài)之一［4］。在傳統(tǒng)診斷流程中，醫(yī)生通?；赥OF-MRA 從瘤體大小和發(fā)生位置等多元形態(tài)特征對顱內(nèi)動脈瘤進行風險評估［5］，從而決定是否開展介入干預(yù)［6］。醫(yī)生在進行形態(tài)學分析時，通常經(jīng)驗化地對血管和動脈瘤結(jié)構(gòu)進行視覺估測，缺乏支持三維精準分析的標準體系。另外，人工進行血管三維重建和分析所需要的時間成本極高，從診斷效率而言，這種流程無法適用于臨床。因此，隨著病患數(shù)量的逐年增加，臨床對于顱內(nèi)動脈瘤疾病的快速診斷和精準規(guī)劃的需求越來越明顯。這種診療模式的優(yōu)化對于減輕臨床工作壓力、高效分配醫(yī)療資源以及推進精準診療建設(shè)都十分關(guān)鍵，而血管三維重建是實現(xiàn)這種優(yōu)化的重要基礎(chǔ)。近年來，針對顱內(nèi)動脈瘤疾病的醫(yī)學工程研究也對快速精確的血管重建提出了需求。通過在血管和病灶上測量三維參數(shù)，臨床可開展疾病規(guī)律的統(tǒng)計學分析［7］或建立關(guān)于疾病風險評估的機器學習模型［8-10］。此外，血管三維重建也為各類新型數(shù)字診療技術(shù)研究提供關(guān)鍵支持，例如虛擬支架技術(shù)［11-12］可在術(shù)前模擬支架的選擇并驗證其部署效果，提升手術(shù)的安全性和有效性；結(jié)合血液動力學分析技術(shù)，可計算顱內(nèi)動脈瘤患者的三維血流功能特征，為疾病分析提供新的特征維度［13-15］。

很多團隊針對顱內(nèi)動脈開展了一系列的分割算法研究，這些方法可大致分為兩類：基于規(guī)則的傳統(tǒng)分割方法和基于深度學習的智能分割方法。在傳統(tǒng)方法中，以Level-set 為基礎(chǔ)的分割策略較為常見，例如有研究團隊構(gòu)建了一種局部化的混合Level-set 方法［16］，并在TOF-MRA 腦血管分割任務(wù)中進行了測試。也有研究對結(jié)合血管增強技術(shù)的3 種不同的Level-set 方法進行了測試，分析它們在腦血管分割中的應(yīng)用性能［17］。其他研究者基于Hessian 矩陣［18］、Otsu［19］、優(yōu)化聚類算法［18，20］以及主動輪廓模型［21］等，設(shè)計了TOF-MRA 顱內(nèi)動脈的分割模型，也都取得了不錯的效果。然而，對于具有復(fù)雜特征的大規(guī)模血管影像而言，傳統(tǒng)分割方法在泛化性上仍然具有一定的劣勢。近年來，有許多團隊結(jié)合深度學習技術(shù)設(shè)計了顱內(nèi)血管分割方法，主要是以U-Net 模型為基礎(chǔ)［22-23］，結(jié)合圖像濾波［24］或數(shù)據(jù)增強［25］等方案進行模型設(shè)計，或者在模型結(jié)構(gòu)上引入注意力機制［26］來實現(xiàn)泛化性較強的分割。然而，由于計算資源的制約，這些方法都是基于2D 的圖像塊進行模型的訓練和測試，缺乏對三維血管特征的理解。有研究者建立了一種基于3D U-Net 的多尺度學習模型［27］，在輸入3D 圖像塊的同時，壓縮原始影像作為輸入以補充全局特征，在適應(yīng)有限的計算資源的同時取得了不錯的分割效果。以上研究均未面向顱內(nèi)動脈瘤疾病開展分割算法的設(shè)計和測試。此外，許多新型的數(shù)字診斷與疾病分析技術(shù)需應(yīng)用于特定的血管結(jié)構(gòu)。例如，虛擬支架技術(shù)需將支架部署于含動脈瘤的血管區(qū)域，并模擬其與血管壁之間的力學交互［11-12］；血液動力學分析需以局部血管區(qū)段（例如基底動脈段、左或右側(cè)大腦動脈等）作為求解域，提升血流參數(shù)計算的準確性［13-14］；對于血管和病灶形態(tài)學特征的計算而言，特定血管區(qū)域的預(yù)識別能夠有效提升測量算法的執(zhí)行效率和計算精度。上述技術(shù)均能夠服務(wù)于顱內(nèi)動脈瘤疾病的臨床診療流程，為其提供自動化和智能化的輔助，而血管多結(jié)構(gòu)的自主識別是實現(xiàn)上述技術(shù)的關(guān)鍵基礎(chǔ)。因此，顱內(nèi)動脈不同區(qū)域的識別與重建對于臨床研究和輔助診療技術(shù)研發(fā)都具有重要意義，但現(xiàn)有算法研究尚未對顱內(nèi)動脈多結(jié)構(gòu)分割的問題做出探索。因此，本文提出了一種面向顱內(nèi)動脈瘤血管的三維分割框架，采用自適應(yīng)的數(shù)據(jù)采樣機制和基于Dense 機制的深度卷積模型，從TOF-MRA 影像中自動實現(xiàn)基底動脈和左、右大腦動脈3 個顱內(nèi)血管區(qū)域的多類別分割。

1 顱內(nèi)動脈瘤MRA 數(shù)據(jù)收集與標注

基于首都醫(yī)科大學附屬北京天壇醫(yī)院的影像平臺，本研究收集了2018—2020 年共166 例顱內(nèi)動脈瘤患者的TOF-MRA 影像（包含男性患者75 例），患者年齡分布為54.7±12.7 歲。在該數(shù)據(jù)集中，影像水平分辨率范圍為0.391～0.557 mm，垂直掃描層厚范圍為0.449～0.900 mm，其中83.7%的數(shù)據(jù)在（z，y，x）方向上的體素數(shù)量為（256，512，512）。部分患者的影像存在兩方面問題：就成像空間的規(guī)范性而言，掃描范圍可能覆蓋了主動脈等大量無關(guān)區(qū)域，或者并未覆蓋完整的顱內(nèi)血管結(jié)構(gòu)；就成像質(zhì)量而言，血管遠端細小分支造影不充分，或影像噪聲嚴重十分嚴重。本文首先針對上述問題對數(shù)據(jù)進行清洗，最終篩選出135 例影像數(shù)據(jù)形成最終數(shù)據(jù)集。為了更加客觀地進行算法比較，本研究采用5-fold 交叉驗證機制訓練和測試不同模型，在每組實驗中訓練數(shù)據(jù)與測試數(shù)據(jù)的比例為4∶1，并用5 組測試結(jié)果的平均值作為模型性能的衡量標準。

本文基于顱內(nèi)血管的先驗解剖結(jié)構(gòu)，將整個血管樹劃分為3 個部分：（1）根據(jù)前交通動脈，將大腦前、大腦中以及頸內(nèi)動脈分為左、右對稱的兩個區(qū)域，分別記為L 和R；（2）將基底動脈和兩側(cè)對稱的大腦后動脈歸為同一區(qū)域，并根據(jù)后交通動脈將該區(qū)域與L 和R 分離，記為M。對于在血管解剖結(jié)構(gòu)中不存在后交通動脈，導(dǎo)致大腦后動脈與基底動脈未連通的患者，本文同樣將大腦后動脈和基底動脈歸于同一類中，從而避免在不同患者的血管結(jié)構(gòu)劃分上產(chǎn)生歧義。本文全部入組數(shù)據(jù)均由1 位專家醫(yī)生完成標注，并通過了多位其他專家的驗證，建立了最終的標注數(shù)據(jù)集。

2 本文方法

2.1 基于血管灰度先驗特征的感興趣區(qū)域自適應(yīng)計算

在MRA 影像中，顱內(nèi)動脈具有如下兩種明顯的形態(tài)學特征：顱內(nèi)血管由近端到遠端呈現(xiàn)出由粗漸細的樹狀結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)曲率變化明顯且十分復(fù)雜；血管遠端的樹狀結(jié)構(gòu)幾乎分布于整個顱腔內(nèi)，占據(jù)了較大的成像空間，但單根血管非常細小，占據(jù)了極少量的體素。為了能夠基于三維影像特征實現(xiàn)更加精準的三維血管結(jié)構(gòu)分析，有兩種方案可以采?。海?）基于插值運算壓縮全圖進行分割，但由于顱內(nèi)血管過于細小，圖像壓縮必定會造成大量不可彌補的細節(jié)丟失；（2）對圖像進行區(qū)塊采樣，通過增加采樣率來模擬全圖視覺，但可能對于血管復(fù)雜的連接特征學習不充分，影響到血管分割的完整性。本文以圖像裁剪策略為基礎(chǔ)，首先建立了一種自適應(yīng)的感興趣區(qū)域（Volume of interest，VOI）計算方法來預(yù)設(shè)采樣空間，旨在強化訓練過程中數(shù)據(jù)裁剪的有效性。

圖1 描述了VOI 自適應(yīng)計算的全過程。首先，已知TOF-MRA 影像中血管結(jié)構(gòu)的先驗灰度范圍在50～700 之間，本文提取介于該范圍的全部體素作為前景，實現(xiàn)圖像的二值化，但由于部分骨性結(jié)構(gòu)也在該灰度范圍內(nèi)，特別是分布于外周的不對稱顱骨可能會影響到VOI 的定位，可以通過形態(tài)學開運算去除顱骨區(qū)域，隨后取出最大連通域，剩余前景結(jié)構(gòu)則主要由顱內(nèi)血管組成。考慮到血管樹遠端的血管結(jié)構(gòu)在X和Y方向上分布更廣，也更能夠反映血管全局結(jié)構(gòu)的實際位置，本文提取了Z軸上半部分影像中的前景結(jié)構(gòu)，獲取其在水平面內(nèi)的最小邊界框，并設(shè)定邊界框的幾何中心為(x0，y0)。進一步地，本文對邊界框進行優(yōu)化，預(yù)設(shè)在每個影像的X-Y平面內(nèi)均提取邊長為S的方形空間作為VOI，并通過如下方式計算其在每個原始影像中對應(yīng)地實際采樣區(qū)域，即

圖1 基于血管先驗灰度特征的VOI 自適應(yīng)計算Fig.1 Adaptive VOI calculation based on the prior vascular gray-level feature

式中：d表示x或y；min/max 描述在該維度上VOI 空間的下/上邊界；rs表示每例圖像在X/Y軸方向的原始分辨率。本文保留了全部數(shù)據(jù)的原始分辨率，避免因插值造成細節(jié)特征丟失，并設(shè)置S=170 mm。由于血管樹分布于整個Z軸空間，并未在Z軸方向限定采樣區(qū)間，最終提取的VOI 區(qū)域進行灰度范圍的約束，即將灰度值低于50 或高于900 的背景和噪聲區(qū)域置零。

2.2 網(wǎng)絡(luò)設(shè)計

本文借鑒DenseNet 網(wǎng)絡(luò)［28］的設(shè)計理念，構(gòu)建了1 種以Dense 模塊為核心的分割網(wǎng)絡(luò)模型，網(wǎng)絡(luò)的基本架構(gòu)如圖2 所示。在網(wǎng)絡(luò)的降采樣結(jié)構(gòu)中，共建立了3 個具有不同深度的Dense 模塊，每一個模塊的逐層信道增量均為12，但深度不同。3 個Dense 模塊分別包含4、8 和16 層卷積層（Conv），每層Conv均采用3×3×3 的卷積核輸出12 個特征信道，并基于Batchnorm 和LReLU 層進行歸一化和特征激活。為了更加適應(yīng)有限的顯存空間，在每一個Dense 模塊前均設(shè)置了單層Conv 進行圖像的下采樣（卷積核為4×4×4，卷積步長為2），每個下采樣層同時接受上一個Dense 模塊處理前、后的淺層和深層特征；在網(wǎng)絡(luò)的升采樣結(jié)構(gòu)中包含3 個升采樣模塊，每個模塊由單個具有3×3×3 卷積核的反卷積層構(gòu)成，同時接受上一層的輸出和來自同層級Dense 模塊的淺層與深層特征。最終，網(wǎng)絡(luò)通過單層Conv 實現(xiàn)信道收縮和輸出，由于在該分割任務(wù)中需要實現(xiàn)背景和3 種血管結(jié)構(gòu)的識別，輸出層的輸出信道設(shè)置為4。以Dense 模塊為核心的網(wǎng)絡(luò)模型具有較高的計算效率，能夠用較少的計算參數(shù)進行高效的特征和梯度傳遞，因此也易于用更少的計算空間實現(xiàn)高精度的分割任務(wù)。

圖2 基于Dense 模塊的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)Fig.2 The proposed network based on Dense block

2.3 訓練設(shè)置及評價指標

針對多類別結(jié)構(gòu)的分割任務(wù)，在本研究中直接采用多類別Dice損失函數(shù)進行模型的優(yōu)化，損失函數(shù)為

式中：C和c分別表示任務(wù)中所需要分割的類別數(shù)和類別編號；Yc和分別表示對應(yīng)類別的標注結(jié)果和預(yù)測概率。對于算法的數(shù)值評價，采用了兩項評價指標，分別為Dice 相似性系數(shù)（Dice similarity coefficient，DSC）和95% Hausdorff 距離（95% Hausdorff distance，HD95），其中DSC 用于評價分割結(jié)果和標注結(jié)果的全局重合性，但并不能充分反映細小血管的分割效果，而HD95對于小血管分割不良或噪聲所造成的邊界差異則更加敏感。兩種評價指標的計算公式為

式中：R和G分別表示分割結(jié)果和標注結(jié)果；D(R，G)描述了從R中的每一個邊界體素到G中邊界體素的最近距離的集合；P95[D]計算了該集合中的95%百分位的距離值。

在模型訓練的過程中，本文設(shè)置的超參數(shù)如下：單次迭代采用的批數(shù)據(jù)量為2，共執(zhí)行約30 000 次迭代；基于隨機梯度下降算法優(yōu)化模型參數(shù)，初始學習率為0.01，并在每10 000 次迭代后衰減為原學習率的10-1；模型權(quán)重的衰減系數(shù)為10-4。所有模型均部署于Linux 服務(wù)器（顯卡配置：Geforce RTX3090×2）上開展訓練和測試。本文設(shè)定訓練過程中3D 圖像裁剪的目標大小為2563，單個VOI 中圖像塊采樣頻率為40；在推理的過程中，算法首先計算測試數(shù)據(jù)的VOI，隨后在VOI 中緊鄰圖像邊緣取出數(shù)個大小為2563的圖像塊，并確保任意2 個圖像塊間重疊最小，所有圖像塊可共同覆蓋整個VOI。由于圖像塊之間重疊的體素會被重復(fù)分割，本文采用這些體素在不同圖像塊中預(yù)測結(jié)果的均值作為最終的分割結(jié)果。

3 實驗驗證

3.1 自適應(yīng)VOI 計算模塊作用分析

本文首先分析自適應(yīng)VOI 計算模塊對分割效果的影響，并與2 種傳統(tǒng)的數(shù)據(jù)采樣方案進行比較。（1）原空間裁剪。直接在原始影像空間中多次隨機提取三維圖像塊進行模型訓練。本文設(shè)定圖像塊的采樣頻率為40，所提取的圖像塊大小同樣為2563，與自適應(yīng)采樣方法中提取的圖像塊大小一致。（2）圖像壓縮。基于插值運算對原圖進行壓縮后訓練模型。由于這種方案會造成訓練樣本量的銳減，在訓練的過程中設(shè)計了數(shù)據(jù)增強策略。首先，在［-60°，60°］的范圍內(nèi)隨機選取轉(zhuǎn)角，并使壓縮后的圖像在X-Y平面內(nèi)旋轉(zhuǎn)對應(yīng)的角度；另外，鑒于顱內(nèi)血管解剖結(jié)構(gòu)的對稱性，壓縮后的影像可隨機進行左右對側(cè)翻轉(zhuǎn)，但在翻轉(zhuǎn)后需對換標注中的L 和R，避免造成左、右側(cè)動脈的位置歧義。在該實驗中，圖像壓縮的目標大小同樣為2563，基于數(shù)據(jù)增強的圖像采樣率為40。上述3 種采樣方案均以本文構(gòu)建的基于Dense 機制的網(wǎng)絡(luò)為載體進行測試（2.2 節(jié)），并在訓練的過程中使用了同樣的超參數(shù)（2.3 節(jié)）。為了公平比較數(shù)據(jù)采樣方案的作用，在計算評價指標之前，本文首先通過插值運算將圖像壓縮策略下的分割結(jié)果復(fù)原為原始分辨率。最終所有指標的計算均在原始空間分辨率下進行。

河流1 000 m以內(nèi)的農(nóng)村居民點數(shù)量顯著高于其他區(qū)域，距離河流2 000 m以內(nèi)農(nóng)村居民點分布面積最多，面積占比高達79.7%，且平均面積與標準差明顯大于2 000 m以外區(qū)域，表明2 000 m內(nèi)外農(nóng)村居民點規(guī)模差異明顯，河流對其規(guī)模影響較大。距離河流大于3 000 m區(qū)域的農(nóng)村居民點數(shù)量與面積均大于2 000 m～3 000 m區(qū)域，但斑塊密度與景觀所占面積更低。這是由于大于3 000 m的區(qū)域面積更加廣闊，導(dǎo)致斑塊密度與景觀所占面積降低。研究結(jié)果表明農(nóng)村居民點分布具有親水性，但在易于獲取地下水資源的地區(qū)，河流水庫對其分布的限制性較小。

表1 展示了基于不同數(shù)據(jù)采集方案訓練的模型在測試集上的分割效果，可以發(fā)現(xiàn)就DSC 而言，本文提出的方法具有明顯優(yōu)勢。該結(jié)果說明預(yù)先設(shè)定圖像裁剪的VOI 區(qū)域可能強化了訓練數(shù)據(jù)的有效性，從而在訓練過程中提供更加豐富的血管特征，能夠在一定程度上減少血管斷裂和假陽性分割，提高模型的魯棒性。圖3 展示了2 個案例在3 種不同采樣方法下分割結(jié)果的可視化，可以發(fā)現(xiàn)圖像壓縮策略會明顯造成血管特征失真，導(dǎo)致血管輪廓非常粗糙，難以用于進一步的測量和分析；在原始空間進行圖像采樣時，模型難以充分理解血管的空間連續(xù)性，容易分割出斷裂的血管片段，并且受到細小骨性結(jié)構(gòu)的影響，造成假陽性分割。

圖3 基于不同數(shù)據(jù)采集方案的分割結(jié)果可視化Fig.3 Visualization of segmentation results based on different image sampling strategies

表1 基于不同數(shù)據(jù)采集及訓練方案的分割結(jié)果Table 1 Segmentation results based on different image collection and training strategies

HD95所描述的是邊界誤差，但就該指標而言，本文構(gòu)建的模型并未表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢，而是圖像壓縮方法表現(xiàn)出更好的效果。這主要是因為邊界誤差對于離散的分割結(jié)果和噪聲十分敏感，圖像壓縮雖然導(dǎo)致細節(jié)丟失，但完整的結(jié)構(gòu)信息有利于模型區(qū)分血管和骨性區(qū)域，減少了假陽性分割和血管斷裂的發(fā)生。另外，在不同結(jié)構(gòu)分割結(jié)果的比較中可以發(fā)現(xiàn)，L 和R 的分割結(jié)果中表現(xiàn)出更多的離散噪聲，這可能是因為大腦上動脈和中動脈遠端的小血管十分復(fù)雜，而且造影不均勻，更易產(chǎn)生不連續(xù)的血管分割，引發(fā)更大的邊界誤差。

3.2 多網(wǎng)絡(luò)模型橫向比較

為了驗證基于Dense 機制的網(wǎng)絡(luò)模型所具有的優(yōu)勢，引入了其他在醫(yī)學或自然圖像領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的模型進行橫向比較，包括3D U-Net［29］，SegNet［30］和DeepLabV3+［31］三種網(wǎng)絡(luò)模型。本文在確保每種網(wǎng)絡(luò)的全局結(jié)構(gòu)不變的條件下，對上述3 種網(wǎng)絡(luò)的信道數(shù)量進行適當調(diào)整，使GPU 能夠在訓練過程中容納下尺寸為2563的輸入圖像，并和Dense 機制網(wǎng)絡(luò)占用相同大小的計算空間。所有訓練均采用本研究提出的基于VOI 的自適應(yīng)圖像裁剪方法進行數(shù)據(jù)采樣，并使用與2.3 節(jié)中描述一致的超參數(shù)。不同模型的參數(shù)規(guī)模及其在2 種指標上的測試結(jié)果均展示于表2 中。結(jié)果可以證明，以Dense 模塊為核心的網(wǎng)絡(luò)不僅可以提升參數(shù)利用效率，還能夠進一步提高血管分割的精度。

表2 基于不同網(wǎng)絡(luò)模型的分割結(jié)果Table 2 Segmentation results based on different network architectures

3.3 顱內(nèi)動脈瘤分割定性分析

顱內(nèi)動脈瘤血管結(jié)構(gòu)的自動分割可以支持精確診斷、病灶測量以及手術(shù)規(guī)劃等臨床流程。其中，對于動脈瘤病灶區(qū)域的精準分割在很大程度上反映了算法的實際應(yīng)用價值。本文針對分布于不同血管結(jié)構(gòu)、具有不同大小的顱內(nèi)動脈瘤分割結(jié)果進行定性分析，進一步驗證模型的有效性。圖4 展示了3個分別生長于左大腦動脈、基底動脈和右大腦動脈上的動脈瘤，以及對應(yīng)的人工標注和自動分割結(jié)果?？梢园l(fā)現(xiàn)，雖然顱內(nèi)動脈瘤在形態(tài)和空間分布上均具有一定的隨機性，本文所建立的分割框架對于瘤體的分割仍表現(xiàn)出良好的泛化性。

圖4 具有不同位置及形態(tài)特性的顱內(nèi)動脈瘤分割效果定性分析Fig.4 Qualitative segmentation analysis of the intracranial aneurysms with different location and morphology features

4 結(jié)束語

本文提出了一種面向TOF-MRA 中顱內(nèi)動脈瘤血管的多結(jié)構(gòu)自動分割框架。該框架基于血管灰度先驗特征，從原始影像中自適應(yīng)計算血管區(qū)域的VOI，通過限定數(shù)據(jù)采樣空間來強化圖像采樣的有效性。本文還構(gòu)建了一種以Dense 模塊為核心的網(wǎng)絡(luò)模型，實現(xiàn)了基底動脈和左、右大腦動脈3 種血管結(jié)構(gòu)區(qū)域的高精度分割。實驗結(jié)果表明，基于造影血管先驗特征的自適應(yīng)采樣可以有效提升分割精度；與傳統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)模型相比，基于Dense 機制的分割網(wǎng)絡(luò)在計算效率和精度上均具有明顯優(yōu)勢。本文提出的分割框架不僅能夠自動區(qū)分血管解剖區(qū)域，對于具有不同大小和生長位置的瘤體也表現(xiàn)出良好的分割泛化性，因此具有良好的臨床及科研應(yīng)用價值。