楊 涓，錢春艷，賈 萍，秦文熠，吳大章

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400016；2.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563000）

甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床常見的疾病之一，由于各種原因?qū)е录谞钕賰?nèi)出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)組織結(jié)構(gòu)異常的團(tuán)塊，良性單純性甲狀腺結(jié)節(jié)屬于甲狀腺結(jié)節(jié)的一種，近年來發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)［1-3］。良性單純性甲狀腺結(jié)節(jié)無明顯甲狀腺功能異常，為非炎癥、非免疫性、非腫瘤性疾病，大部分無自覺癥狀，常因超聲體檢時(shí)被發(fā)現(xiàn)。但即使目前患者甲狀腺結(jié)節(jié)為良性，亦不排除往后惡變的可能性。隨著甲狀腺癌發(fā)病率的升高，對(duì)甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行早期干預(yù)顯得尤為重要［4-5］。本研究觀察中藥治療良性單純性甲狀腺結(jié)節(jié)的有效性，探討抑制甲狀腺結(jié)節(jié)的作用機(jī)制和可能靶點(diǎn)。

1 臨床資料

共108例，均為2017年5月至2020年12月我科就診的甲狀腺結(jié)節(jié)患者，男12例（11.11%），女96例（88.89%）。按照隨機(jī)數(shù)字表將108例患者隨機(jī)分為觀察組及對(duì)照組各54例。觀察組平均年齡（53.24±4.19）歲，平均病程（2.23±0.05）年；對(duì)照組平均年齡（56.19±3.98）歲，平均病程（2.02±0.19）年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照我國2012版《甲狀腺結(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》和《威廉姆斯內(nèi)分泌學(xué)》（第11版）：②甲狀腺超聲發(fā)現(xiàn)1個(gè)及以上結(jié)節(jié)，同時(shí)已超聲分級(jí)或甲狀腺穿刺排除甲狀腺癌的可能；③無頸前壓迫感、聲音嘶啞、呼吸困難等臨床癥狀；④甲狀腺功能（FT3、FT4、TSH）正常；⑤入選年齡18～65歲，自愿參與本實(shí)驗(yàn)并簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床查體、檢驗(yàn)、超聲及針吸細(xì)胞活檢等各項(xiàng)檢查提示惡性可能，或甲狀腺超聲TIRADS分級(jí)大于等于4級(jí)；②有嚴(yán)重的心腦血管、血液系統(tǒng)、精神病或肝腎功能異常等；③妊娠或哺乳期；④甲狀腺功能異常；⑤近期服用過如左旋甲狀腺素片等其他治療甲狀腺結(jié)節(jié)的藥物。

2 實(shí)驗(yàn)方法

觀察組：小金片（太極集團(tuán)重慶桐君閣藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20026801），每次3片，每日2次，飯后服用。消癭五海丸（營口宏升藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z21020066），每次1粒，每日2次，飯后服用。療程為12周。

對(duì)照組：無特殊干預(yù)，觀察療程12周。

3 觀察指標(biāo)

甲狀腺結(jié)節(jié)最大直徑及結(jié)節(jié)數(shù)目：超聲檢查甲狀腺結(jié)節(jié)橫截面最大直徑，若存在多個(gè)結(jié)節(jié)則取最大結(jié)節(jié)橫截面最大直徑，治療前后各檢測(cè)1次。彩超檢測(cè)及記錄治療前后結(jié)節(jié)數(shù)目。

甲狀腺功能測(cè)定：治療前及治療12周后測(cè)定FT3、FT4、TSH及甲狀腺相關(guān)抗體TgAb和TPOAb。

血清Midkine檢測(cè)：采集患者血清，治療前及治療12周后采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清中Midkine（MK）的濃度。

4 治療結(jié)果

兩組治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)橫截面最大直徑比較見表1。

表1 兩組治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)橫截面最大直徑比較 （mm，±s）

表1 兩組治療前后甲狀腺結(jié)節(jié)橫截面最大直徑比較 （mm，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05。

組別 例 治療前 治療后觀察組 54 11.45±5.21 9.73±3.96*對(duì)照組 54 12.38±4.77 10.84±2.59*t 1.46 3.03 P 0.855 0.025

兩組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較見表2。

表2 兩組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較 （±s）

表2 兩組治療前后甲狀腺功能指標(biāo)比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 時(shí)間 FT3（mmol/L）FT4（mmol/L）TSH（mIU/L）觀察組 治療前 5.23±0.61 15.88±2.61 2.34±0.95治療后 5.04±0.13 16.69±1.85 2.02±0.81對(duì)照組 治療前 5.74±0.07 16.09±3.88 2.15±0.11治療后 5.86±0.02 16.23±1.49 2.36±0.91

兩組治療前后甲狀腺相關(guān)抗體指標(biāo)比較見表3。

表3 兩組治療前后甲狀腺相關(guān)抗體指標(biāo)比較 （±s）

表3 兩組治療前后甲狀腺相關(guān)抗體指標(biāo)比較 （±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 時(shí)間 TgAb TPOAb觀察組 治療前 0.84±0.33 18.78±6.31治療后 0.78±0.46*△ 16.52±7.03*△對(duì)照組 治療前 0.90±0.74 18.84±2.59治療后 1.56±2.52 20.34±6.28

兩組治療前后血清MK指標(biāo)比較見表4。

表4 兩組治療前后血清MK指標(biāo)比較 （pg/mL，±s）

表4 兩組治療前后血清MK指標(biāo)比較 （pg/mL，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P＜0.05。

組別 例 治療前 治療后觀察組 54 5.74±1.23 3.93±0.22*△對(duì)照組 54 5.23±2.09 5.34±1.17

5 討 論

甲狀腺結(jié)節(jié)是臨床上常見的疾病之一，近年來發(fā)病率呈明顯上升趨勢(shì)，其形成的原因可能與攝入碘含量過大或者過小，長(zhǎng)期使用具有導(dǎo)致甲狀腺腫大的物質(zhì)、藥物或存在甲狀腺激素合成酶缺陷病癥、甲狀腺出現(xiàn)退行性病變、炎性因子的影響、免疫能力差及新生物等，均可導(dǎo)致甲狀腺結(jié)節(jié)的發(fā)生［6-7］.甲狀腺結(jié)節(jié)中大部分為良性結(jié)節(jié)，呈慢性病程，雖無明顯臨床癥狀，但絕大多數(shù)仍有強(qiáng)烈治療意愿，且早期干預(yù)結(jié)節(jié)對(duì)穩(wěn)定預(yù)后有極為重要的作用。

小金片由人工麝香、制草烏、乳香、沒藥等藥物組成，其功效為消癥散結(jié)，活血祛瘀。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)小金片具有明顯抑制腺泡和導(dǎo)管增生、減少膠原蛋白合成的作用，能刺激甲狀腺激素下降，降低由于甲狀腺素引起的代償性增大和肥大，減少結(jié)節(jié)形成和發(fā)展［8-9］。消癭五海丸在臨床中也常用于各類結(jié)節(jié)的治療，方中海藻、海帶、昆布、木香等藥物均為消散結(jié)節(jié)的常用中藥，具有消癭軟堅(jiān)、破瘀散結(jié)的功效［10］。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)小金片聯(lián)合消癭五海丸能顯著縮小甲狀腺結(jié)節(jié)的最大橫截面直徑，能減少甲狀腺結(jié)節(jié)的數(shù)量，同時(shí)對(duì)于改善甲狀腺功能，降低甲狀腺抗體滴度有顯著作用。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，特別是針對(duì)良性單純性甲狀腺結(jié)節(jié)的最大橫截面直徑及甲狀腺功能及抗體有顯著效果。

研究選取midkine作為評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)的血清學(xué)指標(biāo)。midkine屬于分泌型肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，在腫瘤增殖期、細(xì)胞修復(fù)及炎癥發(fā)展過程多存在midkine高表達(dá)，在促進(jìn)腫瘤侵襲、細(xì)胞遷移、存活及保護(hù)和修復(fù)受損細(xì)胞過程中具有重要作用［11-12］。有研究表明血清MK含量與甲狀腺癌的惡性程度和預(yù)后有關(guān)［13-14］。本研究中良性單純性甲狀腺結(jié)節(jié)中MK含量較低，趨于正常，在治療前兩組的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與當(dāng)前相關(guān)研究結(jié)果一致。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)使用小金片聯(lián)合消癭五海丸治療后，觀察組血清中的MK含量較對(duì)照組有明顯下降，雖均在正常范圍內(nèi)波動(dòng)，但血清MK含量的下降表明小金片聯(lián)合消癭五海丸在有效抑制結(jié)節(jié)惡變的機(jī)制中有正向作用，也許與其抑制炎癥刺激的作用機(jī)制有關(guān)。

研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組4例有甲狀腺相關(guān)抗體水平升高，向橋本氏甲狀腺炎轉(zhuǎn)化的傾向，而在觀察組中未發(fā)現(xiàn)此類表現(xiàn)，故早期重視甲狀腺結(jié)節(jié)的干預(yù)，有利于抑制良性單純性甲狀腺結(jié)節(jié)向橋本氏甲狀腺炎的轉(zhuǎn)化。因此，針對(duì)良性單純性甲狀腺結(jié)節(jié)，應(yīng)采取早期干預(yù)、規(guī)律隨診的原則，重視甲狀腺功能及超聲檢測(cè)的作用，可早期運(yùn)用小金片或聯(lián)合消癭五海丸。