許瑞，鄭梅琴，劉碩，潘銳騏，馮鑫，郭振勇△

（1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院·北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所，北京 101149；2.河北地質(zhì)大學(xué)信息工程學(xué)院，河北 石家莊 050031；3.燕山大學(xué)經(jīng)濟管理學(xué)院，河北 秦皇島 066044）

國際癌癥研究機構(gòu)全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，2020年全球約220.7 萬例確診肺癌，占癌癥總數(shù)的11.4%，是僅次于乳腺癌的第二大常見惡性腫瘤，且高居癌癥相關(guān)死因之首［1］。目前，靶向免疫檢查點的腫瘤免疫治療在肺癌領(lǐng)域發(fā)展迅速，程序性死亡受體-1（PD-1）/程序性死亡配體-1（PD -L1）免疫檢查點抑制劑（ICIs）在晚期肺癌的應(yīng)用已進入一線方案，細胞毒性T淋巴細胞抗原-4（CTLA-4）、吲哚胺-2，3-雙加氧酶（IDO）等ICIs 先后進入臨床試驗或臨床應(yīng)用［2］。本研究中基于文獻計量學(xué)對2015年至2020年肺癌ICIs的相關(guān)文獻進行可視化分析，探討了ICIs治療肺癌的研究現(xiàn)狀及熱點，以期為肺癌ICIs 的開發(fā)與利用提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

計算機檢索Web of Science 數(shù)據(jù)庫中肺癌ICIs的相關(guān)文獻，設(shè)定高級檢索，主題詞為“immune checkpoint inhibitor”“l(fā)ung cancer”，檢索時限為2015 年至2020 年。剔除會議論文、征文通知、新聞報道、文摘，以及重復(fù)發(fā)表、信息不全、與主題無明顯相關(guān)性的文獻。

1.2 研究方法

采用共詞分析、聚類分析、多維尺度分析、知識圖譜文獻計量方法分析ICIs治療肺癌的發(fā)展趨勢［3］。提取Web of Science 數(shù)據(jù)庫中年度發(fā)文量、國家發(fā)文量及引文量相關(guān)數(shù)據(jù)，采用Excel 2016 軟件進行分析；提取Web of Science 數(shù)據(jù)庫中的其他數(shù)據(jù)，選擇純文本格式導(dǎo)出，在CiteSpace 5.7.R4 軟件中進行數(shù)據(jù)清洗、去重、分析，得到可視化圖譜。

2 結(jié)果

2.1 年度發(fā)文量統(tǒng)計

共納入3 860 篇文獻，2015 年至2020 年的肺癌ICIs相關(guān)文獻發(fā)表數(shù)量分別為129 篇（3.34%）、268 篇（6.94%）、471 篇（12.20%）、714 篇（18.50%）、886 篇（22.95%）、1 392 篇（36.06%），呈逐年上升趨勢，提示ICIs在治療肺癌方面的研究受到越來越多的關(guān)注，挖掘價值較大。

2.2 國家、機構(gòu)及作者合作分析

不同國家發(fā)文分析：3 860 篇文獻中發(fā)文量排名前10 的國家見圖1。美國發(fā)文量（30.98%）遠超其他國家，其次為中國（13.16%）和日本（12.12%）。整體來看，歐美國家在肺癌ICIs研究領(lǐng)域的貢獻突出。

作者合作網(wǎng)絡(luò)分析：不同顏色表示不同年份；節(jié)點大小表示作者的發(fā)文量，節(jié)點越大表示作者發(fā)文量越多；節(jié)點間連線表示作者間的合作，連線的粗細表示作者合作次數(shù)的多少。由圖2 可知，不同顏色均有一定聚集，不同聚集塊均有連線連接，表明不同年份間作者合作緊密?！癇ENJAMIN”對應(yīng)的節(jié)點最大，發(fā)文量最多（27篇），同時處在復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，提示高產(chǎn)作者的合作網(wǎng)絡(luò)復(fù)雜程度高。

國家合作網(wǎng)絡(luò)分析：連線越復(fù)雜表示與其他國家的交流合作越頻繁。由圖3 可知，美國與其他國家連線最多（1 135 條），其次為中國（503 條）和日本（465 條）；節(jié)點越大表示發(fā)文量越多，美國節(jié)點最大?？梢姡哟髧H交流有助于科研成果的發(fā)展。

機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)分析：由圖4 可知，研究機構(gòu)“Univ Texas MD Anderson Canc Ctr”連線最多（103條），且節(jié)點最大，提示該機構(gòu)與其他機構(gòu)合作最緊密，且發(fā)文量最多；其次為研究機構(gòu)“Harvard Med Sch”（84 條）和“Mem Sloan Kettering Canc Ctr”（82 條）。上述3 個研究機構(gòu)均來自美國，提示美國的研究機構(gòu)在肺癌ICIs研究中注重合作，且成果明顯。

2.3 關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

采用CiteSpace 5.7.R4 軟件進行關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析，具有最強引用爆發(fā)的前15個關(guān)鍵詞見圖5，關(guān)鍵詞突現(xiàn)爆發(fā)在圖中呈紅色，即為研究熱點。關(guān)鍵詞“safety”于2015年至2016年突現(xiàn)強度最大（30.36）；突現(xiàn)強度較大且持續(xù)時間較長的關(guān)鍵詞為“clinical activity”“l(fā)ong term safety”。上述關(guān)鍵詞在不同的時間被其他關(guān)鍵詞替代，體現(xiàn)了科研人員的關(guān)注點在發(fā)生改變。

2.4 共被引分析

文獻共被引分析結(jié)果見表1。BORGHAEI等［4］發(fā)表的Nivolumab Versus Docetaxel in Advanced Nonsquamous Non-Small-Cell Lung Cancer共被引次數(shù)最多（4 885次），其次為BRAHMER 等發(fā)表的Nivolumab Versus Docetaxelin Advanced Squamous -Cell Non -Small -Cell Lung Cancer（4 128 次）。文獻被引次數(shù)越多，提示其影響力越大。

表1 肺癌免疫檢查點抑制劑相關(guān)文獻共被引分析結(jié)果Tab.1 Co-citation analysis of related studies on ICIs for lung cancer

引文增長趨勢見圖6，2015年不足5 000篇，2020年超過35 000篇，表明肺癌ICIs相關(guān)研究的影響力逐年擴大，學(xué)術(shù)價值升高。共被引文獻形成12個聚類（圖7），節(jié)點越大表示被引用頻次越多，“#0 mutatinal burden”“#1 risk factor”“#3 PD -L1 expression”節(jié)點較大，學(xué)術(shù)影響力較高，為2015年至2020年的研究熱點。

3 討論

隨著時間的推移，全球科研人員對于肺癌ICIs領(lǐng)域研究的關(guān)注度越來越高。歐美國家在此領(lǐng)域的研究位居前列，研究團隊間緊密合作，有助于研究進展的推進。免疫治療是肺癌研究者關(guān)注的重點，相關(guān)研究主要集中在ICIs治療非小細胞肺癌（NSCLC）領(lǐng)域。

BORGHAEI等［4］發(fā)表的文獻被引頻次最高。該文獻通過一項隨機、開放標簽的國際多中心Ⅲ期臨床研究，介紹了較早應(yīng)用于NSCLC 領(lǐng)域中的納武利尤單抗。選取處于在含鉑化學(xué)治療期間或之后發(fā)生進展的晚期非鱗狀NSCLC 患者為研究對象，隨機分為納武利尤組（292 例）和多西他賽組（290 例）。結(jié)果納武利尤組患者的中位總生存期顯著長于多西他賽組［HR=0.73，95%CI（0.59，0.89），P=0.002］；納武利尤組和多西他賽組患者的1年總生存率分別為51%和39%，18個月總生存率分別為39%和23%；納武利尤組和多西他賽組患者的緩解率分別為19%和12%（P=0.02）；納武利尤組和多西他賽組患者的1 年無進展生存率分別為19%和8%；納武利尤組10%的患者出現(xiàn)3級或4級治療相關(guān)不良事件，多西他賽組54%的患者出現(xiàn)上述不良事件。該研究奠定了ICIs在NSCLC治療領(lǐng)域的地位，將腫瘤免疫療法在肺癌治療領(lǐng)域的臨床實踐推向新階段。被引頻次排名第4的文獻［5］探討了腸道微生物對PD-1免疫療法應(yīng)用于上皮腫瘤療效的影響，提示腸道菌群等多個新型生物標志物與ICIs療效相關(guān)的研究在不斷探索中。

ICIs 在肺癌領(lǐng)域的研究日益增多，且更加深入、全面，主要集中在PD-1/PD-L1對NSCLC的治療，靶向CTLA-4的肺癌研究較少。近來研究的主要熱點為突變負荷（mutatinal burden）、風(fēng)險因素（risk factor）和PD-L1表達（PD -L1 expression）。在ICIs 治療中，不同種類的惡性腫瘤甚至同類腫瘤的不同患者，對ICIs治療應(yīng)答均存在較大差異［6］。霍奇金淋巴瘤、Merkel 細胞癌、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定腫瘤、促纖維增生性黑色素瘤對ICIs的治療應(yīng)答率較高（50%～90%），具有PD-L1高表達、高突變負荷、病毒相關(guān)、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯配修復(fù)缺陷等特征；黑色素瘤、NSCLC、頭頸部腫瘤、尿路上皮癌、腎細胞癌、肝細胞癌等對ICIs 的治療應(yīng)答率較低［7］。PD -L1 表達和腫瘤突變負荷是目前常用的免疫療效標志物；微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定或錯配修復(fù)缺陷、腫瘤浸潤性淋巴細胞［8-9］、腸道微生物菌群［4，10］等也顯示出一定的預(yù)測價值，雖研究結(jié)果在不斷更新，但仍存在很多問題。對于具有表皮生長因子受體、間變性淋巴瘤激酶等突變的患者，免疫治療可能無效，部分患者會產(chǎn)生嚴重的藥品不良反應(yīng)，甚至出現(xiàn)超進展［11］。免疫反應(yīng)的調(diào)控機制較復(fù)雜，需找到可預(yù)測免疫治療效果及不良事件的一組標志物進行綜合分析［12］。目前，聯(lián)合治療是改善治療應(yīng)答率的常用方法。聯(lián)用不同靶點的ICIs、ICIs 聯(lián)合化學(xué)藥物治療、ICIs 聯(lián)合放射治療、ICIs 聯(lián)合分子靶向藥物等均已應(yīng)用于臨床試驗，有望提高ICIs的治療效果，并將其推廣到更多類型腫瘤的治療［13］。

本研究具有一定局限性，納入文獻的發(fā)表時間為2015年至2020年，存在相關(guān)研究被遺漏的可能；納入的文獻基本為英文文獻，國內(nèi)相關(guān)文獻較少，數(shù)據(jù)不全，可能導(dǎo)致結(jié)論不全面。后續(xù)研究需關(guān)注上述問題。