衛(wèi)紅濤，鄒 悅，沈 素，金 巖，李 靜

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院西藥劑科，北京 100050； 2.首都醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，北京 100069； 3.中國藥品綜合評價指南項目組，北京 100026)

帕金森病(parkinson disease，PD)是一種常見的慢性退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，在60歲以上老年人群中常見，發(fā)病率為1%～1.7%[1-2]。有評估顯示，至21世紀30年代，我國將有500萬例PD患者[3]。目前，PD仍無有效的根治手段，患者需長期服藥控制癥狀，極大增加了患者的直接與間接醫(yī)療負擔。在直接醫(yī)療費用中，藥物治療費用占比最高，且治療藥物費用較高[4-6]。有研究從醫(yī)院角度出發(fā)，運用調(diào)查問卷評估了《中國帕金森病治療指南(第二版)》[7](以下簡稱“第二版指南”)和《中國帕金森病治療指南(第三版)》[8](以下簡稱“第三版指南”)對醫(yī)師臨床處方的影響[9-11]；還運用調(diào)查問卷方式，搜集了136例患者信息，從用藥及醫(yī)保支付等角度評估了第二版指南使用情況[11]。本研究基于30家醫(yī)院的患者資料，進行真實世界的PD用藥分析，旨在評估近6年來，尤其是第三版指南發(fā)布前后，PD患者月均藥費與所用藥品類別的變化，同時評價不同城市、不同醫(yī)保支付方式等的變化，以期為2020年《中國帕金森病治療指南(第四版)》[12](以下簡稱“第四版指南”)發(fā)布后可能的用藥變化提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究由首都醫(yī)科大學(xué)附屬天壇醫(yī)院牽頭，涉及北京、成都和廣州等15座城市，包括首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院和四川大學(xué)華西醫(yī)院等共30家三級甲等醫(yī)院參與。

1.2 數(shù)據(jù)提取要求

本研究采用隨機數(shù)表的方法在各家醫(yī)院隨機抽取目標患者，并提取數(shù)據(jù)，包括患者基本信息、疾病情況、藥品使用情況、藥品治療費用和支付方式。起止日期為2014年1月1日至2019年12月31日。以2015年為界，設(shè)定2014年12月31日及以前為第三版指南發(fā)布前，2015年1月1日及以后為第三版指南發(fā)布后。提取數(shù)據(jù)診斷關(guān)鍵字：處方診斷中要求包含“帕金森”“帕金森病”“帕金森綜合征”或“震顫麻痹”。目標治療藥物目錄：復(fù)方左旋多巴類，包括多巴絲肼、卡左雙多巴；兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(catechol-O-methyltransferase，COMT)抑制劑，包括恩他卡朋；單胺氧化酶B(monoamine oxidase type B，MAO-B)抑制劑，包括司來吉蘭；非麥角類多巴胺受體激動劑，包括普拉克索，吡貝地爾和羅匹尼羅；其他類，包括麥角類-多巴胺受體激動劑溴隱亭，抗膽堿藥苯海索、金剛烷胺。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

為了消除患者的個體化用藥差異，患者月均藥費按以下公式計算，月均藥費=藥品金額/取藥數(shù)量×用法標準×30。同一患者多次就診，每次就診分別統(tǒng)計、計算。運用SPSS 20軟件對納入信息進行統(tǒng)計分析。其中符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)連續(xù)變量采用t檢驗，不符合正態(tài)分布的采用秩和檢驗；對計數(shù)資料采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

共獲得3 324例患者的信息，均符合PD相關(guān)診斷；年齡為11～99歲，平均年齡為(69.66±11.57)歲，其中≤50歲患者200例，>50～65歲患者1 035例，>65歲患者2 089例；男女比例為1.21∶1。整理3 324例患者的處方信息共74 315條，剔除無效信息1 632條，包括用法、取藥金額和取藥數(shù)量為空等情況，最終納入處方條目72 623條(涉及3 209例患者)；其中年齡≤50歲的患者2 600條(占3.58%)，>50～65歲的患者17 298條(占23.82%)，>65歲的患者52 725條(占72.60%)。

2.2 人均藥品費用、藥品種類及其費用情況

2.2.1 人均藥品費用變化情況：2014—2019年，30家三級甲等醫(yī)院PD患者的人均月藥費波動較為平穩(wěn)，平均人均月藥費為(277.31±43.57)元，其中2014年稍高，2016年稍低，見表1。

表1 2014—2019年30家三級甲等醫(yī)院PD患者的人均藥品費用情況Tab 1 Per capita drug cost of patients with PD in 30 grade Ⅲ class A hospitals from 2014 to 2019

2.2.2 各藥品使用比例及費用變化：2014—2019年30家三級甲等醫(yī)院PD患者使用的藥品中，多巴絲肼的使用比例最高，普拉克索的使用比例整體呈升高趨勢，吡貝地爾的使用比例整體呈降低趨勢，其他藥品的使用比例在一定范圍內(nèi)波動，見表2；苯海索和恩他卡朋的月均費用波動較大，溴隱亭和普拉克索的月均費用在2014年最高，之后普拉克索趨于平穩(wěn)，溴隱亭有降低趨勢，見表3。

表2 2014—2019年30家三級甲等醫(yī)院PD患者各藥品使用比例(%)Tab 2 Usage proportion of various drugs of patients with PD in 30 grade Ⅲ class A hospitals from 2014 to 2019(%)

表3 2014—2019年30家三級甲等醫(yī)院PD患者各藥品的月均費用(元)Tab 3 Average monthly drug cost of various drugs of patients with PD in 30 grade Ⅲ class A hospitals from 2014 to 2019 (yuan)

2.3 第三版指南發(fā)布前后相關(guān)指標變化情況

2.3.1 人均月藥費變化情況：第三版指南發(fā)布于2014年，考慮到指南對診療的影響有滯后性，故以2015年為節(jié)點，2014年12月31日及以前為發(fā)布前，2015年1月1日及以后為發(fā)布后。第三版指南發(fā)布前、發(fā)布后，PD患者的人均月藥費分別為(324.87±267.26)、(285.02±224.01)元。進行正態(tài)性檢驗，N>2 000，選用科爾莫戈羅夫-斯米爾諾夫檢驗，不符合正態(tài)分布，因此選用秩和檢驗。結(jié)果顯示，第三版指南發(fā)布前、發(fā)布后人均月藥費的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000)，見圖1。

圖1 人均月藥費獨立樣本M-U檢驗Fig 1 M-U test of independent samples of per capita monthly drug cost

2.3.2 藥品使用變化情況：第三版指南發(fā)布前后多巴絲肼的使用比例變化不大，第三版指南發(fā)布后普拉克索使用比例升高。進行正態(tài)性檢驗，N=10<200，選用Shapiro-Wilk檢驗，不滿足正態(tài)分布，因此進行配對樣本的Wilcoxon秩和檢驗。結(jié)果顯示，第三版指南發(fā)布前后，各藥品使用比例的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.17)，見表4。對藥品所屬種類進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示，第三版指南發(fā)布前后復(fù)方左旋多巴類藥物使用比例均最高，第三版指南發(fā)布后MAO-B抑制劑的使用比例有所升高。第三版指南發(fā)布前后，各種類藥物使用比例的差異有統(tǒng)計學(xué)(χ2=36.07，P=0.000)，見表5。

表4 第三版指南發(fā)布前后各藥品使用比例比較(%)Tab 4 Comparison of usage proportion of various drugs before and after the issue of the third edition of guideline(%)

表5 第三版指南發(fā)布前后各種類藥物使用比例比較(%)Tab 5 Comparison of usage proportion of various categories of drugs before and after the issue of the third edition of guideline(%)

2.4 第三版指南發(fā)布前后支付方式變化情況

第三版指南發(fā)布前后，患者的支付方式均主要為醫(yī)保支付；但第三版指南發(fā)布后，自費比例由16%升至19%，醫(yī)保支付比例由80%降至78%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=44.051，P=0.003)，見圖2。

A.發(fā)布前；B.發(fā)布后A.before issue; B.after issue圖2 第三版指南發(fā)布前后患者支付方式所占比例比較Fig 2 Comparison of proportions of payment methods before and after the issue of the third edition of guideline

2.5 各城市人均月藥費變化情況

2014—2019年15個城市PD患者的人均月藥費存在明顯不同，其中廣州最高，平均(459.87±44.31)元，合肥最低，平均僅(122.44±45.16)元；同時，各地藥費存在明顯波動，其中沈陽、上海和北京的人均月藥費波動較大，見表6。

表6 2014—2019年各城市人均月藥費變化情況Tab 6 Changes of per capita monthly drug costs in different cities from 2014 to 2019

3 討論

本研究納入數(shù)據(jù)為醫(yī)院非研究性真實世界數(shù)據(jù)，抽樣法提取的患者信息涵蓋患者在該院因同一疾病就診的全部信息，時間跨度最長為6年。將提取的信息按患者就診次數(shù)拆分，后根據(jù)就診時間進行回顧性隊列研究。本研究中，男女患者比例為1.21∶ 1，與既往國外研究(1.46∶ 1)[13-15]和國內(nèi)研究(1.3∶ 1)[16]相近；患者平均年齡為(69.66±11.57)歲，與既往PD研究(53.7～68.5歲)相近[17-18]。

PD因藥品費用高、致殘率高、需長期康復(fù)及護理等原因，給個人、家庭和社會都帶來了沉重的治療負擔。2006年國內(nèi)有研究結(jié)果顯示，PD患者年疾病花費為7 679.00元，占年家庭收入、年人均總收入的比例分別為24.2%、57.0%[4]；2011年，上述比例分別為17.9%、48.0%[6]；而且，PD患者的醫(yī)療成本尤其是藥品費用呈升高趨勢[19]。美國的調(diào)查結(jié)果顯示，從2010年到2017年，PD患者的直接醫(yī)療費用從144億美元/年增長至254億美元/年[20-21]。本研究中，PD患者的月均藥費約為290元，年花費為3 000～4000元，較2006年有所降低。從第三版指南發(fā)布前后的月均藥費來看，2014年明顯高于2016年，可見第三版指南的發(fā)布對臨床決策有一定的影響，藥品治療費用有所降低，用藥結(jié)構(gòu)趨于合理。考慮到2014—2019年我國國內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)逐年增長，患者的實際經(jīng)濟負擔呈降低趨勢。2019年后，藥品帶量采購政策的實行會進一步降低PD的治療負擔[22]。

截至2021年，我國已發(fā)布4版PD治療指南。第二版指南[7]強調(diào)“劑量滴定”和“盡可能以小劑量達到滿意臨床效果”，使得近年來我國左旋多巴相關(guān)異動癥的發(fā)病率明顯低于歐美國家[23-24]。第三版指南[8]提出“早診斷，早治療”，盡早進行疾病修飾性治療用藥，包括MAO-B抑制劑和多巴胺受體激動劑。第四版指南[12]在繼承前幾版指南精髓的基礎(chǔ)上，強調(diào)多學(xué)科治療與非運動癥狀的管理，同時根據(jù)藥物上市情況和國內(nèi)外最新研究更新了部分推薦藥品，如阿撲嗎啡[25-26]。

在用藥推薦方面，第二版指南[7]以65歲為界，<65歲且不伴有認知功能障礙的患者推薦使用非麥角類多巴胺受體激動劑、MAO-B抑制劑或加維生素E、金剛烷胺和(或)苯海索(震顫明顯時加用)、復(fù)方左旋多巴，治療效果不佳時選用復(fù)方左旋多巴+COMT抑制劑+多巴胺受體激動劑或MAO-B抑制劑；>65歲或伴有認知功能障礙的患者首選左旋多巴，癥狀加重時可加用多巴胺受體激動劑和MAO-B抑制劑或COMT抑制劑；中晚期用藥以處理癥狀波動和異動癥為核心，在上述基本用藥原則的基礎(chǔ)上增減服藥次數(shù)或換用適當制劑。第三、四版指南將以65歲分界改為“早發(fā)型”和“晚發(fā)型”分類法，通常將<50歲起病的歸為“早發(fā)型”。然而，具體年齡界定尚存在爭議[27]。

經(jīng)過50多年的臨床應(yīng)用，左旋多巴仍是PD對癥藥物治療的“金標準”[28]。本研究中，第三版指南發(fā)布前后復(fù)方左旋多巴類藥物的使用比例均約44%，其中多巴絲肼在第三版指南發(fā)布前、發(fā)布后的使用比例分別約為66%、69%，卡左雙多巴分別約為18%、25%，符合指南推薦原則；第三版指南發(fā)布后，普拉克索的使用比例升高，吡貝地爾的使用比例降低，但非麥角類多巴胺受體激動劑總體使用比例變化不大。有研究結(jié)果顯示，羅匹尼羅有尚待確證的疾病修飾作用[29-30]。2017年，羅匹尼羅被納入醫(yī)保目錄后，其使用比例呈升高趨勢。溴隱亭作為麥角類多巴胺受體激動劑，因其可能引起嚴重不良反應(yīng)——心臟瓣膜和肺胸膜疾病而不再被指南推薦，其使用比例明顯降低。

PD患者的藥品費用主要為醫(yī)保支付，第三版指南發(fā)布后的醫(yī)保支付比例由發(fā)布前的80%降至78%。美國2010年P(guān)D醫(yī)療費用支付比例：24%的醫(yī)療保險，24%的醫(yī)療補助和其他政府援助項目，19%的商業(yè)保險，33%的自費[20]。對比美國，我國PD患者自付比例仍處于低位。

本研究采用真實世界研究數(shù)據(jù)，納入人群有一定代表性，樣本量較大，人群偏倚小，能夠反映真實世界醫(yī)療情況。但也存在一定局限性：如數(shù)據(jù)收集缺損、數(shù)據(jù)質(zhì)量較差等情況[31-32]；本研究的多中心數(shù)據(jù)中，缺乏患者的療效與預(yù)后情況等效益指標，故未能進行成本-效益分析；僅對第三版指南發(fā)布前后及各年度藥費、藥品使用比例等變化進行了分析與討論。

綜上所述，第三版指南發(fā)布后，PD患者使用的藥物品種有所改變，MAO-B抑制劑使用比例升高，溴隱亭、金剛烷胺和苯海索的使用比例降低；患者藥品治療費用有所降低，繳費方式有所改變，自費支付比例升高，醫(yī)保支付比例降低；各地區(qū)人均月藥費存在較大差異，廣州的人均月藥費較高，合肥較低?？梢?，新指南的發(fā)布對臨床用藥有一定的影響。