張碧華，邵 暉，葉愛(ài)軍，楊莉萍

(1.北京醫(yī)院藥學(xué)部，國(guó)家老年醫(yī)學(xué)中心，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院老年醫(yī)學(xué)研究院，北京市藥物臨床風(fēng)險(xiǎn)與個(gè)體化應(yīng)用評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(北京醫(yī)院)，北京 100730； 2.北京市宣武中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)療保險(xiǎn)辦公室，北京 100050)

目前，我國(guó)惡性腫瘤的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)，隨著我國(guó)人口老齡化加劇，預(yù)計(jì)腫瘤患者將逐年增多[1-2]。對(duì)于惡性腫瘤的治療，西醫(yī)主要采用放療、化療和手術(shù)治療等手段，但不良反應(yīng)較大。聯(lián)合應(yīng)用中醫(yī)藥輔助治療能提高腫瘤患者的免疫功能，并能有效減少化療藥的不良反應(yīng)，起到增效減毒的作用[3-4]。參麥注射液是由紅參、麥冬制成的中藥制劑，具有益氣固脫、養(yǎng)陰生津和生脈的作用[5]。參麥注射液被收載于《國(guó)家基本藥物目錄》(2018年版)、《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》(2019年版)、《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第六版至第八版)》[6]，在臨床常用于腫瘤放化療患者的輔助治療[7-17]。快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估(health technology assessment，HTA)作為一種簡(jiǎn)化的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估方法，具有時(shí)效性強(qiáng)、針對(duì)性高和易于轉(zhuǎn)化等優(yōu)點(diǎn)[18-19]。本研究擬采用快速HTA方法，綜合評(píng)估參麥注射液在惡性腫瘤輔助治療中的臨床療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類(lèi)型：關(guān)于參麥注射液治療惡性腫瘤的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究和HTA報(bào)告。

1.1.2 研究對(duì)象：惡性腫瘤患者,未限制嚴(yán)重程度等級(jí)。

1.1.3 干預(yù)措施：對(duì)照組采用常規(guī)西醫(yī)治療方法，觀察組在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用中成藥參麥注射液，劑量和療程不限。

1.1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)：非針對(duì)惡性腫瘤進(jìn)行臨床研究的文獻(xiàn)；藥理實(shí)驗(yàn)；質(zhì)量控制研究；安全性評(píng)價(jià)研究；重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；會(huì)議文獻(xiàn)；無(wú)法獲得全文的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、PubMed、the Cochrane Library和Embase等中英文數(shù)據(jù)庫(kù)，以及國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)(INAHTA)、國(guó)際衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估協(xié)會(huì)(HTAi)等HTA機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫(kù)，使用“參麥注射液”“shenmai zhusheye”和“shenmai injection”等作為關(guān)鍵詞，進(jìn)行全文檢索及主題檢索，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2021年12月31日。同時(shí)，對(duì)已檢出文獻(xiàn)做進(jìn)一步文獻(xiàn)追溯，以保證查全率。

1.3 納入文獻(xiàn)的信息提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

將檢索得到的文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote X8軟件進(jìn)行自動(dòng)去重，再通過(guò)比對(duì)進(jìn)行人工去重。由2名研究者獨(dú)立完成文獻(xiàn)篩選、交叉比對(duì)與信息提取。如出現(xiàn)分歧，即與第3名研究者協(xié)商解決。使用多系統(tǒng)評(píng)價(jià)評(píng)估問(wèn)卷2(AMSTAR 2)量表對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)[20]。

1.4 證據(jù)提取與結(jié)果分析

采用描述性分析方法，對(duì)研究結(jié)論進(jìn)行分類(lèi)匯總及分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

根據(jù)上述檢索策略，共檢索得到569篇文獻(xiàn)，在進(jìn)行剔重、初篩以及閱讀摘要和全文后，共納入11篇文獻(xiàn)，其中系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析10篇，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究1篇，HTA研究未納入，見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索與篩選流程Fig 1 Process of literature retrieval and screening process

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入本研究的11篇文獻(xiàn)[7-16,21]中，關(guān)于參麥注射液輔助治療惡性腫瘤的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析文獻(xiàn)有10篇[7-16]，關(guān)于藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的文獻(xiàn)有1篇[21]。臨床評(píng)價(jià)相關(guān)指標(biāo)包括：總有效率、生活質(zhì)量改善率、骨髓抑制發(fā)生率、疾病控制率、免疫功能、中醫(yī)癥狀評(píng)分、卡諾夫斯凱計(jì)分(KPS)、周?chē)窠?jīng)毒性發(fā)生率、白細(xì)胞減少癥治療有效率、心電圖異常發(fā)生率、心肌酶異常發(fā)生率、心臟功能性損傷和心臟不良反應(yīng)分級(jí)，并主要以藥品不良反應(yīng)(ADR)/藥品不良事件作為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。AMSTAR 2量表評(píng)估結(jié)果顯示，總體而言，納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量不高，至少存在1項(xiàng)以上關(guān)鍵條目不滿足評(píng)分要求，包括數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)檢索不全、未提及前期研究方案的設(shè)計(jì)選擇原因、未報(bào)告具體的盲法及分配隱藏方案、未說(shuō)明研究的基金資助來(lái)源及是否存在相關(guān)利益沖突、對(duì)研究結(jié)果的異質(zhì)性未進(jìn)行合理解釋及討論等，從而可能導(dǎo)致存在一定的選擇、測(cè)量等方面的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。納入的10篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本資料與分析見(jiàn)表1。

2.3 結(jié)果分析

2.3.1 臨床治療的有效性：(1)總有效率。6篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析[7,9,12,14-16]對(duì)參麥注射液治療惡性腫瘤的總有效率進(jìn)行了評(píng)估，其中5篇文獻(xiàn)[7,9,12,15-16]結(jié)果顯示，在西醫(yī)常規(guī)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用參麥注射液能有效提高腫瘤治療的近期療效，總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；1篇文獻(xiàn)[14]結(jié)果表明，參麥注射液治療腫瘤放化療后白細(xì)胞減少癥的療效優(yōu)于常規(guī)口服升白藥，但兩者有效率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(2)生活質(zhì)量改善率。5篇文獻(xiàn)[7,12-13,15-16]評(píng)價(jià)了參麥注射液對(duì)于惡性腫瘤患者生活質(zhì)量改

表1 納入的10篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析的基本資料與分析Tab 1 Basic information and analysis of the involved 10 systematic reviews/Meta-analysis

善率的影響，結(jié)果表明，參麥注射液聯(lián)合一線化療方案可顯著改善患者的生活質(zhì)量，減輕化療藥的消化道不良反應(yīng)，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(3)骨髓抑制發(fā)生率。4篇文獻(xiàn)[7,12-13,16]結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用參麥注射液可有效降低腫瘤化療藥的骨髓抑制發(fā)生率，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(4)疾病控制率。3篇文獻(xiàn)[11-12,15]報(bào)告了疾病控制率，其中2篇文獻(xiàn)[12,15]結(jié)果顯示，參麥注射液聯(lián)合化療方案治療惡性腫瘤的疾病控制率顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；1篇文獻(xiàn)[11]結(jié)果顯示，參麥注射液治療惡性腫瘤對(duì)疾病控制率無(wú)明顯影響，與對(duì)照組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(5)免疫功能。2篇文獻(xiàn)[7,9]報(bào)告，參麥注射液聯(lián)合化療方案治療非小細(xì)胞肺癌，可顯著提高腫瘤患者的CD3、CD4、CD8和CD4/CD8等T細(xì)胞亞群水平，提升患者的免疫功能，且與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(6)中醫(yī)癥狀評(píng)分。1篇文獻(xiàn)[9]報(bào)告了參麥注射液治療非小細(xì)胞肺癌的中醫(yī)癥狀評(píng)分，結(jié)果顯示，化療聯(lián)合參麥注射液可顯著提高臨床治療效果，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(7)KPS評(píng)分。1篇文獻(xiàn)[9]報(bào)告了KPS評(píng)分，結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，聯(lián)合應(yīng)用參麥注射液治療惡性腫瘤有助于患者機(jī)體功能狀態(tài)的改善，并可顯著提高患者的KPS評(píng)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(8)周?chē)窠?jīng)毒性發(fā)生率。1篇文獻(xiàn)[11]評(píng)價(jià)了參麥注射液預(yù)防惡性腫瘤化療所致周?chē)窠?jīng)毒性的效果，結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用參麥注射液可有效降低惡性腫瘤患者化療所致周?chē)窠?jīng)毒性的發(fā)生率，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且不影響化療效果。(9)白細(xì)胞減少癥治療有效率。1篇文獻(xiàn)[14]對(duì)參麥注射液治療腫瘤放化療后白細(xì)胞減少癥的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用參麥注射液的顯效率和總有效率均優(yōu)于常規(guī)口服升白藥，但兩者的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。(10)心電圖異常發(fā)生率。2篇文獻(xiàn)[8,10]對(duì)參麥注射液防治腫瘤化療所致心臟毒性進(jìn)行了評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示，參麥注射液有助于預(yù)防化療引起的心電圖ST-T改變、QT-QTc延長(zhǎng)和QRS壓低等心電圖異常改變，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(11)心肌酶異常。2篇文獻(xiàn)[8,10]報(bào)告了參麥注射液對(duì)腫瘤化療患者心肌酶異常的防治情況，結(jié)果顯示，參麥注射液能有效降低肌酸激酶同工酶、乳酸脫氫酶和心肌肌鈣蛋白T等心肌酶的異常表達(dá)，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(12)心臟功能性損傷。2篇文獻(xiàn)[8,10]報(bào)告了參麥注射液對(duì)腫瘤化療所致心臟功能損傷的防治效果，結(jié)果顯示，參麥注射液可有效預(yù)防化療引起的包括心律失常和期前收縮在內(nèi)的心臟功能性損傷，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；但對(duì)房室傳導(dǎo)阻滯及左心室射血分?jǐn)?shù)降低的預(yù)防效果證據(jù)不足。(13)心臟不良反應(yīng)分級(jí)。1篇文獻(xiàn)[10]分析了參麥注射液對(duì)化療所致心臟毒性的預(yù)防情況，根據(jù)世界衛(wèi)生組織化療心臟毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)現(xiàn)參麥注射液有助于預(yù)防化療引起的心臟毒性；但對(duì)于Ⅰ級(jí)和Ⅳ級(jí)心臟不良反應(yīng)證據(jù)不足，與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)

2.3.2 用藥安全性評(píng)價(jià)與臨床合理用藥監(jiān)護(hù)：4篇文獻(xiàn)[10-13]提及用藥安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。1篇文獻(xiàn)[11]指出，所納入的研究均未報(bào)告參麥注射液相關(guān)ADR發(fā)生情況。另外3篇文獻(xiàn)[10,12-13]對(duì)發(fā)生的ADR癥狀進(jìn)行了具體描述，其中較輕微的ADR主要包括憋氣、過(guò)敏反應(yīng)、皮疹、皮膚瘙癢、面色潮紅、發(fā)熱和消化道出血等，相關(guān)癥狀在停藥后多可自行消退；其中，文獻(xiàn)[13]納入了3例嚴(yán)重ADR個(gè)案報(bào)道，包括1例上消化道出血和2例嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，伴有胸悶、呼吸急迫、喉頭水腫和不能言語(yǔ)等表現(xiàn)，經(jīng)對(duì)癥急救處置后癥狀均得到緩解。由于上述ADR通常在首次用藥30 min內(nèi)出現(xiàn)，因此，建議靜脈滴注初始30 min內(nèi)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)，合理控制滴速，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)停藥。使用參麥注射液時(shí)還應(yīng)注意配伍禁忌，包括不宜與中藥藜蘆或五靈脂同時(shí)使用，不得與其他藥物在同一容器中混合使用。鑒于參麥注射液的ADR包括過(guò)敏性休克等嚴(yán)重癥狀，因此，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用該藥，以確保及時(shí)救治。同時(shí)應(yīng)注意，過(guò)敏體質(zhì)者、妊娠期婦女慎用該藥，新生兒、嬰幼兒禁用該藥，年老體弱者、有嚴(yán)重心肺疾患者應(yīng)加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)。

2.3.3 經(jīng)濟(jì)性：王燕瑩等[21]運(yùn)用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法進(jìn)行了包括參麥注射液在內(nèi)的四組中藥注射劑用于老年晚期非小細(xì)胞肺癌治療方案的成本-效果分析，結(jié)果顯示，四種中藥注射劑聯(lián)合化療均能在一定程度上改善老年非小細(xì)胞肺癌患者的中醫(yī)臨床癥狀，減輕放化療不良反應(yīng)；其中，艾迪注射液的成本-效果比(C/E)、增量成本-效果比(ΔC/ΔE)最優(yōu)；參麥注射液的C/E、ΔC/ΔE高于艾迪注射液，低于康艾注射液、華蟾素注射液。

3 討論

本研究對(duì)參麥注射液輔助治療惡性腫瘤的有效性、適用性、經(jīng)濟(jì)性和安全性進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，參麥注射液聯(lián)合西醫(yī)放化療治療，在提高總有效率、疾病控制率，提高中醫(yī)癥狀評(píng)分、KPS評(píng)分，改善患者生活質(zhì)量和免疫功能，降低骨髓抑制發(fā)生率，減少周?chē)窠?jīng)毒性，改善白細(xì)胞減少癥，降低心電圖異常、心肌酶異常和心臟功能性損傷等方面均具有一定優(yōu)勢(shì)。

安全性方面，納入的研究結(jié)果顯示，參麥注射液的ADR以過(guò)敏反應(yīng)為主，大多在停藥后可自行消退，也有部分患者出現(xiàn)消化道出血、喉頭水腫和呼吸急迫等嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)，與該藥藥品說(shuō)明書(shū)中記載的ADR信息基本吻合[22]。國(guó)家藥品監(jiān)督管理局曾發(fā)布“關(guān)于修訂參麥注射液說(shuō)明書(shū)的公告(2018年第14號(hào))”，要求藥品說(shuō)明書(shū)中增加相關(guān)警示語(yǔ)，并強(qiáng)調(diào)臨床應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥；注意辨證用藥，陰盛陽(yáng)衰者不宜使用；同時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握用法用量，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，有藥物過(guò)敏史或過(guò)敏體質(zhì)的患者應(yīng)避免使用[23]。藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究方面，有學(xué)者采用成本-效果/增量成本-效果分析法對(duì)參麥注射液輔助治療惡性腫瘤進(jìn)行了相關(guān)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，參麥注射液聯(lián)合化療有助于改善腫瘤患者的中醫(yī)臨床癥狀，但其C/E、ΔC/ΔE與其他中藥注射液相比并非最優(yōu)；同時(shí)，該研究未考慮間接成本和隱性成本，且未對(duì)可能發(fā)生的不良反應(yīng)成本進(jìn)行評(píng)估，從而影響了成本-效果分析的信度。

此外，相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)/Meta分析大多存在一定局限性，包括納入文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，從而可能影響結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度。同時(shí)，慢性腫瘤患者的治療期和恢復(fù)期可持續(xù)到發(fā)病后6～9個(gè)月甚至更久，而大多數(shù)研究?jī)H反映了治療期間約2～4周的癥狀改善情況，且均未設(shè)置長(zhǎng)期隨訪和觀察數(shù)據(jù)的采集環(huán)節(jié)，從而缺乏對(duì)藥物的預(yù)后及遠(yuǎn)期療效的評(píng)估[24]；研究普遍未說(shuō)明基金贊助情況及是否存在潛在利益沖突，也對(duì)研究數(shù)據(jù)的證據(jù)級(jí)別造成了一定影響。多數(shù)文獻(xiàn)忽視相關(guān)ADR信息的收集、匯總和評(píng)估，不能為臨床安全用藥及監(jiān)護(hù)提供有效的參考依據(jù)。因此，未來(lái)尚有待于針對(duì)中藥開(kāi)展更加規(guī)范的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究，在前期研究方案設(shè)計(jì)和實(shí)施過(guò)程中更多地邀請(qǐng)經(jīng)濟(jì)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)專(zhuān)家參與，以更高質(zhì)量的評(píng)價(jià)結(jié)果為醫(yī)療決策提供參考依據(jù)。