杜立紅 楊建洲 賈建桃 王金勝

食管癌是全球最常見的惡性腫瘤之一。2018年統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，全球食管癌新發(fā)病例數(shù)超過57萬例，死亡病例數(shù)高達(dá)50萬例，在全部惡性腫瘤中，其發(fā)病率位居第9，死亡率位居第6[1]。2019年中國國家癌癥中心公布的全國最新癌癥數(shù)據(jù)顯示，中國人群中男性和女性的食管癌發(fā)病率分別位居第5和第9；死亡率分別位居第4和第6[2]。

我國食管癌以食管鱗狀細(xì)胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)為主，占食管癌總發(fā)病率的90%以上，其次是食管腺癌(Esophageal adenocarcinoma，EAC)。近50年來，食管腺癌的發(fā)病率在西方國家呈現(xiàn)逐年上升趨勢，已經(jīng)超過了食管鱗癌的發(fā)病率；而我國人群發(fā)病一直以食管鱗癌為主，食管腺癌的發(fā)病率未見明顯升高[3]。自20世紀(jì)70年代起，國內(nèi)外學(xué)者從人們的生活方式、飲食習(xí)慣等多方面對食管鱗癌的發(fā)病因素及影響因素進(jìn)行了探究，揭示了不少食管鱗癌的危險和保護(hù)因素，其中飲食習(xí)慣造成的影響尤為突出，但這些研究結(jié)果仍然存在許多問題，如單個研究的樣本量不足，各個研究結(jié)論不一致或者相悖等。國內(nèi)，僅有汪求真[4]、周小喬[5]、冉進(jìn)軍[6]等分別在2007年、2011年、2014年對食管癌危險飲食因素的文獻(xiàn)進(jìn)行了系統(tǒng)評價后沒有再更新。本研究嚴(yán)格按照Meta分析方法要求[7]，對中國人群飲食因素與食管鱗癌關(guān)系相關(guān)的病例對照研究文獻(xiàn)進(jìn)行分析，探討各飲食因素對我國食管鱗癌的影響程度，為我國食管鱗癌防控策略制定提供參考。

1 材料與方法

1.1 資料來源

通過電子檢索中文數(shù)據(jù)庫包括中國學(xué)術(shù)文獻(xiàn)總庫(China National Knowledge infrastructure，CNKI)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(Chinese Science and Technology Journal Database，VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫；外文數(shù)據(jù)庫包括PubMed 數(shù)據(jù)庫。結(jié)合文獻(xiàn)追溯、手工檢索等方法，收集國內(nèi)外1992—2021年與中國人群食管鱗癌飲食危險因素有關(guān)的文獻(xiàn)資料。采用主題詞與自由詞結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，中文數(shù)據(jù)庫檢索式：“食管鱗癌”或“食管癌”或“食道癌”或“食管腫瘤”且“飲食因素”或“影響因素”或“危險因素”且“病例對照研究”；英文檢索式：“Esophageal squamous cell carcinoma”or“ESCC”or“Esophageal Neoplasms”or“Cancer of the Esophagus”and“Dietary Factors”or“Risk Factors”and“Case-Control Study”or“Case-Comparison Studies”。語言與出版狀態(tài)不加限制。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究方法為病例-對照研究；(2)研究對象中病例組為食管鱗癌患者，患者均為縣級及以上醫(yī)院經(jīng)過病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)等診斷確診為食管鱗癌的新發(fā)病例；對照組為健康人群或者未患其他消化道疾病及消化道腫瘤的患者，且病例組和對照組研究人群均為中國居民，年齡35～80歲，不限制其民族和職業(yè)；(3)研究中有明確的或可通過計算獲得的食管鱗癌各飲食相關(guān)危險因素的OR值及可信區(qū)間，OR值為多因素分析之后的結(jié)果；(4)各研究之間獨立；(5)依據(jù)病例對照研究文獻(xiàn)質(zhì)量評價表(Newcastle-ottawa scale，NOS)對收集到的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評分[8]，文獻(xiàn)質(zhì)量評分≥6分等。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究方法非病例對照研究；(2)研究對象診斷地點、級別不詳細(xì)；(3)文獻(xiàn)中未提供，或者經(jīng)過計算后無法得出相應(yīng)OR值及其可信區(qū)間，或者OR值為單因素分析之后的結(jié)果；(4)文獻(xiàn)質(zhì)量評分<6分等。

1.3 數(shù)據(jù)提取

(1)2名研究者根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，對檢索到的文獻(xiàn)進(jìn)行篩選以下信息：第一作者姓名、研究地區(qū)、研究類型、發(fā)表年限、病例組和對照組的樣本量、各飲食相關(guān)危險因素OR值、95%CI等；(2)遇分歧時均經(jīng)討論解決。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究中的效應(yīng)值合并、異質(zhì)性檢驗使用軟件RevMan 5.3完成，繪制漏斗圖、Egger線性回歸檢驗和敏感性分析使用軟件 Stata14.0完成。由2名研究者同時依據(jù)病例對照研究文獻(xiàn)質(zhì)量評價表(NOS)對收集到的文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評分。合并OR值及95%CI來評估各危險因素與食管癌的關(guān)系。采用I2檢驗判斷各研究之間是否存在異質(zhì)性，當(dāng)I2<50%且P>0.1時，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量；當(dāng)I2≥50%或P≤0.1時，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。采用 Egger線性回歸檢驗及漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗的驗證。隨后逐個剔除單項研究，觀察剩余研究的合并效量與所有硏究總效量的差異，以此方法進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索及納入結(jié)果

所有關(guān)鍵詞進(jìn)行聯(lián)合檢索后，共得到2 709篇文章，文獻(xiàn)檢索流程圖見圖1。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，納入Meta分析進(jìn)行合并效應(yīng)值的研究文獻(xiàn)[10-26](見表1)共17篇，其中15篇為中文文獻(xiàn)，2篇為英文文獻(xiàn)，囊括我國14個省份，累計病例4 170例，對照5 302例。

圖1 食管鱗癌病例對照文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入的食管鱗癌病例對照研究文獻(xiàn)情況

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果

NOS質(zhì)量評估顯示17篇納入文獻(xiàn)平均得分7.6分，最高分9分，最低分6分,原始研究質(zhì)量較高(見表2)。

表2 食管鱗癌病例-對照納入文獻(xiàn)NOS質(zhì)量評價表

2.3 中國人群食管鱗癌飲食相關(guān)危險因素Meta分析

結(jié)果顯示，飲食相關(guān)危險因素：進(jìn)食快、喜燙食、喜硬食、飲食不規(guī)律以及喜腌制食品的異質(zhì)性不大，可以進(jìn)行效應(yīng)值合并。食管鱗癌主要飲食危險因素從高到低依次為進(jìn)食快、喜燙食、喜硬食、飲食不規(guī)律以及喜腌制食品。見表3、圖2。

表3 食管鱗癌飲食危險因素病例對照Meta分析結(jié)果

A.喜硬食；B.喜燙食；C.喜腌制食品；D.進(jìn)食快；E.飲食不規(guī)律圖2 食管鱗癌飲食危險因素病例對照研究Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚檢驗和敏感性分析

通過 Egger檢驗以及漏斗圖進(jìn)行分析顯示，喜燙食、進(jìn)食快、飲食不規(guī)律的 Egger檢驗P>0.05，漏斗圖基本對稱；喜硬食、喜腌制食品的 Egger檢驗P<0.05，漏斗圖存在一定發(fā)表偏倚。見圖3。

A.喜硬食B.喜燙食C.喜腌制食品D.進(jìn)食快E.飲食不規(guī)律圖3 食管鱗癌飲食危險因素病例對照研究Meta分析漏斗圖

通過敏感性分析發(fā)現(xiàn)，各危險因素中，當(dāng)剔除每個研究所得到的OR值都在總體合并OR值的95%CI之內(nèi)，說明本研究所納入的文獻(xiàn)合并的結(jié)果穩(wěn)定。

3 討論

本研究運用Meta分析方法，系統(tǒng)評價了食管鱗癌發(fā)生的相關(guān)危險飲食因素。結(jié)果顯示，進(jìn)食快、喜燙食、喜硬食、飲食不規(guī)律、喜腌制食品是中國人群食管鱗癌發(fā)生的主要飲食相關(guān)危險因素。

熱燙飲食是世界范圍內(nèi)公認(rèn)的食管癌危險因素。本研究結(jié)果表明，熱燙飲食是食管鱗癌較為重要的危險因素之一，其關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR值為2.35。有研究發(fā)現(xiàn)，70 ℃以上的熱燙食物對食管黏膜上皮細(xì)胞的增殖周期有很大影響，可降低食管對致癌物的防御能力，增加細(xì)胞在有害物質(zhì)作用下產(chǎn)生癌變的幾率。同時有研究表明，茶葉可增強(qiáng)機(jī)體清除活性氧自由基的能力[27]，飲茶可降低食管癌變的風(fēng)險[28]，但飲燙茶反而能增加人群患食管癌的風(fēng)險。

食管鱗癌另一重要危險因素為腌制飲食。喜腌制食品與食管鱗癌的OR合并值為2.06，腌制食品中亞硝胺鹽類及多環(huán)芳烴化合物可能是其致癌原因。有實驗發(fā)現(xiàn)，胃液中亞硝胺鹽類的含量與食管癌患者的死亡率呈正相關(guān)[29]。同時霉變食物中的許多真菌：鐮刀菌、白地霉等具有還原硝酸鹽為亞硝酸鹽，增加二級胺含量，促進(jìn)亞硝胺合成的作用。然而許多腌制食品同時也是霉變食物。研究發(fā)現(xiàn)，酸菜含有許多真菌、亞硝胺以及Roussin紅甲酯(一種很強(qiáng)的亞硝化試劑)等。

此外，進(jìn)食過快、喜硬質(zhì)食物及飲食不規(guī)律等與食管鱗癌發(fā)病均有較明顯的關(guān)聯(lián)。進(jìn)食快或者喜質(zhì)硬食物的人，因食物咀嚼不充分，導(dǎo)致食管受磨損，引發(fā)慢性炎癥，造成黏膜上皮細(xì)胞的不典型增生，進(jìn)而發(fā)展至癌變。長期飲食不規(guī)律將導(dǎo)致食管運動和協(xié)調(diào)障礙，并引起食管的損傷。同時，危險飲食習(xí)慣的改善只能降低癌變的風(fēng)險，并不能使危險完全消失，這也預(yù)示著食管鱗癌的一級預(yù)防不是一個短期的過程。

本篇Meta分析的局限性:本研究合并的效應(yīng)值均為多因素分析后得出的OR值，以降低不同生活環(huán)境及飲食偏好的影響，但每篇文章綜合的因素仍有不同，因此還存在有其他相關(guān)因素影響的可能，這也會影響到綜合分析的結(jié)果。此外，本研究中喜硬食和喜腌制食品漏斗圖存在不對稱的現(xiàn)象，可能存在發(fā)表偏倚，這可能與有些陰性結(jié)果的研究沒有被發(fā)表有關(guān)，所以本研究中喜硬食和喜腌制食品這2個危險因素的合并OR值可能存在被高估現(xiàn)象。

綜上所述，中國人群食管鱗癌發(fā)病的飲食危險因素主要有喜硬食、喜燙食、喜腌制食品、進(jìn)食快和飲食不規(guī)律等，建議對以上飲食相關(guān)的危險因素進(jìn)行針對性的重點干預(yù)，同時加強(qiáng)宣教，鼓勵人們養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣，并且加強(qiáng)高危人群的定期防癌檢查，做到早預(yù)防早發(fā)現(xiàn)早治療。