蘇文弟 梁汝圣 秦 莉 張柏林

糖尿病腎病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病患者最常見、最嚴(yán)重的微血管并發(fā)癥之一[1-2]。DN起病隱匿，一旦出現(xiàn)顯性蛋白尿，病情進(jìn)展將不可逆轉(zhuǎn)，且進(jìn)展至終末期腎病的速度大約是其他腎臟疾病的14倍[3]。DN是引起慢性腎臟疾病(Chronic kidney disease，CKD)最主要的原因，也是促使腎臟纖維化及導(dǎo)致終末期腎病發(fā)生的重要因素。因此，及時(shí)診斷和防治是DN治療的關(guān)鍵。一旦患者在臨床中進(jìn)入蛋白尿期，則會(huì)發(fā)生難以逆轉(zhuǎn)的腎損害[4-5]。糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全闡明[6]。

根據(jù)DN臨床表現(xiàn)，可將其歸屬于中醫(yī)學(xué)“尿濁”“消渴”“消癉”“虛勞”“水腫”“腰痛”“關(guān)格”等范疇。先天稟賦不足，飲食不節(jié)，情志不遂，房勞過度，感受外邪，失治誤治等均會(huì)導(dǎo)致本病的發(fā)生[7]。燮理糖腎顆粒是源于全國名老中醫(yī)張柏林教授多年來治療糖尿病腎病的經(jīng)驗(yàn)方，其可有效改善患者的臨床癥狀，提高生活質(zhì)量。前期基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，夑理糖腎顆粒對(duì)胰島素抵抗糖尿病腎病大鼠有降糖、提高胰島素敏感指數(shù)和保護(hù)腎的作用，同時(shí)可降黏、降脂和延長(zhǎng)頸動(dòng)脈血栓形成時(shí)間[8-9]。本研究觀察燮理糖腎顆粒對(duì)早期糖尿病腎病患者的影響，旨在為中醫(yī)藥治療糖尿病腎病提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年10月至2018年9月間我院收治的DN患者120例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)(2014年版)》[3]擬定早期糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(2)符合《消渴病(糖尿病)中醫(yī)分期辨證與療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》[10]消渴病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。符合中醫(yī)辨證論治診斷標(biāo)準(zhǔn)中的糖尿病腎病標(biāo)準(zhǔn)：屬中醫(yī)肝腎虧虛、濁毒內(nèi)蘊(yùn)型，癥見神疲乏力，面色萎黃或蒼白，腰膝酸軟，下肢浮腫，尿少，夜尿頻多，納差，脘腹脹滿，舌淡或有瘀斑，苔白膩，脈沉細(xì)滑。(3)年齡18～65歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)非糖尿病引起的腎病患者；(2)血肌酐>265 μmol·L-1者；(3)有精神疾病者；(4)有嚴(yán)重的心、腦血管疾病或肝功能損害等疾病者；(5)排除近半年內(nèi)發(fā)生酮癥酸中毒、感染性疾病如泌尿系、陰道炎癥等影響尿檢驗(yàn)結(jié)果的患者；(6)排除免疫系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙患者；(7)排除近3個(gè)月服用影響胰島素增強(qiáng)劑、他汀類等影響本研究結(jié)果藥物者；(8)排除妊娠及哺乳期女性；(9)明確診斷對(duì)多種藥物食物過敏者、或者正處于過敏期患者；(10)不配合治療或不按時(shí)用藥，不能完成本次研究者；(11)有頑固性高血壓并且藥物治療無效，或者血壓波動(dòng)較大的患者。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審批通過。

1.2 治療方法

在開展研究前，所有患者均選用降糖藥物或胰島素控制血糖，使空腹血糖(PBG)≤7.0 mmol·L-1，餐后2 h血糖(2 hBG)≤10 mmol·L-1。對(duì)照組給予口服降糖藥或注射胰島素控制血糖，保證血糖達(dá)標(biāo)，避免低血糖發(fā)生；高血脂者，適當(dāng)給予降脂藥物; 高血壓者，采用ARB類或鈣離子拮抗劑控制血壓。

觀察組在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上使用補(bǔ)腎泄?jié)岱ǚ剿帯评硖悄I顆粒(組方為仙靈脾20 g，生地10 g，黃柏10 g，知母10 g，澤瀉10 g，黃連10 g，丹參20 g)治療，分早晚服用。3個(gè)月為1個(gè)療程，治療2個(gè)療程后判定療效。

1.3 觀測(cè)指標(biāo)

(1)腎功能相關(guān)指標(biāo)：24 h尿微量白蛋白排泄率(UAE)(透射免疫比濁法)、尿蛋白肌酐比(UP/CR)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)(酶聯(lián)免疫吸附法)、尿β2-微球蛋白(β2-MG)(ELISA法)、N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶(NAG)(免疫比濁法)治療前后各檢測(cè)1次、血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)治療前后各檢測(cè)1次；(2)炎癥指標(biāo)：白介素6(IL-6)(夾心酶聯(lián)免疫吸附法)、腫瘤壞死因子α(TGF-α)(夾心酶聯(lián)免疫吸附法)、超敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRF)治療前后各檢測(cè)1次。(3)纖維化指標(biāo)：血清前膠原肽Ⅲ(PCⅢ)、四型膠原(IV-C)、透明質(zhì)酸(HA)、層粘聯(lián)蛋白(LN)(均為酶聯(lián)免疫吸附法)治療前后各檢測(cè)1次。(4)血糖相關(guān)指標(biāo)：FBG、2 hBG每周檢查1次；空腹胰島素水平(FINS)、糖化血紅蛋白HbA1c(液體層析法)治療前后各檢測(cè)1次。

1.4 療效判定

按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[11]中糖尿病腎病的癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)，分別于治療前后對(duì)2組患者的中醫(yī)臨床癥狀進(jìn)行評(píng)分并進(jìn)行療效判定。痊愈：中醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，證候積分減少>90%。顯效：中醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，證候積分減少70%～90%。有效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，證候積分減少30%～70%。無效：中醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，證候積分減少<30%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 一般情況

觀察組71例，最終納入67例，剔除4例(入選后無任何治療后訪視記錄)，其中男44例，女23例，平均年齡(53.54±2.05)歲，糖尿病史平均(10.47±6.06)年。對(duì)照組49例，最終納入46例，剔除3例(入選后無任何治療后訪視記錄)，其中男29例，女17例，平均年齡(54.15±2.43)歲，糖尿病史平均(9.38±5.97)年。2組患者性別、年齡、糖尿病病程等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 2組患者臨床療效比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.995,P=0.014)，見表1。

表1 2組患者臨床療效總有效率比較 例(%)

2.3 2組患者治療前后血糖及胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)變化

2組患者經(jīng)治療后，空腹血糖、空腹胰島素、餐后2 h血糖、糖化血紅蛋白均有顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組患者空腹胰島素水平、胰島素抵抗指標(biāo)明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血糖、胰島素抵抗相關(guān)指標(biāo)比較 mmol·L-1

2.4 2組患者治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)變化

2組患者治療后UAE、UP/CR、TGFβ1、β2-MG、NAG均較治療前改善，治療后觀察組在降低尿蛋白肌酐比、TGF-β1、尿β2-微球蛋白方面優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 2組患者治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.5 2組患者治療前后炎癥指標(biāo)及腎小球?yàn)V過率變化

2組患者治療后IL-6、TNF-α、Hs-CRF均較治療前改善，且觀察組改善更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 2組患者治療前后炎癥指標(biāo)及腎小球?yàn)V過率比較

2.6 2組患者治療前后纖維化指標(biāo)的變化

2組患者治療后PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN水平均較治療前降低，且觀察組各項(xiàng)指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表5 2組患者治療前后纖維化指標(biāo)的變化

3 討論

慢性腎臟病已經(jīng)成為心血管疾病重要的危險(xiǎn)因素之一，當(dāng)合并糖尿病時(shí)心血管疾病的病死率明顯增加。因此，慢性腎臟病尤其是引起慢性腎臟疾病最主要的原因DN，已經(jīng)成為國際性健康問題。目前西醫(yī)治療DN主要是改善生活方式，降低血糖、應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素受體拮抗劑及SGLT2抑制劑等，雖然有一定的臨床療效，但仍有一定的用藥限制和副作用[12]。

糖尿病屬于祖國醫(yī)學(xué)“消渴”范疇，我院張柏林主任在多年的臨床和科研過程中認(rèn)識(shí)到早期糖尿病由于氣虛血運(yùn)無力和陰虛脈道不充，血行澀滯會(huì)導(dǎo)致腎絡(luò)瘀阻；隨著病情進(jìn)展至臨床糖尿病腎病階段，陰陽俱虛、血脈瘀阻，此時(shí)，陰陽日虛，腎體受損日深，腎用失司日重，腎功能衰敗，濁毒內(nèi)蘊(yùn)。張主任治療糖尿病腎病以補(bǔ)腎泄?jié)峄鰹橹委煼▌t，研制燮理糖腎顆粒，取得很好的臨床療效。

燮理糖腎顆粒由仙靈脾，生地，黃柏，知母，澤瀉，黃連，丹參組成，方中仙靈脾、生地燮理陰、補(bǔ)益肝腎；知母、黃柏、黃連、澤瀉清熱祛濕，泄除濁邪；丹參活血化瘀，維護(hù)循環(huán)無滯，全方共奏補(bǔ)腎泄?jié)嶂Α，F(xiàn)代藥理研究表明，淫羊藿提取物淫羊藿總黃酮能夠降低糖尿病小鼠血糖，增加肝糖原和肌糖原含量[13]；生地黃具有改善胰島β細(xì)胞功能，降低胰島素抵抗水平，調(diào)節(jié)細(xì)胞葡萄糖自身平衡，降低肝葡萄糖-6-磷酸酶活性，改善脂代謝紊亂[14]；生地黃提取物能減輕大鼠的蛋白尿、提高大鼠血清白蛋白水平、改善腎功能、減輕病變大鼠腎臟的組織病理變化[15]；黃柏皮中含小檗堿，有明顯的降血糖作用[16]。侯紅瑞等[17]研究發(fā)現(xiàn)知母多糖對(duì)糖尿病SD大鼠的有明顯的降血糖、降血脂效果。澤瀉水提醇沉物具有明顯的降血糖和降血脂作用，并能保護(hù)胰島組織免受損傷[18]。黃連可以改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，增強(qiáng)胰島β細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)胰島素的分泌，降低血糖[19]；黃連可以作用于腎素-血管緊張素‐醛固酮系統(tǒng)，起到類似ACEI/ARB藥物的作用，有效改善腎小球血流動(dòng)力學(xué)、降低血壓并控制蛋白尿[20]；盧偉波等[21]研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽能有效的降低早期DNN患者外周血清 IL-6，TNF-α，sICAM-1及ET-1水平，同時(shí)改善血管內(nèi)皮功能。本研究結(jié)果表明觀察組腎功能相關(guān)指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組，說明燮理糖腎顆?？梢愿纳颇I功能。

炎癥因子與糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)[22-23]。炎癥因子的合成和釋放影響早期糖尿病腎病的病理發(fā)展。TGF-β1被認(rèn)為是糖尿病腎病的主要致病因素，影響腎纖維化的進(jìn)程[24-25]。越來越多的證據(jù)表明炎癥與纖維化之間存在一定的關(guān)系，纖維化可能是持續(xù)炎癥的最終結(jié)果。此外，腎組織中促炎癥因子的侵襲與細(xì)胞外基質(zhì)的積累有關(guān)，并最終影響腎纖維化的進(jìn)程[26]。炎性反應(yīng)激活是糖尿病腎病發(fā)生及進(jìn)展的重要機(jī)制，CRP、TNF-α、IL-6水平與腎臟損害程度相關(guān)，與糖尿病腎病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[27]。本研究結(jié)果顯示，燮理糖腎顆粒能夠降低DN患者的IL-6、TNF-α、Hs-CRP、TGF-β1水平，提高eGFR，降低PCⅢ、Ⅳ-C、HA、LN水平，提示燮理糖腎顆粒通過抗炎減輕DN患者的腎損傷，改善腎小球系膜外基質(zhì)增生、腎小球纖維化、硬化，從而發(fā)揮保護(hù)腎臟的作用。

β2-MG是由體內(nèi)淋巴細(xì)胞、血小板等有核細(xì)胞恒定產(chǎn)生，在正常情況下能自由通過腎小球，幾乎全部被近曲小管重吸收，是反映腎小管功能的敏感指標(biāo)[28]，NAG也是目前臨床應(yīng)用較廣的評(píng)價(jià)早期腎損傷的因子[29]。若腎小管損傷，將導(dǎo)致酶活性升高，升高幅度與腎小管受損傷程度呈正相關(guān)。尿中NAG的活性對(duì)腎小管活動(dòng)性損傷有靈敏反應(yīng)，是對(duì)腎小管早期損傷進(jìn)行反應(yīng)的一種具有較強(qiáng)特異性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究證實(shí)，燮理糖腎顆粒能夠降低DN患者的UAE、UCr、β2-MG、NAG、UP水平，提示燮理糖腎顆粒能有效改善糖尿病腎病患者腎功能，控制疾病進(jìn)展。

綜上所述，在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合運(yùn)用燮理糖腎顆粒能夠有效改善早期DN患者的臨床癥狀，降低尿蛋白，保護(hù)腎功能、改善腎纖維化，其機(jī)制可能與降低機(jī)體的血糖及TGF-β水平，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。但燮理糖腎顆粒抑制炎癥反應(yīng)的機(jī)制尚不明確，需要我們進(jìn)一步深入探究。