潘揚勛，陳敏山，徐立

（中山大學(xué)腫瘤防治中心 肝臟外科，廣東 廣州 510080）

原發(fā)性肝癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，其發(fā)病率及腫瘤相關(guān)病死率常年位居惡性腫瘤前列[1]。我國作為肝病高發(fā)國家，每年肝癌新發(fā)病例和死亡病例約占全球的一半[2]。肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）作為原發(fā)性肝癌的主要病理類型，約占全部原發(fā)性肝癌的90%[3]。目前為止，手術(shù)治療仍然是實現(xiàn)早期HCC患者根治、獲得長期生存的首選方式。由于HCC起病隱匿，許多患者在發(fā)現(xiàn)時已經(jīng)被診斷為中至晚期而失去了手術(shù)根治的機會。然而，HCC患者即便接受根治性切除術(shù)，其術(shù)后的5年復(fù)發(fā)率也高達80%[4]。因此，如何提高手術(shù)率并延長有高危復(fù)發(fā)因素的HCC患者的無瘤生存期，擴大患者的長期生存獲益是臨床上亟須解決的問題。

肝動脈灌注化療（hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC）經(jīng)過數(shù)十年的發(fā)展，在技術(shù)和化療藥物的組合上已經(jīng)有了長足的進步，尤其是近年來我國學(xué)者開創(chuàng)性地將奧沙利鉑/5-FU/亞葉酸鈣聯(lián)合方案用于HAIC，形成了具有中國特色的FOLFOXHAIC方案，并通過系列研究不斷證實其有效性，在全國逐漸推廣，成為了部分中晚期HCC患者的重要治療選擇[4-5]。有研究報道，12.8%～23.8%的中晚期HCC患者在接受HAIC治療后有機會接受根治性手術(shù)切除，這要顯著高于常規(guī)TACE治療（11.5%）或單純靶向藥物索拉非尼治療后的根治手術(shù)率（0.8%）[5-6]。同時，HAIC作為預(yù)防HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的輔助性治療方式在一些研究中的初步探索取得了令人鼓舞的成果?，F(xiàn)從HAIC作為輔助或新輔助性治療方式入手，對HAIC及其聯(lián)合治療在HCC圍手術(shù)期的作用進行綜述。

1 HAIC的發(fā)展歷史

HAIC的發(fā)展歷史已經(jīng)超過30多年，HAIC是血管內(nèi)介入治療的一種。對于肝臟的血管介入治療的認識和衍變大致可分為3 個階段。（1）最初的觀點認為肝動脈栓塞在肝癌的控制過程中起到了主要作用[7]。（2）而后在栓塞治療的基礎(chǔ)上，一些研究者開始聯(lián)合使用以鉑類為基礎(chǔ)的化療方案以強化栓塞的效果，進而發(fā)展成為肝動脈栓塞化療（transarterial chemoembolization，TACE）。日本目前較為常用的TACE方案是順鉑聯(lián)合表阿霉素，該方案使TACE成為不可切除肝癌的有效治療選擇，患者5年生存率可達25%[8]。（3）隨后，近年來的研究指出TACE治療對于正常肝組織的損傷較為嚴重，不利于后續(xù)治療的進行和患者的長期生存。而同期在肝轉(zhuǎn)移瘤中采用的HAIC治療因為放棄使用栓塞劑，在減少栓塞相關(guān)并發(fā)癥的同時也可獲得顯著療效。不僅如此，2013年我國研究者通過EACH研究首先證明了FOLFOX系統(tǒng)性化療方案治療肝癌的有效性和安全性[9]。中山大學(xué)腫瘤防治中心趙明等[10]率先報道將FOLFOX方案用于HAIC治療晚期HCC，其疾病控制率高達79.6%，明顯優(yōu)于索拉非尼單藥；而在他們的另一項回顧性研究中，180例晚期HCC患者接受FOLFOX方案的HAIC治療，232例接受索拉非尼治療，兩組生存期分別為14.5和7.0個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）[11]。這些研究提示，F(xiàn)OLFOX-HAIC應(yīng)用于局部晚期肝癌具有優(yōu)勢，患者生存獲益，且耐受性良好。國內(nèi)其他中心后續(xù)的研究報道也驗證了這一治療方法的有效性和安全性[12-13]。日本有研究者對HAIC的其他方案進行了嘗試，Kudo等[14]的一項Ⅲ期臨床研究，對比了在晚期肝癌患者中使用索拉非尼系統(tǒng)治療聯(lián)合順鉑/氟尿嘧啶的HAIC方案以及索拉非尼單藥治療方案，研究結(jié)果顯示在索拉非尼系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合順鉑/氟尿嘧啶的肝動脈灌注化療方案未能使患者長期生存獲益。

2 HAIC的治療原理

HAIC的理論依據(jù)基于肝臟及肝癌血供的不同特點：肝臟是具有雙重血供系統(tǒng)的特殊器官，正常肝臟來自肝動脈血供約占1/4、門靜脈血供約占3/4，而肝癌中90%的血供由肝動脈提供，門靜脈血供少于10%[15]。與全身化療比較，HAIC可顯著提高肝癌組織中的藥物濃度，同時減少化療藥物在外周血中的分布，從而降低全身毒副作用[16]。近年來借助微導(dǎo)管超選技術(shù)，血管介入治療可以直接對肝癌供血動脈精確給藥，進一步減少對周圍正常肝組織的損害，為將來的其他治療保留了更多的正常殘余肝組織[17]。而FOLFOX-HAIC方案采用持續(xù)灌注給藥（給藥時間維持24～48 h），較傳統(tǒng)的介入治療增加了藥物在肝臟腫瘤局部的作用時間，有利于藥物更好地發(fā)揮療效。

3 HAIC的應(yīng)用

近年來，隨著化療藥物和血管介入治療技術(shù)的進步，HAIC對于不可切除HCC的治療反應(yīng)率相比于傳統(tǒng)的系統(tǒng)治療有了顯著提升[5-6]。國內(nèi)外共識也已經(jīng)將其列為重要的不可切除HCC的轉(zhuǎn)化治療手段推薦使用[18-20]。我們對FOLFOX-HAIC在HCC轉(zhuǎn)化治療、術(shù)前新輔助性治療和術(shù)后輔助性治療中發(fā)揮的作用進行如下分析。

3.1 HAIC在不可切除HCC的轉(zhuǎn)化治療中的應(yīng)用

根據(jù)中國肝癌分期（CNLC），介入治療是不可切除HCC患者的推薦治療方法之一[20]。盡管TACE仍然是目前公認的HCC血管介入治療的主要治療手段，也是傳統(tǒng)的HCC轉(zhuǎn)化治療方案[21]，但對于長徑超過10 cm的不可切除HCC，TACE的療效并不令人滿意，手術(shù)轉(zhuǎn)化率僅為10%，患者中位總體生存時間也僅為6.5～9.1個月[22-24]。TACE作為大肝癌患者的轉(zhuǎn)化治療，其成功率較低的原因可能在于巨大腫瘤的供血血管及其交通支較多，較難對腫瘤實施完全徹底的栓塞。并且，由于TACE治療后腫瘤大多表現(xiàn)為壞死和碘油沉積，動脈期強化區(qū)域減少或消失，但腫瘤整體體積縮小通常并不顯著（圖1A），對后續(xù)手術(shù)切除的切緣及切除范圍改善相對有限[25-26]。例如，Zhao等[26]在TACE聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝細胞癌的研究中，采用mRECIST標準評價的客觀反應(yīng)率（ORR）可達69.0%，而采用RECIST 1.1標準評價的ORR僅27.0%。另外在栓塞之后HCC患者發(fā)生栓塞相關(guān)的不良事件風險較高，如栓塞綜合征、異位栓塞、組織粘連等，會影響后續(xù)的手術(shù)[21，27]。

與TACE相比，HAIC給藥更符合藥代動力學(xué)要求，并提高局部藥物濃度，有效避免栓塞綜合征及異位栓塞等不良事件發(fā)生，具有更好的安全性及有效性[6]。有研究指出，以順鉑為基礎(chǔ)的HAIC化療方案治療晚期HCC較TACE具有更顯著的療效[28-29]。Sumie等[29]的研究顯示，HAIC治療晚期HCC的ORR高于TACE，分別為56.3%和23.8%。Kim等[28]的研究顯示，HAIC和TACE治療晚期肝癌的ORR分別為16.7%和0，患者總體生存時間分別為193 d和119 d，HAIC的手術(shù)轉(zhuǎn)化率優(yōu)于TACE。He等[30]的一項FOLFOX-HAIC對比TACE治療HCC的前瞻性研究結(jié)果顯示，對于腫瘤長徑大于10 cm不可切除的HCC患者，HAIC組的ORR及疾病控制率均顯著優(yōu)于TACE組（54.1%vs9.8%，83.8%vs52.5%，均P＜0.05），HAIC組有更多的患者經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療降期后有機會接受手術(shù)切除（10/35vs3/41，P=0.033）；HAIC組的不良事件發(fā)生率也明顯低于TACE組（3～4級不良事件為13/35vs27/41，P=0.007；嚴重不良事件為6/35vs15/41，P=0.044）。中山大學(xué)腫瘤防治中心石明教授團隊[6]近期發(fā)表了一項基于FOLFOX方案的HAIC對比TACE治療腫瘤長徑≥7 cm、無大血管侵犯或肝外擴散的HCC患者的Ⅲ期臨床試驗（NCT02973685），研究共入組315 例患者，隨機分配至HAIC組（159 例）或TACE組（156 例），結(jié)果顯示：HAIC組患者總體生存時間明顯長于TACE組（23.1個月vs16.1個月，P＜0.001），HAIC組對治療的客觀反應(yīng)率也更高（RECIST 45.9%vs17.9%，P＜0.001；mRECIST 48.4%vs32.7%，P=0.004），嚴重的治療相關(guān)不良事件發(fā)生率更低（19%vs30%，P=0.030），經(jīng)轉(zhuǎn)化治療后手術(shù)切除率更高（23.8%vs11.5%，P=0.002）。HAIC治療有效的患者更多表現(xiàn)為腫瘤絕對體積的縮小（圖1B），更符合外科手術(shù)對保留更多正常肝臟以及改善切緣的要求。因此，HAIC對于在HCC的轉(zhuǎn)化治療中縮小腫瘤體積、爭取手術(shù)切除上具有更加廣闊的應(yīng)用前景。

圖1 肝細胞癌患者經(jīng)TACE（A）或HAIC（B）治療后的腫瘤變化

3.2 HAIC作為新輔助治療在HCC中的應(yīng)用

2021 年ASCO公布了一項將FOLFOX-HAIC用于超米蘭標準的BCLC A/B期HCC的新輔助治療的中期研究結(jié)果[31]。該研究報道，新輔助FOLFOXHAIC治療后患者1、2和3年的總體生存率（OS）分別為92.9%、78.6%和63.5%，明顯高于直接手術(shù)組（分別為79.5%、62.0%和46.3%，P=0.016）；不僅如此，新輔助治療組患者6、12 和18 個月的無進展生存率（PFS）也要明顯優(yōu)于直接手術(shù)組（77.6%、50.4%和47.4%vs52.7%、42.8%和34.8%，P=0.017）。這表明FOLFOX-HAIC除了可以有效縮小腫瘤體積、提高轉(zhuǎn)化切除率外，還可作為有效的新輔助治療手段，減少超米蘭標準的早中期肝癌術(shù)后微血管侵犯（MVI）檢出率，改善患者PFS及OS。

3.3 HAIC作為肝癌術(shù)后輔助性治療的價值

Chau等[32]通過術(shù)后動脈置泵的方式，采用以順鉑為基礎(chǔ)的化療方案對切除術(shù)后的HCC患者進行輔助性治療，研究結(jié)果顯示，對于TNM分期Ⅰ期或者Ⅱ期的HCC患者，術(shù)后輔助性灌注化療可以有效降低患者術(shù)后復(fù)發(fā)率，5年無疾病生存率較對照組要高近40%[32]。這也啟發(fā)了隨后的研究者對輔助性HAIC治療作進一步探索。中山大學(xué)腫瘤防治中心郭榮平等[33]近期開展了輔助性HAIC的Ⅲ期隨機對照研究，在HCC根治性切除術(shù)后，針對術(shù)后病理提示MVI的HCC患者采用FOLFOX-HAIC方案，進行1～2個療程的輔助性治療（AT組），對照組則單純隨訪（FU組）。在隨訪過程中AT組和FU組分別有18例（31.0%）和25例（43.1%）患者術(shù)后復(fù)發(fā)；AT組和FU組的6、12和18個月無疾病生存率（DFS）分別為84.7%、61.8%和58.7%vs62.9%、48.1%和38.6%（P=0.023）。這提示，對于存在MVI的HCC患者，術(shù)后輔助性HAIC可有效降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，患者的長期預(yù)后更好[33]。

3.4 血管介入治療在圍手術(shù)期的作用

因其微創(chuàng)性和經(jīng)腫瘤供血動脈給藥的精確性，血管介入治療是HCC患者圍手術(shù)期較為適合的治療手段。一方面，血管介入治療不影響腹腔內(nèi)的解剖結(jié)構(gòu)，不影響隨后的手術(shù)實施；另一方面，血管介入治療集中于肝臟局部給藥，對患者的全身反應(yīng)和術(shù)后恢復(fù)的影響較小。為了探究血管介入治療在術(shù)前新輔助治療和術(shù)后輔助性治療中的價值，筆者團隊回顧性分析了一批潛在可切除的合并門靜脈分支癌栓的HCC患者接受FOLFOX方案為基礎(chǔ)的術(shù)前新輔助性HAIC治療（HAIC組）或者術(shù)后輔助性門脈灌注化療（PVC組）的預(yù)后情況，結(jié)果顯示，HAIC組患者的OS要明顯長于PVC組（中位OS未達到vs19.47個月，P=0.043）；接受新輔助HAIC后再行肝切除術(shù)的患者無復(fù)發(fā)生存率比先行肝切除后接受PVC的患者有顯著性提高（16.90個月vs3.17個月，P=0.022）[34]。不僅如此，新輔助性HAIC治療在術(shù)前間接篩選出了對介入治療敏感且短期內(nèi)未出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移的HCC患者，使得這類患者手術(shù)切除的生存獲益更為明顯。因此，對于合并門靜脈分支癌栓的潛在可切除的HCC患者，選擇適當?shù)男螺o助性治療可有效提高患者的手術(shù)預(yù)后。

3.5 HAIC聯(lián)合系統(tǒng)治療

隨著系統(tǒng)性治療藥物的不斷推陳出新，逐步形成了局部聯(lián)合系統(tǒng)性藥物治療中晚期HCC以提高腫瘤反應(yīng)率的治療理念。Zheng等[35]對TACE難治性中晚期肝癌患者采取TACE聯(lián)合索拉非尼及免疫檢查點抑制劑的治療方案，在疾病控制率（81.82%vs55.17%，P=0.046）、無進展生存時間（16.26個月vs7.30 個月，P＜0.001）及總生存時間（23.3 個月vs13.8 個月，P=0.012）方面均要優(yōu)于TACE僅聯(lián)合索拉非尼的治療方案，這初步證明了聯(lián)合治療在中晚期HCC患者中應(yīng)用的可行性。筆者團隊正在開展一項針對局部晚期、血管侵犯局限于半肝并侵犯門靜脈分支的肝癌患者的前瞻性、非隨機Ⅱ期研究（NCT03869034）[36]，患者非隨機分至免疫檢查點抑制劑聯(lián)合FOLFOX-HAIC組或單純HAIC組，初步分析的26例可評價患者中有17例接受手術(shù)切除，手術(shù)轉(zhuǎn)化率達65.4%，其中2例病理證實完全緩解。治療相關(guān)不良反應(yīng)均為1～2級，未出現(xiàn)治療相關(guān)嚴重不良事件。該研究結(jié)果初步表明免疫檢查點抑制劑聯(lián)合FOLFOX-HAIC治療是安全有效的，對于局部晚期、潛在可切除的肝癌患者可實現(xiàn)較高的手術(shù)轉(zhuǎn)化率及較為理想的無進展生存時間。因此，在中晚期肝癌轉(zhuǎn)化治療上，基于HAIC的聯(lián)合治療可以與其他治療方式協(xié)同作用，達到“1+1＞2”的抗腫瘤效果。

4 結(jié)語

隨著藥物的不斷更新和血管微創(chuàng)介入技術(shù)的發(fā)展，HAIC對于中晚期HCC的局部控制率已經(jīng)有了大幅提高，其作用已不僅僅局限于中晚期HCC患者的姑息性治療，在一些有高危因素（如腫瘤巨大，多發(fā)或合并血管侵犯等）的HCC患者圍手術(shù)期的應(yīng)用也能夠帶來生存獲益。不僅如此，F(xiàn)OLFOX-HAIC聯(lián)合其他系統(tǒng)治療也有令人鼓舞的協(xié)同效果。因此，期待進一步探索以FOLFOX-HAIC為基礎(chǔ)的圍手術(shù)期治療方法，為HCC的治療帶來新的突破。