陳明磊, 劉 松, 田福寧, 張 燕*, 王啟衛(wèi)1,*

(1.中國科學(xué)院 成都有機(jī)化學(xué)研究所,四川 成都 610041; 2. 中國科學(xué)院大學(xué), 北京 100049; 3. 西華大學(xué) 理學(xué)院,四川 成都 610039)

鹽酸西那卡塞(Cinacalcet Hydrochloride)(Chart 1),化學(xué)名為N-[1-(R)-(1-萘乙基)-N-[3-[3-(三氟甲基)苯基]丙基]胺鹽酸鹽。由美國Amgen公司研發(fā),2004年首次由FDA批準(zhǔn)上市,商品名Sensiparr(蓋平)。該藥物是第二代鈣受體調(diào)節(jié)劑,主要用于治療原發(fā)性和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥[1-4]。

Chart 1

文獻(xiàn)報(bào)道的鹽酸西那卡塞的合成方法主要以(3-三氟甲基苯基)丙烯酸A為起始原料,首先經(jīng)還原后再與氯甲酸乙酯反應(yīng)生成活性酯C,該活性酯再與(R)-α-1-萘乙胺縮合,后經(jīng)Pd-C氫化、硼烷還原、成鹽制得鹽酸西那卡塞7。該方法的不足之處在于:使用了高毒性、高污染的氯甲酸乙酯作為活化劑和酰胺還原過程中,還需使穩(wěn)定性差且價(jià)格昂貴的BH3-THF溶液[5](Scheme 1)。

Scheme 1

Scheme 2

Scheme 3

Grubbs系列催化劑催化的烯烴復(fù)分解反應(yīng)是構(gòu)建碳碳雙鍵的有效方法[6]。我們設(shè)計(jì)通過烯烴交叉復(fù)分解反應(yīng)構(gòu)建鹽酸西那卡塞關(guān)鍵中間體的步驟,再經(jīng)簡單氫化、脫保護(hù)得到鹽酸西那卡塞關(guān)鍵中間體。

本文以(R)-1-(1-萘基)乙胺1和3-三氟甲基苯乙烯4為起始原料合成鹽酸西那卡塞中間體5。首先對化合物1的胺基Boc進(jìn)行保護(hù)得到化合物2[7],然后再與烯丙基溴進(jìn)行取代反應(yīng)得到化合物3[8]?；衔?與4通過Grubbs催化劑(Scheme 2)催化進(jìn)行交叉復(fù)分解反應(yīng),得到西那卡塞關(guān)鍵中間體5[9],再經(jīng)鈀碳?xì)浠€原[10],乙酸乙酯飽和氯化氫溶液脫除Boc保護(hù)基并成鹽[10]得到鹽酸西那卡塞化合物7(Scheme 3)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Brucker-300 MHz型核磁共振(DMSO-d6,CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent 1100LC/MSD型質(zhì)譜儀。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 化合物2的合成

向500 mL燒瓶中加入(R)-1-(1-萘基)乙胺(10.0 g, 0.058 mol)、碳酸鉀(16.1 g, 0.117 mol)和四氫呋喃(200 mL),然后向反應(yīng)體系中加入Boc酸酐(20.1 mL, 0.088 mol),25 ℃反應(yīng)5 h至反應(yīng)完全。反應(yīng)液進(jìn)行抽濾,濾液減壓蒸餾,得白色固體15.5 g,產(chǎn)率98%;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 8.14(d,J=8.7 Hz, 1H), 7.93(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.80(d,J=7.1 Hz, 1H), 7.70～7.06(m, 4H), 5.53～5.22(m, 1H), 1.42(d,J=6.8 Hz, 3H), 1.36(s, 9H)。

(2) 化合物3的合成

向250 mL燒瓶中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(10.0 g, 0.037 mol)、氫化鈉(2.2 g, 0.055 mol, 60%)和100 mLN,N-二甲基甲酰胺,再加入烯丙基溴(4 mL, 0.044 mol),70 ℃反應(yīng)30 min。直至反應(yīng)完全后，向反應(yīng)液中加入100 mL水,甲基叔丁基醚萃取(3×50 mL),無水硫酸鈉干燥,減壓蒸餾,得無色透明液體11.0 g,收率96%;1H NMR(300 MHz, Chloroform-d)δ: 8.15(d,J=7.4 Hz, 1H), 7.96～7.72(m, 2H), 7.64～7.37(m, 4H), 6.23(s, 1H), 5.24(s, 1H), 4.69(s, 1H), 4.65(d,J=4.4 Hz, 1H), 2.58(s, 2H), 1.65(d,J=6.9 Hz, 3H), 1.52(s, 9H)。

(3) 化合物5的合成

向10 mL反應(yīng)管中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯(15 mg, 0.048 mmol)、 3-三氟甲基苯乙烯(10 mg, 0.058 mmol)、 1 mg C3催化劑和0.5 mL氯仿,70 ℃反應(yīng)4 h。減壓蒸餾,柱層析純化,得無色透明液體20 mg,收率93%;1H NMR(300 MHz, Chloroform-d)δ: 8.15(s, 1H), 7.7(5m, 2H), 7.59～7.40(m, 4H), 7.35(d,J=7.8 Hz, 1H), 7.25(d,J=7.0 Hz, 1H), 6.96(d,J=10.5 Hz, 2H), 6.26(s, 1H), 5.73(d,J=16.0 Hz, 1H), 5.38(s, 1H), 3.61(d,J=53.7 Hz, 2H), 1.69(d,J=6.9 Hz, 3H), 1.66～1.35(s, 9H);13C NMR(75 MHz, Chloroform-d)δ: 155.09, 137.63, 136.44, 133.69, 132.44, 130.73, 130.30, 128.99, 128.88, 128.80, 128.66, 128.53, 126.41, 125.77, 124.82, 124.35, 123.47, 123.41, 122.57, 122.52, 122.25, 79.98, 77.42, 77.00, 76.58, 49.57, 44.16, 28.54, 17.32. HR-MS(ESI-TOF)m/z: Calcd. for C27H28F3NO2Na {[M+Na]+} 478.1970, found 478.1958。

(4) 化合物6的合成

向10 mL反應(yīng)管中加入(R,E)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)烯丙基)氨基甲酸叔丁酯(120 mg, 0.263 mmol)、 Pd-C(25 mg, 0.023 mmol)和1.0 mL甲醇,25 ℃、 0.1 MPa H2下反應(yīng)1 h。反應(yīng)完成,過濾,減壓蒸餾,得無色透明液體115.7 mg,收率96%;1H NMR(300 MHz, Chloroform-d)δ: 8.15(s, 1H), 7.93～7.85(m, 1H), 7.81(m, 1H), 7.51(m,J=6.5, 4.0, 1.6 Hz, 2H), 7.40(m,J=7.2 Hz, 3H), 7.26(s, 1H), 6.84(d,J=7.8 Hz, 2H), 6.20(m, 1H), 2.98(t, 2H), 2.75(m, 2H), 2.13(m,J=7.7 Hz, 2H), 1.68～1.54(m, 3H), 1.49(s, 9H)。

(5) 化合物7的合成

向10 mL反應(yīng)管中加入(R)-(1-(萘-1-基)乙基)(3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(116 mg, 0.255 mmol)和6.0 mL飽和氯化氫乙酸乙酯溶液，25 ℃反應(yīng)15 min。反應(yīng)后經(jīng)減壓蒸餾得白色固體,再使用甲醇水結(jié)晶得86 mg,收率86%,純度98.1%,ee>99%晶體;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 10.02(s, 1H), 9.36(s, 1H), 8.24(d,J=8.0 Hz, 1H), 8.14～7.76(m, 3H), 7.60(m,J=5.5 Hz, 3H), 7.55～7.39(m, 4H), 5.30(s, 1H), 2.95(s, 1H), 2.80～2.63(m, 3H), 2.01(m, 2H), 1.68(d,J=6.4 Hz, 3H)。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體5的制備

在制備關(guān)鍵中間體5時(shí),我們采用Grubbs系列催化劑對反應(yīng)進(jìn)行交叉復(fù)分解,使得(R)-(1-(萘-1-基)乙基)烯丙基氨基甲酸叔丁酯3和3-三氟甲基苯乙烯4兩個(gè)端烯進(jìn)行了烯烴復(fù)分解反應(yīng)(Scheme 4)。我們從催化劑種類、溶劑、溫度、反應(yīng)時(shí)間、化合物4當(dāng)量、催化劑當(dāng)量、化合物3濃度等條件對該反應(yīng)進(jìn)行了條件篩選及優(yōu)化(表1),從而獲得較優(yōu)的反應(yīng)條件。

Scheme 4

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明,在保持其他條件不變時(shí),隨著溫度降低,收率逐漸下降(Entry 3、 10～13), 70 ℃反應(yīng)效果較好。在烯烴復(fù)分解反應(yīng)中,濃度對交叉復(fù)分解反應(yīng)有較大的影響。于是我們對反應(yīng)物的濃度進(jìn)行篩選(Entry 3、 23～24),發(fā)現(xiàn)0.25 mol·L-1收率較低,而將反應(yīng)物濃度提高至0.75 mol·L-1發(fā)現(xiàn)收率不存在較大變化,因而確定較優(yōu)的反應(yīng)條件為2.5 mol/mol C3催化劑、溫度為70 ℃、溶劑為CHCl3、反應(yīng)時(shí)間為4 h、化合物3濃度為0.75 mol·L-1、化合物5當(dāng)量為1.2 eq,收率為93%。通過對中間體6氫化,再在鹽酸條件下脫除保護(hù)基,即可得到鹽酸西那卡塞,經(jīng)簡單重結(jié)晶即可得到質(zhì)量較好的目標(biāo)化合物(HPLC, 98.1%),并且沒有發(fā)生消旋現(xiàn)象。

本文首次利用烯烴交叉復(fù)分解反應(yīng),在卡賓釕催化劑條件下,以高達(dá)93%的收率制得西那卡塞關(guān)鍵中間體5,再經(jīng)氫化還原、脫保護(hù)基、成鹽以72%總收率制得鹽酸西那卡塞。