李 瑞, 張東東, 周 多, 周詩雨, 郭旭明

(河南科技大學 化工與制藥學院,河南 洛陽 471023)

Suzuki偶聯(lián)反應是有機合成中構建碳碳鍵最有效的方法之一[1],該反應因其優(yōu)異的特性廣泛應用于各種化學合成反應中[2-4]。在Suzuki偶聯(lián)反應早期催化體系研究中,多用含膦配體來配位和激活鈀物種,但膦配體毒性較大且對水分和空氣較敏感,難以大規(guī)模制備[5],大大限制了Suzuki偶聯(lián)反應的應用。

近年來,研究者們研究出了一些用于偶聯(lián)反應的無膦催化體系,如氨基酸[6]和N-雜環(huán)[7]等。與氨基酸性質(zhì)相似的生物活性化合物[8],如嘌呤[9]、嘧啶[10]、卟啉[11]等,這些分子結構中含有的富電子的氮、氧原子擁有良好的配位能力,可以通過建立仿生催化模型應用于催化反應。隨著人們環(huán)保意識的逐漸加強,以水代替有毒有害的有機溶劑作為反應介質(zhì)[12]成為研究的熱門領域。但嘌呤等生物物質(zhì)對水不敏感,對參與水相有機反應不利,而β-環(huán)糊精因其優(yōu)良的性質(zhì)成為上述生物物質(zhì)參與水相催化反應的良好選擇。

β-CD因其“外親水內(nèi)疏水”的獨特空腔特性廣泛應用于金屬有機催化[13]過程中，但其剛性結構使其水溶性受到限制,而通過對β-CD的羥基進行化學修飾,引入功能性基團[14],增強其水溶性,為環(huán)糊精用于有機催化提供了更大的選擇空間。目前,關于Suzuki偶聯(lián)反應的催化體系已經(jīng)做了一定的探索,Puzari等[15]合成了一種不對稱席夫堿,以其為配體,與醋酸鈀配位原位催化水相Suzuki偶聯(lián)反應,但該體系催化劑用量大,反應時間較長。Bunda等[16]合成了多種salan配體,與鈀配位后水相催化Suzuki偶聯(lián)反應,具有很高的催化活性,但催化過程中使用的堿是Cs2CO3,價格昂貴。Jung等[17]報道了一種氨基改性β-環(huán)糊精鈀配合物催化水相Suzuki偶聯(lián)反應,獲得了較好的催化效果,但催化劑用量較大,且催化劑制備過程中使用了甲苯這一毒性較高的溶劑。然而,關于其他生物物質(zhì)的改性β-CD報道較少,且未報道過嘌呤類改性環(huán)糊精的合成及應用。

本文從綠色化學的角度出發(fā),以腺嘌呤和β-CD為原料,通過磺?；⒂H核取代反應首次得到單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD(Scheme 1),并以此為配體,Pd(OAc)2為鈀源,在水相中原位催化了Suzuki偶聯(lián)反應(Scheme 2),對催化反應的各影響因素及底物的普適性進行了研究。

Scheme 1

Scheme 2

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

Bruker DRX 400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑,TMS為內(nèi)標);Thermo Fisher Exactive Orbitrap型質(zhì)譜儀;Techcomp GC-7900型氣相色譜儀;IRTracer-100型紅外光譜儀(KBr壓片);UV-2600型紫外可見分光光度計。

β-CD(北京源葉生物公司,重結晶兩次后使用);對甲基苯磺酰氯(p-TsCl)(天津市風船化學試劑科技有限公司);腺嘌呤(上海麥克林生化科技有限公司);醋酸鈀(陜西開達化工有限公司,優(yōu)級純);溴代和氯代芳烴(上海阿拉丁試劑公司)以及芳基硼酸(上海阿拉丁試劑公司)。其他試劑均為分析純,未經(jīng)處理直接使用,水為二次蒸餾水。

1.2 合成

(1) 單-(6-對甲苯磺酰基)-β-CD(單-(6-OTs)-β-CD)的合成[18]

單-(6-OTs)-β-CD的合成參考相關文獻。反應式如Scheme 1所示。

單-(6-OTs)-β-CD：白色固體,產(chǎn)率35%;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 7.71(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.39(d,J=8.1 Hz, 2H), 5.98～5.46(m, 14H), 4.86～4.59(dd,J=33.8 Hz, 3.8 Hz, 7H), 4.52～4.27(m, 6H), 4.15(dd,J=10.9 Hz, 6.7 Hz, 2H), 3.77～3.07(m, 73H), 2.38(s, 3H); MS(ESI)m/z: Calcd for C49H76O37S{[M+Na]+}1311.3786, found 1311.3762; UVλmax: 263.6 nm。

(2) 單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD的合成

將0.644 g(0.5 mmol)單-(6-OTs)-β-CD, 0.675 g(5 mmol)腺嘌呤溶于12 mL水和8 mL三乙胺的混合溶劑中,在85 ℃、氮氣保護下回流攪拌18 h。反應結束后過濾,濾液減壓蒸餾得黃色油狀液體,將黃色油狀液體倒入劇烈攪拌的丙酮中,析出大量白色固體,過濾,收集固體,將固體溶于2 mL DMF中,經(jīng)Sephadex G25葡聚糖色譜柱分離純化,收集目標產(chǎn)物,真空干燥,得單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD,表征結果顯示是單-(6-OTs)-β-CD與腺嘌呤仲胺上的氫發(fā)生了取代,與文獻[19]中腺嘌呤與溴苯反應的位置相一致。反應式如Scheme 1所示。

單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD：淡黃色固體,產(chǎn)率58%;1H NMR(DMSO-d6, 400 MHz)δ: 8.13(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.11(s, 2H), 5.92～5.62(m, 14H), 4.96～4.77(m, 7H), 4.72～4.46(m, 6H), 4.29～4.10(d,J=10.6 Hz, 2H), 4.35～3.18(m, 45H);13C NMR(DMSO-d6, 100 MHz)δ: 156.2, 152.1, 150.7, 142.0, 119.1, 102.4, 81.8, 73.5, 69.7, 64.2, 60.5; MS(ESI)m/z: Calcd for C47H73N5O34{[M+H]+} 1252.4137, found 1252.4258; IRν: 3393(O—H), 1653(C=N), 1415(C=C), 1156(C—N) cm-1; UVλmax: 264.6 nm。

(3) 單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD/Pd(OAc)2催化劑體系的合成

取一定量的單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD、醋酸鈀置于圓底燒瓶中,加水適量,升溫至85 ℃攪拌30 min,得澄黃色水溶液,此為催化劑體系,依據(jù)所需量進行催化反應。

1.3 水相Suzuki偶聯(lián)反應

于耐壓反應管中,依次加入鹵代芳烴、芳基硼酸、縛酸劑、TBAB和一定量的催化劑溶液,補水至2 mL,氮氣置換數(shù)次,加熱反應一定時間。待反應完成后,反應體系用3×10 mL乙醚萃取,合并乙醚相,分別以2 mol/L HCl溶液、水洗3次,無水Na2SO4干燥12 h。濃縮有機相,GC分析Suzuki偶聯(lián)產(chǎn)物的產(chǎn)率。以石油醚和乙酸乙酯為洗脫劑,硅膠分離純化偶聯(lián)產(chǎn)物,1H NMR對偶聯(lián)產(chǎn)物進行表征。

2 結果與討論

2.1 水相Suzuki偶聯(lián)反應研究

(1) 配體對Suzuki偶聯(lián)反應產(chǎn)率的影響

配體對Suzuki偶聯(lián)反應的影響如表1所示。從表1可知,在無β-環(huán)糊精及其衍生物,僅以醋酸鈀為催化劑進行催化反應的情況下,產(chǎn)率僅為0.2%,而使用腺嘌呤、β-CD和單-(6-OTs)-β-CD為配體時,Suzuki偶聯(lián)產(chǎn)率分別為18%, 27%和38%,而以單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD為配體與醋酸鈀制備得到的催化劑體系對Suzuki偶聯(lián)反應催化產(chǎn)率為99%。由以上實驗結果可知,所合成單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD對于穩(wěn)定鈀離子有重要意義,可以極大提升偶聯(lián)反應的產(chǎn)率。

表1 配體對Suzuki偶聯(lián)反應產(chǎn)率的影響a

(2) 催化劑用量對Suzuki偶聯(lián)反應產(chǎn)率的影響

保持其他條件不變,首先改變單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD與醋酸鈀的物質(zhì)的量比,合成得到2∶1、 3∶1、 4∶1三種配合物,發(fā)現(xiàn)當單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD與醋酸鈀的配比為4∶1時,Suzuki偶聯(lián)反應的催化產(chǎn)率最佳。因此,在后續(xù)研究催化反應時,單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD與醋酸鈀的物質(zhì)的量比均為4∶1。當配比為4∶1時,對催化劑用量進行了考查,結果如表2所示。從表2可以看出,當催化劑用量為0.03～0.10 mol/mol時,Suzuki偶聯(lián)反應產(chǎn)率穩(wěn)定在98%以上,若減少催化劑用量,偶聯(lián)產(chǎn)率明顯下降。研究發(fā)現(xiàn),即使當催化劑用量為0.002 mol/mol時,仍然有67%的產(chǎn)率,說明所合成催化劑體系具有較高催化效率,確定催化劑用量為0.03 mol/mol。

表2 催化劑用量對Suzuki偶聯(lián)反應產(chǎn)率的影響a

(3) 縛酸劑對Suzuki偶聯(lián)反應產(chǎn)率的影響

保持其他條件不變,考察了縛酸劑對Suzuki偶聯(lián)反應的影響如表3所示。由表3可見,K3PO4·7H2O的催化效果最佳,反應產(chǎn)率達99%。此外具有較強堿性的Cs2CO3、 K2CO3和Na2CO3三種物質(zhì)作為縛酸劑時反應產(chǎn)率分別可達74%、 68%和40%,優(yōu)于堿性較弱的Li2CO3(產(chǎn)率為37%)和CH3ONa(產(chǎn)率為36%)。因此,縛酸劑對Suzuki偶聯(lián)反應中金屬轉移階段起關鍵作用,導致縛酸劑種類對催化產(chǎn)率產(chǎn)生了較大的影響,堿性較強或較弱都會對催化反應產(chǎn)生不利影響,故選擇縛酸劑為K3PO4·7H2O。

表3 縛酸劑的篩選a

(4) TBAB用量對Suzuki偶聯(lián)反應產(chǎn)率的影響

保持其他條件不變,探究了TBAB用量對Suzuki偶聯(lián)反應產(chǎn)率的影響,發(fā)現(xiàn)在無TBAB的情況下,產(chǎn)率僅達到8%,而隨著TBAB用量的增加,產(chǎn)率逐漸增加,TBAB用量為1.0 mmol時,產(chǎn)率已達到99%,故所有催化反應均添加1.0 mmol TBAB。

(5) 反應溫度對Suzuki偶聯(lián)反應產(chǎn)率的影響

反應溫度對Suzuki偶聯(lián)反應的影響如表4所示。由表4可知，當反應溫度為40 ℃時，催化反應產(chǎn)率僅為18%，這是因為低溫條件下催化劑未被充分活化，催化劑活性降低。而隨著反應溫度升高，催化劑催化活性逐漸提升，80 ℃時，底物幾乎完全轉化，從而確定催化反應溫度為80 ℃。

表4 溫度的優(yōu)化a

(6) 催化反應時間對Suzuki偶聯(lián)反應產(chǎn)率的影響

研究了催化反應時間對Suzuki偶聯(lián)反應的影響,發(fā)現(xiàn)反應在2 h時催化產(chǎn)率達到99%,當反應時間大于2 h時,催化產(chǎn)率變化不明顯,而反應時間低于2 h時,產(chǎn)率有一定程度的降低。研究發(fā)現(xiàn),即使在較短反應時間0.5 h內(nèi),反應產(chǎn)率仍有70%,說明該催化體系能夠很好地促進Suzuki偶聯(lián)反應,因而催化反應時間選定為2 h。

(7) 催化反應底物的普適性研究

使用上述優(yōu)化后的催化反應條件,改變鹵代芳烴和苯硼酸種類,進行了底物普適性研究,研究結果如表5所示。由表5可知,該配體對于各類取代的鹵代芳烴及苯硼酸的容忍性非常好,除個別底物外,大部分底物都獲得了較高的收率。與不含有取代基的芳基硼酸相比,含有取代基的芳基硼酸Suzuki偶聯(lián)反應產(chǎn)率要略低一些(No.1, 8, 9),這主要是芳基硼酸的空間位阻對偶聯(lián)產(chǎn)率的影響導致的。而在相同苯硼酸取代基的條件下,溴代芳基在溴的鄰間對位具有相同取代基時對偶聯(lián)產(chǎn)率的影響不大(No.2～4)。含吸有吸電子基團的如對溴苯乙銅,反應產(chǎn)率相對較高(No.7),而含有給電子基團如對溴苯甲醚、間溴苯甲醚,反應產(chǎn)率稍低(No.5～6),這可能是帶有吸電子基團的鹵代芳烴有利于Pd(0)的插入,更容易發(fā)生氧化加成反應。另外,該催化劑配體對于難以活化的氯苯類底物也有較高的活性,適當增加催化劑用量和延長催化反應時間,無論是含吸電子基團的對硝基氯苯和對氯苯乙酮還是中性的氯苯,都能發(fā)生有效的偶聯(lián)反應,產(chǎn)率可達86%～93%(No.10, 12, 13),但對于帶有給電子基團的氯苯,該配體活性一般(No.11)。因此,在優(yōu)化后的催化條件下,鹵代芳烴取代基的空間位阻對產(chǎn)率有一定影響,但電子效應對偶聯(lián)產(chǎn)率的影響要大于空間位阻效應。Suzuki催化反應產(chǎn)物1H NMR數(shù)據(jù)如下：

表5 Suzuki反應底物的普適性研究a

聯(lián)苯：白色固體,m.p.69～70 ℃[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.62～7.53(d,J=7.6 Hz, 4H), 7.48～7.45(t,J=7.6 Hz, 4H), 7.38(t,J=7.4Hz, 2H)。

4-甲基聯(lián)苯： 白色固體,m.p.46～48 ℃[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.59(d,J=7.8 Hz, 2H), 7.49(d,J=7.9 Hz, 2H), 7.42(m,J=7.9 Hz, 2H), 7.34(t,J=6.3 Hz, 1H), 7.22(d,J=7.8 Hz, 2H), 2.38(s, 3H)。

3-甲基聯(lián)苯： 無色油狀液體[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.75(m, 2H), 7.57～7.53(m, 4H), 7.50～7.47(m, 2H), 7.32(d,J=7.8 Hz, 1H), 2.58(s, 3H)。

2-甲基聯(lián)苯： 無色油狀液體[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.46(m, 2H), 7.33(d,J=8.4 Hz, 3H), 7.26(d,J=7.6 Hz, 4H), 2.42(s, 3H)。

4-甲氧基聯(lián)苯： 白色固體,m.p.86～89 ℃[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.55～7.51(m, 4H), 7.45(t,J=7.7Hz, 2H), 7.33(m,J=7.6 Hz, 1H), 6.99(d,J=7.8 Hz, 2H), 3.86(s, 3H)。

3-甲氧基聯(lián)苯： 無色油狀液體[20];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 7.83～7.79(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.61～7.52(d,J=7.8 Hz, 4H), 7.43～7.38(m, 2H), 7.12(m, 1H), 3.98(s, 3H)。

4-乙?；?lián)苯： 白色固體,m.p.120～121 ℃[21];1H NMR(CDCl3, 400 MHz)δ: 8.03(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.68(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.71～7.62(m, 2H), 7.54～7.49(m, 2H), 7.42～7.33(m, 1H), 2.67(s, 3H)。

4-硝基聯(lián)苯： 黃色固體,m.p.113～115 ℃[21];1H NMR(CDCl3,400 MHz)δ: 8.28(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.72(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.64(m, 2H), 7.46(m, 3H)。

以上數(shù)據(jù)表明腺嘌呤改性環(huán)糊精衍生物配體對考察的各類取代的鹵代芳烴和苯硼酸耐受性好,都能以較高產(chǎn)率得到目標產(chǎn)物,適用范圍廣。

以腺嘌呤和β-環(huán)糊精為原料,首次合成得到了單-(6-腺嘌呤-6-脫氧)-β-CD,并首次將其作為Suzuki偶聯(lián)反應配體,Pd(OAc)2為鈀源,兩者物質(zhì)的量比為4∶1所得產(chǎn)物為催化劑,催化劑物質(zhì)的量分數(shù)為萬分之三至千分之一時,高效原位催化了水相中溴代芳烴、含吸電子取代基的氯代芳烴和芳基硼酸的Suzuki偶聯(lián)反應,偶聯(lián)產(chǎn)物產(chǎn)率均在85%以上。該催化體系具有腺嘌呤衍生β-環(huán)糊精合成簡單,成本低,偶聯(lián)反應可在水相中進行,催化劑用量較少,催化反應溫度較低,催化反應時間較短等優(yōu)點。因此,該研究為綠色催化提供了一條新思路。