井 淼，蔡文涵，溫佳新，高 杰，吳重重，薛志強

1 解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 胸外科，北京 100853；3 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 病理科，北京 100853；4 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 放射診斷科，北京 100853

在胸腺上皮腫瘤的治療中，外科手術居于首要地位，標準手術方式為正中胸骨劈開-全胸腺切除術[1-2]。但隨著臨床研究的不斷深入，對于早期(臨床Masaoka-koga分期為Ⅰ和Ⅱ期)非重癥肌無力(myasthenia gravis，MG)患者，究竟何種手術策略才是最適宜的，出現(xiàn)了一些新的觀點，爭論的主要內(nèi)容包括手術方式和切除范圍[3-9]。胸腺瘤發(fā)病率低，生長緩慢，已有的研究證據(jù)尚有不足。本研究擬探討早期非MG胸腺瘤治療中，不同切除范圍在臨床療效、預后等方面的差異，為臨床研究和治療提供參考。

資料與方法

1 資料概述 本研究為回顧性病例對照研究，選取2010年1月- 2019年12月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心胸外科接受手術治療的胸腺瘤患者臨床資料。納入標準：1)接受手術治療的胸腺腫瘤患者；2)不并發(fā)MG；3)Masaoka-koga分期為Ⅰ期和Ⅱ期。排除標準：1)同期合并進行胸部其他手術；2)術后病理診斷為胸腺囊腫、胸腺癌、胸腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。

2 手術方式和切除范圍 1)開放手術：采用全身麻醉，縱劈胸骨手術、經(jīng)頸部切口手術采取平臥位，側(cè)開胸手術多采取健側(cè)臥位折刀位，視情況可稍向后傾，雙上肢屈曲抱枕。打開胸腔后，使用胸廓牽開器暴露術野，電刀和超聲刀結(jié)合，分離需切除組織，注意保護縱隔內(nèi)組織器官，特別是相鄰的大血管和神經(jīng)。2)微創(chuàng)手術：本研究中微創(chuàng)手術(minimally invasive surgery，MIS)僅包含胸腔鏡手術(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)和機器人手術(robot-assisted thoracoscopic surgery，RATS)。采用全身麻醉，雙腔氣管插管健側(cè)單肺通氣。體位一般選擇健側(cè)臥位折刀位，視情況可稍向后傾，雙上肢屈曲抱枕。VATS根據(jù)病變位置和主刀習慣，于腋中線或腋后線第7或第8肋間取1 cm左右切口置入鏡頭，于腋前線或稍偏向腋中線位置的合適肋間，取4 cm左右切口為操作孔，根據(jù)需要可于腋后線或肩胛下線做輔助操作孔。當采用人工氣胸方式建立手術空間時，操作孔改為12 mm切口置入Trocar，前述輔助操作孔改為第二操作孔置入Trocar。RATS一般采用一個鏡頭臂+兩個操作臂的“三臂法”，根據(jù)病變位置和主刀習慣調(diào)整機械臂的位置，主要原則是面向腫瘤，三角分布打孔，盡量避免機械臂互相干擾，有需要時可于合適位置加做輔助操作孔。手術以雙極電凝嵌、電凝鉤、超聲刀結(jié)合，將需切除組織完整切除，自輔助操作孔或操作臂孔取出標本。3)切除范圍：①全胸腺切除，術中除完整切除腫瘤外，還要切除全部胸腺組織，部分病例進一步清掃心包前、兩側(cè)迷走神經(jīng)間的所有前縱隔脂肪組織；②胸腺瘤切除，當術野和操作空間狹小，特別是在微創(chuàng)手術條件下，無法保證完整切除胸腺組織，或患者因基礎狀況較差等原因應盡量縮短手術時間以降低手術風險時，則行胸腺瘤切除，腫瘤裸露部分，沿包膜外脂肪組織進行分離切除，與胸腺組織相延續(xù)部分，沿包膜外與腫瘤相毗鄰胸腺組織進行分離切除，完整切除腫瘤。

3 分組設計 按切除范圍分為全胸腺切除組205例、胸腺瘤切除組116例。兩組基線資料差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。基于年齡、性別、手術方式、腫瘤大小、WHO分型[10]、臨床分期和輔助治療進行1∶1傾向評分匹配，匹配容差為0.05。匹配后，每組分別有101例患者納入研究。

4 觀察指標 1)手術時間，術中出血量，術后引流管留置時間、住院時間、并發(fā)癥；2)結(jié)局指標包括10年無病生存(disease-free survival，DFS)，截止至胸腺瘤復發(fā)或任何原因?qū)е碌乃劳觯?0年無復發(fā)生存(freedom from recurrence，F(xiàn)FR)，截止至首次出現(xiàn)復發(fā)[11]。隨訪時間截止至2021年10月。

5 統(tǒng)計學方法 使用SPSS23.00軟件進行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。正態(tài)分布連續(xù)變量以± s表示，使用t檢驗或校正t檢驗；非正態(tài)分布連續(xù)變量以Md(IQR)表示，使用Mann-Whitney U非參數(shù)檢驗；分類變量以例數(shù)和百分比表示，使用χ2檢驗或校正χ2檢驗。并進行Kaplan-Meier生存分析。采用log-rank法進行兩組生存率比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

1 兩組一般資料比較 根據(jù)納入排除標準，全胸腺切除組205例、胸腺瘤切除組116例，兩組在年齡、性別、Masaoka-Koga分期、R0切除率和術后輔助治療方面的差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但胸腺切除組腫瘤長徑更小(5.5 cmvs6.5 cm，P＜0.001)、縱劈胸骨術式比例更高(26.3%vs12.9%，P=0.017)、WHO B2/B3型胸腺瘤比例更高，而胸腺瘤切除組患者WHO A/AB/B1型胸腺瘤比例相對較高。進行傾向評分匹配后，兩組各有101例患者納入分析，匹配后兩組基線資料和病理資料差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 胸腺瘤切除組與胸腺切除組臨床資料比較(n, %)Tab. 1 Comparison of general and clinical characteristics between the thymomectomy group and the thymectomy group before and after matching (n, %)

2 兩組圍術期指標比較 兩組術中出血量、胸腔引流時間、術后住院時間和術后并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但胸腺瘤切除組的手術時間明顯較短(97 minvs120 min，P＜0.001)。胸腺瘤切除組的術后并發(fā)癥包括肌無力危象1例、下肢靜脈血栓形成1例；胸腺切除組術后并發(fā)癥包括乳糜胸1例 、肺炎1例、肌無力危象1例。術后病理證實胸腺瘤切除組均實現(xiàn)R0切除，胸腺切除組有2例R1切除。見表2。

表2 胸腺瘤切除組與胸腺切除組圍術期指標比較Tab. 2 Comparison of perioperative outcomes between the thymomectomy group and the thymectomy group

3 兩組隨訪及生存情況比較 全組病例中位隨訪時間為61 (1 ～ 140)個月，隨訪周期內(nèi)共8例死亡，其中與胸腺瘤相關的死亡，胸腺瘤切除組1例(0.86%)、胸腺切除組2例(0.97%)。全組共10例出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，胸腺瘤切除組4例，其中3例為局部復發(fā)，1例為遠隔復發(fā)；胸腺切除組6例，其中4例為局部復發(fā)，2例為遠隔復發(fā)。胸腺瘤切除組10年FFR為97.7%，胸腺切除組為96.3%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.451)(圖1A)；胸腺瘤切除組10年DFS為96.1%，胸腺切除組為91.8%，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.833)(圖1B)。兩組間FFR、DFS差異均無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。

圖1 胸腺瘤切除組與胸腺切除組FFR、DFS比較 (Tmm: thymomectomy; Tm: thymectomy)Fig.1 Comparison of disease-free survival (A) and freedom from survival (B) rates between the thymomectomy group and the thymectomy group (Tmm: thymomectomy; Tm, thymectomy)

討 論

胸腺上皮腫瘤是最常見的前縱隔腫瘤，在中國的發(fā)病率為4.09/1 000 000[1]。手術切除是其主要治療方式，但手術策略的選擇目前存在一些爭議。正中胸骨劈開-全胸腺切除是治療胸腺瘤的標準方式[1-2]。之前也有案例采取的是肋間切口的胸腺瘤切除術，患者同樣有良好的獲益[7]。

近些年也報道了將RATS應用于胸腺瘤治療的研究[6,9]，且分析了縱劈胸骨手術與VATS治療胸腺瘤在臨床結(jié)果和預后方面的差異，圍術期結(jié)果方面VATS有著顯著優(yōu)勢[12-13]。相比于縱劈胸骨手術，MIS有優(yōu)勢也有劣勢，局限性之一就是視野的暴露。盡管已經(jīng)報道了多種MIS入路以力爭獲得更好的視野[14-15]，但在全胸腺切除的嚴格標準下，依然受到一定的限制，這就對相對局限的胸腺瘤切除的可靠性評價提出了要求。日本胸腺研究會的回顧性研究認為，對于非MG的早期胸腺瘤患者，縱劈胸骨手術方式下的胸腺瘤切除可帶來與標準手術切除相當?shù)?年OS和DFS(胸腺瘤切除組為97.3%和93.8%，胸腺切除組為96.9%和94.7%)[7]。但該研究并未對MIS方式進行評價。Narm等[16]的回顧性研究納入了所有手術方式的病例，胸腺瘤切除組的OS較胸腺切除組短，10年OS分別為88.3%和99.2%(P=0.01)，10年FFR差異無統(tǒng)計學意義(分別為89.7%和85.0%，P=0.86)。但OS受到更多疾病無關因素的影響。

本研究的結(jié)論表明，對于非MG的早期胸腺瘤患者，胸腺瘤切除與胸腺切除可以獲得相當?shù)哪[瘤學結(jié)果。在進行傾向評分匹配之前，胸腺瘤切除組有著更大的腫瘤長徑，腫瘤越大，整個胸腺組織和縱隔脂肪與周圍組織器官的關系也會更密切，會對手術的視野和操作提出更高的要求，這可能是影響切除范圍選擇的重要因素。同時胸腺瘤切除組的MIS比例明顯更高，這可能與VATS、RATS等微創(chuàng)腔鏡手術是在相對局限視野下完成有關。進行傾向評分匹配前后，兩組5年/10年FFR、DFS差異均無統(tǒng)計學意義，胸腺瘤切除似乎能達到與胸腺切除相近的腫瘤學結(jié)果。

已有大量研究證實了相較于縱劈胸骨手術，MIS有著顯著優(yōu)勢[17-18]。Tseng等[19]的研究結(jié)果表明相較于胸腺切除，胸腺瘤切除手術時間更短，術中出血量更少，術后引流時間更短，住院時間更短，并發(fā)癥發(fā)生率更低。但該研究未行傾向評分匹配，兩組在手術方式上差異較大。本研究表明，在傾向評分匹配前后，均衡了協(xié)變量差異，胸腺瘤切除的手術時間仍然更短，縮短手術時間能在一定程度上降低手術和麻醉給患者帶來的風險。

從本研究結(jié)果來看，胸腺瘤切除或許是治療早期非MG患者的可行方式。但還有一些關于這一治療方式的其他爭議。首先是可能存在術前、術中未被發(fā)現(xiàn)的多發(fā)胸腺瘤灶。但微觀病灶不僅可能存在于正常胸腺組織內(nèi)，同時也可能散發(fā)于縱隔脂肪內(nèi)。因此，為了達到清除潛在多發(fā)病灶的目的強制行全胸腺切除，不僅無法保證目標的實現(xiàn)，還可能會導致過度治療。基于對潛在遺留病灶的擔心，還有另外兩點爭論：1)胸腺瘤切除可能會增加病灶不完全切除的風險，從而增加原位復發(fā)的概率。日本胸腺研究會的研究結(jié)果表明胸腺瘤切除組不完全切除率為2.2%，胸腺切除組為0.7%，兩組的區(qū)域復發(fā)率分別為1.4%和1.1%，原位復發(fā)率分別為2.2%和0.4%(P=0.06)[7]。Rusidanmu等[20]的研究結(jié)果表明75例接受胸腺瘤切除的患者全部實現(xiàn)了完整切除，只有2例出現(xiàn)了復發(fā)。本研究中胸腺瘤切除組與胸腺切除組的FFR差異無統(tǒng)計學意義，所有胸腺瘤切除病例的切緣均為陰性，反而是胸腺切除組有2例R1切除，其中1例在較長的53個月隨訪周期中，并沒有出現(xiàn)腫瘤影像學復發(fā)及其他疾病相關進展。2)術后MG的發(fā)生。有研究表明，全胸腺切除后的MG發(fā)生率也達到了3% ～ 5%，且胸腺瘤切除與胸腺切除術后MG發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義[20-21]。本研究中除了2例術后肌無力危象患者治療后癥狀消失外，只有1例接受全胸腺切除治療的患者出現(xiàn)遠期的術后MG，且進行了縱隔脂肪組織的徹底清掃和術后輔助治療。可見術后MG的發(fā)生，并不一定都來源于術中殘留的胸腺組織。

本研究為單中心回顧性病例對照研究，且由于胸腺瘤發(fā)病率較低，本研究納入病例時間跨度較長，各手術方式的質(zhì)量控制可能存在差異。下一步可開展多中心前瞻性隨機對照研究，以進行更加嚴格的質(zhì)控。在預后研究中，由于使用指南推薦的10年生存指標[1]，導致刪失數(shù)據(jù)較多，僅此有待進行更長周期的隨訪研究。

綜上所述，胸腺瘤切除相比于胸腺切除是一種創(chuàng)傷更小的手術策略，對于早期非MG胸腺瘤，在預后上也沒有表現(xiàn)出明顯的劣勢。對于單純胸腺瘤切除會增加原位復發(fā)、術后MG、遺漏多發(fā)病灶等風險的擔憂，也沒有足夠的證據(jù)支持。擴大切除范圍，可能并不是獲得良好遠期結(jié)果的必要手段。胸腺瘤切除是早期非MG胸腺瘤的可行切除范圍。