岑洪輝，梁高照，汪 清

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)深圳寶安臨床醫(yī)學(xué)院，廣東深圳 518000；2.深圳大學(xué)第二附屬醫(yī)院泌尿外科，廣東深圳 518000)

腎結(jié)石是泌尿系統(tǒng)常見的疾病，我國發(fā)病率約4%～10%，在南方地區(qū)高達(dá)13%[1]。腎結(jié)石治療方法很多，包括體外沖擊波碎石術(shù)(extracorporeal shock-wave lithotripsy，ESWL)、經(jīng)皮腎鏡取石術(shù)(percutaneous nephrolithotomy，PCNL)和逆行腎內(nèi)輸尿管軟鏡碎石術(shù)(retrograde intrarenal surgery，RIRS)等。根據(jù)《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南2019版》和歐洲泌尿外科協(xié)會(huì)泌尿系結(jié)石治療指南[2-3]，RIRS是治療直徑<2 cm腎結(jié)石的一線方法，對于直徑>2 cm腎結(jié)石也可以作為二線選擇。RIRS經(jīng)人體自然泌尿系腔道——尿道、膀胱和輸尿管逆行至腎盂、腎盞進(jìn)行碎石，過程無需對腎實(shí)質(zhì)進(jìn)行穿刺，具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、并發(fā)癥少等優(yōu)點(diǎn)，因此受到越來越多患者及泌尿外科醫(yī)生的青睞。事實(shí)上，腎結(jié)石是一種慢性疾病，其復(fù)發(fā)率高，患者的一生中可能要接受多次手術(shù)，而對于中大型結(jié)石則可能需要分期RIRS，所以即使是相對“微創(chuàng)”的RIRS在治療腎結(jié)石時(shí)也必須考慮對腎功能的影響，這在慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)、孤立腎等相對脆弱的患者中顯得尤為重要。本文就RIRS治療腎結(jié)石期間對腎臟損傷的研究現(xiàn)狀作一綜述，通過介紹高腎內(nèi)壓、熱損傷2個(gè)主要損傷因素和術(shù)后腎功能轉(zhuǎn)歸，以期提高泌尿外科醫(yī)生對RIRS造成的腎損傷的認(rèn)識。

1 RIRS期間的高腎內(nèi)壓

正常的腎內(nèi)壓(intrarenal pressure，IRP)范圍是0～6 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)[4-5]。非梗阻性腎結(jié)石患者的IRP平均基線水平約6 cmH2O[6]。內(nèi)窺鏡手術(shù)過程中，為了獲得良好的視野和降低激光碎石過程中引起的溫度升高，需要利用生理鹽水作為灌洗液進(jìn)行灌注，但隨之而來的是IRP升高。RIRS中常用的灌注方式有：①吊袋灌注：將液體懸掛1 m以上的高度，依靠重力進(jìn)行灌注；②恒壓灌注泵灌注：通過恒壓灌注泵保持恒定的流量進(jìn)行灌注；③手推注射器灌注：助手利用注射器連接延長管進(jìn)行手工灌注。目前多采用后兩者[7]。據(jù)THEODOROS等[8]的系統(tǒng)分析報(bào)道，當(dāng)RIRS期間灌注壓力為68～272 cmH2O時(shí)，IRP范圍在8.27～199.35 cmH2O之間，而使用手推注射器灌注時(shí)IRP最高值可至598.4 cmH2O。MACCRAITH等[9]的非活體豬腎研究中采用恒壓灌注泵和加壓吊袋灌注，測得IRP范圍為11.6～116.7 cmH2O，其中吊袋灌注時(shí)的IRP要低于恒壓灌注泵灌注。DOIZI等[6]在RIRS治療腎結(jié)石患者的研究中發(fā)現(xiàn)激光碎石過程中的平均IRP為115.3 cmH2O，在采用手推注射器灌注時(shí)測得IRP最高可達(dá)436.9 cmH2O。

可見如果不采取任何保護(hù)措施，RIRS期間灌注時(shí)的IRP要遠(yuǎn)高于正常的生理范圍。不同的灌注方式中，以手推注射器灌注的IRP最高，恒壓灌注泵灌注次之，吊袋灌注最低。

1.1 高IRP導(dǎo)致的腎損害過高的IRP會(huì)導(dǎo)致腎臟從微觀到宏觀的損害。1926年HINMAN等[10]于犬模型研究中證明在40.8～47.6 cmH2O的壓力下會(huì)導(dǎo)致腎盂靜脈回流。但隨后的研究認(rèn)為，在13.6～27.2 cmH2O的壓力下就可能會(huì)發(fā)生腎盂靜脈回流[5]。IRP升高導(dǎo)致動(dòng)、靜脈血流減少，動(dòng)脈血流減少時(shí)可引起缺血再灌注損傷，而有報(bào)道認(rèn)為腎的靜脈回流阻塞對腎臟功能的損害會(huì)比動(dòng)脈血流減少更大[11-12]。回流的減少和微血管壓力增加可導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)的氧化損傷和線粒體損傷[13]。1993年，SCHWALB等[14]在豬模型的研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)IRP>200 cmH2O并持續(xù)45 min時(shí)，將導(dǎo)致腎小管的空泡化變性、腎小球出血以及腎盞尿路上皮的彌散性剝脫、尿路上皮扁平化，而在手術(shù)后4～6周，7個(gè)腎臟中有5個(gè)出現(xiàn)了局部疤痕；當(dāng)IRP>449 cmH2O時(shí)甚至可能導(dǎo)致腎破裂。

1.2 降低IRP的方法IRP主要取決于2個(gè)參數(shù)：第1個(gè)參數(shù)是灌洗流入量，它取決于灌注壓力、軟鏡工作通道的大小以及器械占用通道空間的大?。坏?個(gè)參數(shù)是灌洗流出量，這取決于軟鏡直徑的大小和輸尿管導(dǎo)引鞘(ureteral access sheath，UAS)的使用。

促進(jìn)灌洗液從腎臟集合系統(tǒng)流出，放置UAS可以顯著降低RIRS期間的IRP[5,15],是目前降低IRP最主要的手段。THEODOROS等[4]在一篇系統(tǒng)評價(jià)中指出，只要放置F10/12 以上的UAS，當(dāng)灌注壓力≤100 cmH2O時(shí)，IRP通常<30 cmH2O，而當(dāng)灌注壓力>200 cmH2O時(shí)才會(huì)使IRP升高到> 40 cmH2O。當(dāng)UAS內(nèi)徑越大時(shí)，灌洗流出量越大，IRP則越低[5,8]。但是，使用過粗的UAS會(huì)增加輸尿管損傷的風(fēng)險(xiǎn)，包括出血、穿孔和撕脫傷等。OLIVIER等[16]在2013年進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性研究，他們發(fā)現(xiàn)，在放置F12/14 的UAS后，167例(46.5%)患者出現(xiàn)輸尿管壁損傷，48例(13.3%)患者出現(xiàn)涉及平滑肌層的嚴(yán)重?fù)p傷。近期CHAD等[17]的一項(xiàng)研究表明，盡管使用較粗的UAS時(shí)會(huì)導(dǎo)致相關(guān)的輸尿管損害和并發(fā)癥發(fā)生率略高，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10.5%(F12/14)vs.11.4%(F14/16)]。另外，近期的一些研究指出，使用F12/14和F14/16的UAS的IRP并沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[5, 8]。因此，使用過粗的UAS似乎沒有必要，泌尿外科醫(yī)生需要選擇合適的UAS，在維持低IRP的同時(shí)避免損傷輸尿管。

除了控制灌注壓力和放置UAS外，維持低IRP還取決于軟鏡及其工作通道的大小。隨著內(nèi)鏡成像技術(shù)的成熟，輸尿管軟鏡內(nèi)徑逐漸微型化，這有利于灌注液的流出。SENER等[18]在人體模型研究中得出結(jié)論，當(dāng)內(nèi)徑較小的軟鏡與內(nèi)徑較小的UAS一起使用時(shí)，可以提供不引起腎盂靜脈反流的低IRP(即<40 cmH2O)和良好的灌洗流量，并且指出，此情況下F10/12的USA應(yīng)該作為一線選擇。值得一提的是，有學(xué)者提出藥物也可以降低IRP，目前該領(lǐng)域的研究主要是基礎(chǔ)研究，使用較多的是異丙腎上腺素，具有耐受性良好、無全身不良反應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)[8]。然而關(guān)于降低IRP的藥物尚未被推薦到臨床實(shí)踐中，目前需要更多的前瞻性研究以進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性和有效性。

2 RIRS期間的熱損傷

在鈥激光碎石過程中，激光的大部分能量最終轉(zhuǎn)化為熱能，致使腔內(nèi)溫度升高，當(dāng)達(dá)到一定溫度時(shí)會(huì)造成尿路上皮、腎實(shí)質(zhì)或輸尿管的熱損傷。過去的動(dòng)物研究表明，引起泌尿道蛋白質(zhì)的變性溫度約為43 ℃[19]，引起腎組織的凝固壞死溫度約為54 ℃[20]。鈥激光是最常用的碎石設(shè)備，是一種波長為2 140 nm的脈沖式激光，特點(diǎn)是接近于水的吸收高峰?！遁斈蚬苘涚R術(shù)》[21]一書中提到，鈥激光的脈沖時(shí)間為0.25 ms，遠(yuǎn)小于組織的熱傳導(dǎo)時(shí)間1 ms，對周圍組織的熱損傷很小，而且水吸收了大量的能量，也可以減少對組織的損傷。因而鈥激光碎石時(shí)對周圍組織損傷很少，安全性非常高。但是，近年來為了提高碎石效率，逐漸提倡采用高功率的激光碎石機(jī)，故熱損傷問題應(yīng)該得到重視。

針對RIRS期間激光所致的熱損傷，學(xué)者們進(jìn)行了大量的基礎(chǔ)研究。ALDOUKHI等[22]研究了40 W功率、不同灌注條件下RIRS期間豬的腎內(nèi)溫度(intrarenal temperature，IRT )的變化。該研究中的灌注方式包括無灌注、中灌注和高灌注，其中的中灌注是指將生理鹽水袋懸掛在1 m高處，高灌注是指將生理水袋懸掛在1 m高處并且裝在充氣至150 mmHg的壓力袋中，灌注壓力相當(dāng)于304 cmH2O。結(jié)果顯示激光激活僅10 s后，無灌注、中灌注和高灌注時(shí)IRT分別達(dá)到61.4 ℃、50.1 ℃和39.2 ℃，連續(xù)激活60 s后峰值溫度分別為 84.8 ℃、63.9 ℃和 43.6 ℃；進(jìn)行組織病理檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)，無灌注時(shí)熱損傷深度超出腎盞、尿路上皮3 mm，而在中灌注下，損傷深度僅限于<1 mm。NOURELDIN[23]在活體豬模型中，研究RIRS期間不同激光功率設(shè)置(20、40和60 W)對不同灌注條件下(包括吊袋灌注和手推注射器灌注)IRT 的影響。結(jié)果顯示：①在吊袋灌注條件下，當(dāng)功率設(shè)置為20 W且不放置UAS時(shí)，激光激活20 s就能達(dá)到熱損傷閾值，而放置UAS則安全(激活60 s)；當(dāng)功率升至40 W或60 W時(shí)，激活60 s后無論置入多大內(nèi)徑的UAS都不能使IRT低于閾值(40 W時(shí)63.4 ℃，60 W時(shí)74.5 ℃)，尤其值得注意的是功率為60 W時(shí)激活5 s即已達(dá)到熱損傷閾值。②在手推注射器灌注時(shí)，在20～60 W功率下即使連續(xù)激活60 s均安全(無論是否放置UAS)，在置入U(xiǎn)AS時(shí)IRT則會(huì)更低。除了激光功率和灌注的程度之外，IRT一定程度上也與碎石時(shí)在集合系統(tǒng)內(nèi)所處的位置有關(guān)。MAXWELL等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)模擬實(shí)驗(yàn)，利用不同大小的玻璃管模擬人體的腎盞、腎盂和近端輸尿管，研究表明對于相同的激光功率，腎盞中的溫度高于其他2個(gè)位置，這可能與腎盞的空間較小有關(guān)。DAU等[25]認(rèn)為，冷灌注可減緩IRT升高，可減少對高灌注的依賴。在無法使用UAS或UAS降低IRP作用有限時(shí)冷灌注可能是一種有效的替代方案，但同時(shí)可能會(huì)引起人體核心溫度下降，產(chǎn)生諸如顫抖等不利影響，增加患者全身耗氧量，并可能導(dǎo)致低氧血癥，從而增加圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率。目前需要更多的實(shí)驗(yàn)以進(jìn)一步驗(yàn)證其安全性和有效性。

盡管上述研究有一定局限性，比如實(shí)際臨床工作中不可能持續(xù)激活激光60 s，但從這些研究中可知：①IRT(即腎的熱損傷風(fēng)險(xiǎn))與灌注的壓力或流速成反比，與激光功率成正比，有效的灌注可以限制IRT升高；②放置UAS有利于沖洗而減緩激光的熱效應(yīng)，可同時(shí)降低IRT和IRP；③激光功率越大，達(dá)到熱損傷閾值的時(shí)間越短；④同等條件下，腎盞的溫度會(huì)略高于腎盂和近端輸尿管；⑤冷灌注雖然可以有效限制IRT升高，但也會(huì)引起人體核心溫度下降而增加圍手術(shù)期風(fēng)險(xiǎn)。

3 RIRS對腎功能的影響

盡管RIRS中存在前文所述的高腎內(nèi)壓和熱損傷，但由于手術(shù)解除了結(jié)石負(fù)荷和梗阻，總體來說對腎功能恢復(fù)有積極作用。國內(nèi)外的學(xué)者針對RIRS對腎功能的影響，采用不同的評估方法做了大量臨床研究，證實(shí)了RIRS的安全性和有效性。

YANG等[26]的回顧性研究顯示，盡管RIRS術(shù)后第1天的平均血清肌酐由術(shù)前的81.36 μmoI/L升高至85.36 μmoI/L，但術(shù)后4周的平均肌酐顯著降低至74.51 μmoI/L。REEVES等[27]利用RIRS治療合并CKD的腎結(jié)石患者，長期隨訪(平均26個(gè)月)后測得平均估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)由術(shù)前的63 mL/min增加至68 mL/min，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.002)，總體上CKD患者的腎功能獲得改善或保持穩(wěn)定。矛盾的是,有學(xué)者認(rèn)為RIRS后平均eGFR并沒有明顯升高[28-29]。另外，HOARAU等[29]的研究顯示有23 例(14.1%) CKD分期改善，8例(4.9%)CKD分期變差，對腎功能惡化的患者進(jìn)行單變量Cox回歸分析，他們認(rèn)為多次手術(shù)和合并CKD是腎功能惡化的2個(gè)重要因素。JUNG等[30]采用核素99mTc-DTPA腎動(dòng)態(tài)顯像評價(jià)RIRS后單側(cè)腎功能變化，這41例患者中，腎功能穩(wěn)定、改善和惡化分別為73.2%、12.2%和14.6%，進(jìn)行多變量分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前高血清肌酐和既往結(jié)石手術(shù)史對腎功能惡化的預(yù)測具有重要意義。一般來說，血清肌酐、eGFR和核素動(dòng)態(tài)顯像反映的是腎功能而非腎損傷，而尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(neutrophil gelatinase-related lipocalin，NGAL)、尿微白蛋白、白細(xì)胞介素-18等腎損傷標(biāo)志物更能早期預(yù)測腎損傷。ERTA等[31]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，RIRS后尿樣本(通過輸尿管導(dǎo)管從手術(shù)側(cè)腎臟獲取)中尿白蛋白、蛋白質(zhì)、肌酐和NGAL的水平較術(shù)前并無顯著改變。

4 總結(jié)與展望

隨著軟鏡設(shè)備的不斷改進(jìn)和泌尿外科醫(yī)生技術(shù)的成熟，RIRS在中等大小的腎結(jié)石治療中發(fā)揮著越來越重要的作用。綜上所述，RIRS并未對腎臟造成明顯損害，是一種微創(chuàng)、安全而有效的手術(shù)。但是如前文所述，多次RIRS、既往結(jié)石手術(shù)史、術(shù)前高血清肌酐和合并CKD可能是腎功能受損或者惡化的危險(xiǎn)因素，在選擇RIRS治療此類患者時(shí)必須引起高度重視以避免腎功能損害。需要謹(jǐn)記，為了維持低IRP(<40 cmH2O)，在RIRS期間盡量要控制沖洗壓力<200 cmH2O，尤其在使用手推注射器灌注時(shí)要間歇性推注及控制推注力，建議使用合適內(nèi)徑的UAS(F10/12 以上，但在放置F14/16及以上的UAS時(shí)必須考慮到輸尿管損傷風(fēng)險(xiǎn)會(huì)升高)以降低IRP和改善沖洗流量。當(dāng)然，隨著內(nèi)鏡成像技術(shù)的成熟，小型的輸尿管軟鏡配合小內(nèi)徑(F10/12)的UAS也可以提供較低的IRP和良好的灌洗流量。為了避免熱損傷，在碎石期間，建議術(shù)中維持中等或以上的灌注速度并且放置UAS以改善灌洗流量，當(dāng)灌注關(guān)閉時(shí)，應(yīng)牢記IRT會(huì)在短時(shí)間內(nèi)迅速升高，在鈥激光設(shè)置為高功率(>60 W)時(shí)必須控制激光激活時(shí)間(<5 s)。

根據(jù)目前的指南，對于直徑>2 cm的腎結(jié)石，PCNL是一線治療方式[2-3]，對此類患者RIRS結(jié)石清除率比PCNL要低，并且可能需要分期手術(shù)[32]。盡管目前很多研究都證明PCNL對大部分人群(包括CKD、孤立腎患者)的腎功能有改善作用[33-34]，這可能除了與結(jié)石負(fù)荷的清除以及梗阻的解除有關(guān)之外，還與腎臟本身強(qiáng)大的代償能力有關(guān)。但是，據(jù)我們所知，PCNL出血風(fēng)險(xiǎn)高，并且在穿刺和擴(kuò)張通道時(shí)不可避免地會(huì)損傷腎實(shí)質(zhì)，從而減少了腎小球單位數(shù)量。WANG等[35]通過使用3D平面測量軟件發(fā)現(xiàn)，PCNL術(shù)后的中位腎臟總體積(total kidney volume，TKV)平均下降21%，在結(jié)石較大且既往有PCNL術(shù)史的患者中，術(shù)后TKV會(huì)下降更多。此外，結(jié)石負(fù)荷大、行多通道碎石也是PCNL術(shù)后腎功能惡化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[33]。不同于PCNL，RIRS無需對腎實(shí)質(zhì)穿刺，有利于保留腎單位，創(chuàng)傷更小，相信今后在治療中大型結(jié)石(包括直徑>2 cm的腎結(jié)石)，尤其是合并CKD、孤立腎等相對“脆弱”患者時(shí)能發(fā)揮越來越重要的作用。