倪永梁，趙孝曉，劉娟娟，葉丹丹，劉 霞，李麗華，張 恒，蔣德啟

(山東省立第三醫(yī)院泌尿外科，山東省結(jié)石病防治中心，山東濟(jì)南 250031)

腎絞痛是泌尿外科常見的急癥之一，多數(shù)腎絞痛與輸尿管結(jié)石有關(guān)[1]。近年來(lái)臨床多采用鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合解痙藥的治療方案來(lái)改善尿石癥腎絞痛，指南推薦使用非甾體類鎮(zhèn)痛藥改善腎絞痛[2-4]。多項(xiàng)臨床研究顯示，鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合平滑肌解痙藥能夠給急性腎絞痛患者提供更好的治療體驗(yàn)，包括鎮(zhèn)痛效果好、維持時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)惡心及嘔吐等并發(fā)癥也有改善效果，同時(shí)并沒(méi)有明顯增加藥物不良反應(yīng)[5-7]。

筆者團(tuán)隊(duì)所在的醫(yī)療中心每年收治約3 000例尿石癥患者，其中包括大量的尿石癥腎絞痛患者，通常我們按照指南推薦選擇非甾體類鎮(zhèn)痛藥緩解疼痛，但是選擇何種解痙藥物來(lái)輔助鎮(zhèn)痛藥物達(dá)到迅速鎮(zhèn)痛、維持長(zhǎng)時(shí)間鎮(zhèn)痛、減少鎮(zhèn)痛二次干預(yù)的目的，指南并沒(méi)有相關(guān)指導(dǎo)性建議，我們團(tuán)隊(duì)在長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)鹽酸屈他維林注射液在維持長(zhǎng)時(shí)間鎮(zhèn)痛上具有比較滿意的效果。因此，本研究室在鹽酸屈他維林注射液聯(lián)合非甾體類鎮(zhèn)痛藥治療急性腎絞痛方面開展了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料本研究采用隨機(jī)對(duì)照研究方法，收集2020年8月-2020年11月在我院就診的120例急性腎絞痛患者納入研究，按照患者納入研究的順序編號(hào)，通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組，分為試驗(yàn)組、對(duì)照1組和對(duì)照2組。記錄患者的性別、年齡、結(jié)石大小、結(jié)石位置、結(jié)石計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)值、結(jié)石負(fù)荷、治療前疼痛時(shí)間，是否合并其他癥狀如惡心、嘔吐、血尿或發(fā)熱等。如果CT檢查提示存在雙側(cè)輸尿管結(jié)石，以存在疼痛的一側(cè)進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)。各組患者的臨床資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。所有患者均對(duì)本次研究知情，并簽字確認(rèn)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(倫理審批文件編號(hào)：KYLL-2020034)。本研究已在中國(guó)臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)，注冊(cè)號(hào)ChiCTR2000039501。

表1 各組患者一般資料的比較 [例(%)]

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡在18～60歲之間，腰部或側(cè)腹部疼痛，治療前疼痛視覺(jué)模擬量表(visual analogue scale，VAS)評(píng)分為7～10分，經(jīng)腹部CT檢查診斷為輸尿管結(jié)石。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療前應(yīng)用過(guò)鎮(zhèn)痛藥物、解痙藥物和α受體拮抗劑，孕婦及哺乳期患者，嚴(yán)重心血管疾病，嚴(yán)重肝或腎功能損害，藥物過(guò)敏，腎絞痛后已使用過(guò)鎮(zhèn)痛治療，孤立腎患者，尿分析顯示存在泌尿道感染，實(shí)驗(yàn)觀察期內(nèi)應(yīng)用其他非實(shí)驗(yàn)藥物。

1.3 治療方案試驗(yàn)組采用氯諾昔康注射液(廠家：浙江震元制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：H20043685；規(guī)格：8 mg/瓶)8 mg靜脈注射，然后給予質(zhì)量分?jǐn)?shù)為9 g/L的氯化鈉100 mL+鹽酸屈他維林注射液80 mg(廠家：江蘇聯(lián)環(huán)藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：H20065923；規(guī)格：2 mL:40 mg)靜脈滴注(以下簡(jiǎn)稱屈他維林聯(lián)合治療)。對(duì)照1組采用氯諾昔康注射液(廠家：浙江震元制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：H20043685；規(guī)格：8 mg/瓶)8 mg靜脈注射，然后給予體積分?jǐn)?shù)為5%的葡萄糖注射液100 mL+間苯三酚注射液120 mg(廠家：湖北午時(shí)藥業(yè)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：H20060385；規(guī)格：40 mg/瓶)靜脈滴注。對(duì)照2組采用氯諾昔康注射液(廠家：浙江震元制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：H20043685；規(guī)格：8 mg/瓶)8 mg靜脈注射。試驗(yàn)觀察期為12 h。

1.4 觀察指標(biāo)①疼痛緩解率。對(duì)于觀察期內(nèi)沒(méi)有使用二次鎮(zhèn)痛干預(yù)的患者，采用VAS評(píng)分對(duì)每組患者在藥物治療后2、4、6、8、12 h進(jìn)行主觀打分，計(jì)算其疼痛緩解率，比較各組間患者在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的疼痛緩解率有無(wú)差異。②疼痛改善程度。將每例患者在治療前后不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)VAS評(píng)分相減，所形成的VAS差值來(lái)評(píng)價(jià)每例患者在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)的疼痛改善程度及其差異比較。③二次鎮(zhèn)痛干預(yù)的評(píng)估，將患者在觀察期內(nèi)需要二次鎮(zhèn)痛作為終點(diǎn)事件進(jìn)行生存曲線分析，比較各組患者二次鎮(zhèn)痛的發(fā)生率。各組患者在觀察期內(nèi)如果再次出現(xiàn)需要藥物干預(yù)的疼痛，則給予吲哚美辛栓10 mg納肛；如果疼痛改善不明顯，則給予鹽酸哌替啶注射液10 mg肌肉注射。④藥物相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。記錄觀察期內(nèi)沒(méi)有使用二次鎮(zhèn)痛干預(yù)的患者出現(xiàn)的不適癥狀，如頭暈、頭疼、口干、心悸、皮炎等，計(jì)算各組患者出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，比較各組藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.5 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)VAS評(píng)分范圍0～10分，0分為沒(méi)有疼痛感；1～3分為輕微疼痛；4～6分為疼痛影響睡眠，尚能忍受；7～10分為劇烈疼痛，不能忍受。急性腎絞痛疼痛緩解效果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：VAS評(píng)分0分為完全緩解；1～3分為部分緩解；≥4分為無(wú)緩解。疼痛總緩解率=(完全緩解人數(shù)+部分緩解人數(shù))÷總?cè)藬?shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 屈他維林聯(lián)合治療鎮(zhèn)痛時(shí)間更長(zhǎng)試驗(yàn)組、對(duì)照1組、對(duì)照2組患者在觀察期內(nèi)需要二次鎮(zhèn)痛的人數(shù)分別是5例(12.5%)、13例(32.5%)和21例(52.5%)，進(jìn)行二次鎮(zhèn)痛的發(fā)生率組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。具體來(lái)說(shuō)，3組患者在治療2 h內(nèi)均能顯著改善疼痛癥狀，疼痛總緩解率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；試驗(yàn)組和對(duì)照1組在治療4 h內(nèi)的疼痛總緩解率相比對(duì)照2組有明顯優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組在治療6 h內(nèi)相比對(duì)照1組和對(duì)照2組有更多的鎮(zhèn)痛緩解人數(shù)；試驗(yàn)組在治療8 h及以后的疼痛總緩解率要明顯高于對(duì)照1組和對(duì)照2組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。在將二次鎮(zhèn)痛設(shè)置為終點(diǎn)事件進(jìn)行3組患者的生存分析后，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組患者相比兩個(gè)對(duì)照組在觀察期內(nèi)不接受二次鎮(zhèn)痛干預(yù)的可能性更大，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖1)。

圖1 各組患者在觀察期內(nèi)接受二次鎮(zhèn)痛的生存曲線

表2 未使用二次鎮(zhèn)痛干預(yù)的患者不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)疼痛緩解率的比較 [例(%)]

2.2 屈他維林聯(lián)合治療有更好的鎮(zhèn)痛效果通過(guò)對(duì)3組患者在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)上VAS差值的比較，發(fā)現(xiàn)在治療2 h內(nèi)，所有患者均有較滿意的鎮(zhèn)痛效果，在治療4、6 h期間，試驗(yàn)組和對(duì)照1組的疼痛緩解程度相比對(duì)照2組有比較明顯的優(yōu)勢(shì)(P<0.05)，在治療8、12 h期間，試驗(yàn)組的疼痛緩解程度要明顯大于兩個(gè)對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，圖2)。上述結(jié)果說(shuō)明在12 h的觀察期內(nèi)，鹽酸屈他維林注射液聯(lián)合氯諾昔康注射液能更好地改善患者的腎絞痛程度。

A：折線圖；B：柱狀分析圖。*試驗(yàn)組和對(duì)應(yīng)的對(duì)照組比較，P<0.05。

2.3 屈他維林聯(lián)合治療的安全性未進(jìn)行二次鎮(zhèn)痛的試驗(yàn)組、對(duì)照1組、對(duì)照2組患者中觀察期內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)的人數(shù)分別是4例(11.4%)、3例(11.1%)和1例(5.3%)，3組患者在觀察期內(nèi)的藥物不良反應(yīng)比較輕微，且均為一過(guò)性癥狀，沒(méi)有造成嚴(yán)重的身體損害，3組患者發(fā)生不良反應(yīng)情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.74)。不良反應(yīng)癥狀包括：心悸、頭暈、皮疹、皮膚潮紅、眩暈、頭疼和注射部位紅腫刺痛。

3 討 論

尿石癥引起的腎絞痛往往與結(jié)石刺激輸尿管平滑肌、腎內(nèi)前列腺素的合成釋放以及腎盂梗阻導(dǎo)致管腔內(nèi)壓力增加有關(guān)，對(duì)于腎絞痛的治療主要在于解除輸尿管平滑肌痙攣、降低腎盂內(nèi)壓力以及改善腰部疼痛癥狀[8]。目前指南對(duì)于腎絞痛的鎮(zhèn)痛藥物首選非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥或撲熱息痛，但在使用時(shí)要注意心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，尤其對(duì)于充血性心衰、缺血性心臟疾病以及外周動(dòng)脈和腦血管疾病患者在使用非甾體類藥物時(shí)要非常慎重，因?yàn)闀?huì)顯著增加患者心血管不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并且隨著這類藥物的劑量增加和應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)，風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)隨之增加[9-10]。目前臨床上通常會(huì)選擇一種平滑肌解痙藥物聯(lián)合非甾體類鎮(zhèn)痛藥來(lái)改善腎絞痛患者的不適癥狀[11-13]。我們單位作為一家覆蓋800萬(wàn)人口的區(qū)域性尿石癥診療中心，每年接診約3 000例尿石癥患者，其中很多患者都是由尿石癥導(dǎo)致腎絞痛而入院。療效較好的解痙藥不僅能協(xié)助鎮(zhèn)痛藥改善疼痛癥狀，還能延長(zhǎng)鎮(zhèn)痛時(shí)間，有利于患者完成入院后的各項(xiàng)輔助檢查化驗(yàn)，減少患者在接受外科手術(shù)、體外沖擊波碎石前鎮(zhèn)痛藥物的使用劑量。

目前臨床上較常用的改善腎絞痛患者平滑肌痙攣的藥物有阿托品、山莨菪堿、間苯三酚和屈他維林[5, 14-16]。阿托品和山莨菪堿具有抗膽堿能作用，藥物不良反應(yīng)包括口干、擴(kuò)瞳、尿潴留以及心悸等，目前逐漸被尿石癥醫(yī)生所淘汰，近年來(lái)間苯三酚在解除尿石癥腎絞痛患者輸尿管痙攣上的應(yīng)用較為廣泛，相比阿托品和山莨菪堿，間苯三酚的副作用較少，解痙效果確切，但是由于間苯三酚的藥代動(dòng)力學(xué)原因，其生物半衰期不超過(guò)4 h，因此維持解痙效果的時(shí)間較短[17]。屈他維林同樣是目前臨床上應(yīng)用較為廣泛的解痙藥物，其直接作用于胃腸道或泌尿道平滑肌，通過(guò)抑制磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)的作用減少平滑肌細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate，cAMP)轉(zhuǎn)換為5’AMP，細(xì)胞內(nèi)cAMP水平較高，Ca2+水平下降，從而使得平滑肌細(xì)胞松弛，另外，還可影響平滑肌細(xì)胞外的Ca2+內(nèi)流，減少細(xì)胞內(nèi)的Ca2+水平[18-19]。研究顯示，屈他維林的生物半衰期為8～10 h，相比間苯三酚有更長(zhǎng)的作用時(shí)間，并且與間苯三酚相同，沒(méi)有抗膽堿能作用[20]。

目前臨床上對(duì)于尿石癥腎絞痛患者是否應(yīng)用平滑肌解痙藥物存在爭(zhēng)議，一些臨床研究顯示解痙藥并不能增加非甾體類抗炎藥的鎮(zhèn)痛效果，這些研究是通過(guò)丁基溴東莨菪堿(Buscopan?)進(jìn)行的[21-22]。解痙藥物能否在緩解腎絞痛中發(fā)揮作用，與藥物的聯(lián)合用藥、藥物作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)、給藥途徑、藥物劑量以及患者一般情況等多種因素密切相關(guān)。屈他維林和Buscopan雖然都是平滑肌解痙藥物，但是兩類藥物在藥物作用機(jī)制、藥代動(dòng)力學(xué)等方面存在巨大差異。屈他維林屬于罌粟堿衍生物類的平滑肌解痙藥，但其不具有罌粟堿藥物的心臟毒性，已在臨床應(yīng)用超過(guò)50年，并在超過(guò)46個(gè)國(guó)家注冊(cè)使用，目前已廣泛應(yīng)用于緩解胃腸道痙攣、產(chǎn)科鎮(zhèn)痛、結(jié)腸鏡檢查等，罌粟堿類藥物在緩解腎絞痛上已有多篇報(bào)道[8, 14, 17]。

在本次研究中，我們發(fā)現(xiàn)間苯三酚維持解痙的時(shí)間在6～8 h之間，這和該藥的血藥濃度迅速降低有關(guān)，屈他維林維持解痙的時(shí)間超過(guò)10 h，體現(xiàn)出較好的維持鎮(zhèn)痛效果。另外，我們發(fā)現(xiàn)屈他維林在輔助鎮(zhèn)痛上相比間苯三酚更有優(yōu)勢(shì)，試驗(yàn)組患者的VAS差值要明顯大于對(duì)照組，這說(shuō)明使用屈他維林后患者的治療體驗(yàn)更佳。在單位觀察時(shí)間內(nèi)，試驗(yàn)組患者相比對(duì)照組接受二次鎮(zhèn)痛干預(yù)的幾率小，有利于開展后續(xù)檢查和治療。在藥物不良反應(yīng)方面，試驗(yàn)組相比對(duì)照組并沒(méi)有顯著增加，這說(shuō)明屈他維林的安全性較高。對(duì)于二次鎮(zhèn)痛我們選擇吲哚美辛栓納肛，這種方式的安全性更好，如果仍不能顯著改善患者的疼痛癥狀，肌肉注射哌替啶是最終的解決方案，但是哌替啶會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)眩暈、口干及惡心、心悸等，需嚴(yán)格把握藥物的使用指征。

綜上所述，相比其他臨床上常用的平滑肌解痙藥物，屈他維林在改善尿石癥腎絞痛方面具有維持鎮(zhèn)痛時(shí)間長(zhǎng)、輔助鎮(zhèn)痛效果佳以及二次鎮(zhèn)痛干預(yù)幾率小的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)并沒(méi)有顯著增加藥物不良反應(yīng)，可考慮將其作為尿石癥腎絞痛的首選治療藥物在臨床上推廣使用。