洪麗綿 林瑋瑋 林志強 吳水發(fā) 陳喆鳴

（1. 福建醫(yī)科大學附屬泉州第一醫(yī)院藥劑科 泉州 362000；2. 福建醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院藥劑科 福州 350005）

指南[1]指出，對于非心源性缺血性腦卒中或缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TⅠA）患者，無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據(jù)，推薦予高強度他汀類藥物長期治療以降低腦卒中和心血管事件的風險。目前，腦卒中患者的他汀類藥物使用率已上升至90%[2]。在服用他汀類藥物的患者中，有1.9%～5.5%的患者發(fā)生藥物性肝損傷（drug-induced liver injury， DⅠLⅠ），而這些病例中有相當大的比例（34%）是由阿托伐他汀所致[3]。本文通過1 例二次腦卒中患者使用阿托伐他汀強化降脂出現(xiàn)DⅠLⅠ的病例，分析臨床藥師如何實施藥學監(jiān)護，協(xié)助醫(yī)師制訂治療方案及處理藥物不良反應(yīng)，更好地實施藥學服務(wù)。

1 病例資料

患者，男性，65 歲。因“突發(fā)頭暈、站立不穩(wěn)20 h 余”輪椅入院，入院前20 h 無明顯誘因突發(fā)頭暈、站立不穩(wěn)，伴視物旋轉(zhuǎn)，伴嘔吐胃內(nèi)容物，當?shù)蒯t(yī)院就診，查顱腦CT 示“右側(cè)小腦、枕葉低密度灶，腦梗死？左側(cè)小腦軟化灶”，轉(zhuǎn)診我院。既往1 年余前腦梗死個人史，發(fā)現(xiàn)高血壓1 年余，未規(guī)律服用降壓藥，未監(jiān)測血壓。無藥物過敏史，無吸煙、飲酒史。美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NⅠH stroke scale， NⅠHSS）評分4 分，GCS 評分14 分，Essen 卒中風險量表（Essen stroke risk score， ESRS）評分3 分，改良Rankin 量表（modified Rankin scale score，mRS）評分4 分。入院診斷：腦梗死，腦梗死個人史，高血壓病1 級（低危）。當?shù)蒯t(yī)院生化指標見表1。

入院后立即予“阿托伐他?。ㄉ唐访毫⑵胀祝?0 mg qd po”調(diào)脂穩(wěn)斑、“阿司匹林腸溶片100 mg qd po”抗血小板、“丁苯酞軟膠囊0.2 g tid po”改善循環(huán)等處理。入院第2 日晨生化指標（表1）示肝功能各項指標顯著升高：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase， ALT）321 U/L、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase， AST）523 U/L、谷氨酰轉(zhuǎn)移酶（glutamyl transferase， GGT）224 U/L、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase， ALP）150 U/L、總膽紅素（total bilirubin， TBil）42 μmol/L、直接膽紅素（direct bilirubin，DBil）20 μmol/L、間接擔紅素（indirect bilirubin， ⅠBil）22 μmol/L。臨床藥師查找并分析患者肝功能異常的原因，逐個排查所用藥物，阿托伐他汀、阿司匹林、丁苯酞均有可能出現(xiàn)DⅠLⅠ，而阿托伐他汀比其他兩藥物更為常見。查看患者以往病歷，詳細追問病史，發(fā)現(xiàn)患者于入院前1 年余口服“立普妥40 mg qd ”，8 d 后改服“阿托伐他?。ㄉ唐访喊罚?0 mg qn”，9 d 后查肝功能顯示異常：ALT 121 U/L、AST 86 U/L、GGT 141 U/L、ALP 131 U/L。故臨床藥師判斷很可能是阿托伐他汀引起的DⅠLⅠ，建議醫(yī)師停用阿托伐他汀，可改為瑞舒伐他汀5 mg qd po 治療。臨床醫(yī)師接受臨床藥師的建議，并加用“雙環(huán)醇片25 mg tid po、多烯磷脂酰膽堿注射液465 mg qd ivgtt、復方甘草酸苷注射液60 ml qd iv gtt”抗炎保肝，其余不變。第4 日生化指標示：ALT 下降13%，AST 下降64%；第9 日生化指標示：ALT 下降71%，AST 下降88%；第17日患者肝功能明顯好轉(zhuǎn)（表1），病情穩(wěn)定，予以出院。

表1 患者相關(guān)肝功能指標

2 分析與討論

2.1 他汀類藥物的使用及不良反應(yīng)分析

他汀類藥物可改善急性缺血性腦卒中患者的預后，其機制除了調(diào)脂外，還具有“多效性”：他汀類藥物不但可改善血管內(nèi)皮功能，還可調(diào)節(jié)腦血流，促進血管新生和突觸重構(gòu)、抑制內(nèi)皮細胞凋亡及減輕炎性反應(yīng)等[4]。對于非心源性缺血性腦卒中或TⅠA 患者，無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據(jù)，均推薦給予高強度他汀類藥物長期治療以減少缺血性腦卒中和心血管事件發(fā)生風險[1]。一項包含117 例患者的隨機對照研究顯示，急性缺血性腦卒中患者強化阿托伐他汀治療可減少微栓子和炎癥的發(fā)生，且無明顯不良事件發(fā)生[5]。本患者為老年男性，急性起病，主要表現(xiàn)為突發(fā)頭暈、站立不穩(wěn)20 h 余，查體示眼球運動障礙，右側(cè)共濟失調(diào)，外院CT 示右側(cè)小腦低密度灶，初步定位于右側(cè)小腦，定性考慮腦梗死。NⅠHSS 評分4 分，患者既往高血壓病史，無心源性因素，故考慮動脈粥樣硬化的可能性大，入院即予阿托伐他汀40 mg qd po 強化治療合理。

藥物不良反應(yīng)通常發(fā)生在開始使用藥物后1～4 周內(nèi)或再次使用相同藥物。該患者入院時肝功能各項指標均正常，入院后使用阿托伐他汀第2 日出現(xiàn)ALT、AST、GGT、ALP、TBil、DBil、ⅠBil 顯著增高，患者無飲酒史，追問病史，患者否認既往肝病病史及特殊用藥史。臨床藥師查看患者既往病史，發(fā)現(xiàn)患者1 年多前也曾出現(xiàn)一過性肝功能不全，于服用阿托伐他汀9 d 后，出現(xiàn)ALT、AST、GGT、ALP 均顯著上升，在停用阿托伐他汀改為瑞舒伐他汀后，肝功能指標逐漸改善。藥師及時追溯可疑的用藥史，用藥及肝損傷發(fā)生的時間順序合理，且1年后再次使用阿托伐他汀，再次出現(xiàn)DⅠLⅠ，且程度增加，判斷患者此次肝損傷很可能系二次使用阿托伐他汀引起，建議醫(yī)師停用阿托伐他汀，改為瑞舒伐他汀治療，同時加用護肝藥物。臨床醫(yī)師同意臨床藥師的建議，停藥并保肝治療2 d 后，患者ALT、AST 較前明顯下降。實驗室檢查也排除病毒性肝炎可能。

根據(jù)指南，DⅠLⅠ基于受損靶細胞類型的分類判斷標準[6]：①肝細胞損傷型：ALT ≥3 ULN，且R ≥5；②膽汁淤積型：ALP ≥2 ULN，且R ≤2；③混合型：ALT ≥3 ULN，AKP ≥2 ULN，且2 ＜R ＜5。若ALT和ALP 達不到上述標準，則稱為“肝臟生物化學檢查異常”。據(jù)此判斷，本患者DⅠLⅠ的類型為肝細胞損傷型（表2）。按照因果關(guān)系評估量表（Roussel-Uclaf causality assessment method， RUCAM）[6]，得12 分，判定此例患者肝損傷的發(fā)生與藥物之間的因果相關(guān)性為“極可能”。

表2 患者DⅠLⅠ類型（肝細胞損傷型）

2.2 他汀類藥物發(fā)生DⅠLⅠ的病因機制

首先，現(xiàn)有研究報道的DⅠLⅠ病因機制主要是遺傳學因素，如藥物代謝酶系、轉(zhuǎn)運蛋白和人類白細胞抗原系統(tǒng)等的基因多態(tài)性及其表觀遺傳學特點[6]。SLCO1B1和ApoE基因的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism， SNP）是藥物代謝個體差異的分子基礎(chǔ)，導致他汀類藥物降脂療效和毒副作用的個體差異，是明確的遺傳學因素[7]。為了臨床風險預測、療效及預后評估，可對正在使用或考慮使用他汀類藥物的患者進行SLCO1B1和ApoE基因多態(tài)性的檢測。本患者入院第12日測得SLCO1B1基因表型為*1b/*1b（正常代謝型）、ApoE基因表型為ε3/ε3（大眾類基因型），因此本例DⅠLⅠ不能用遺傳學因素來解釋。其次，患者65 歲，老年是他汀類藥物引起DⅠLⅠ易感性的危險因素之一[8]。此外，藥物的使用劑量和相互作用也是DⅠLⅠ不可忽視的危險因素。結(jié)合藥品說明書及相關(guān)文獻，本患者未發(fā)現(xiàn)藥物間的相互作用。肝酶升高是他汀類藥物最常見的不良反應(yīng)，ALT 升高大于3 倍ULN 的發(fā)生率約0.5%～2.0%，多發(fā)生在開始用藥后的3 個月內(nèi)，存在劑量依賴性[9]。老年患者使用常規(guī)劑量的他汀類藥物時，則較少發(fā)生ALT 異常；而在使用大劑量他汀類藥物時，ALT 升高的發(fā)生率增高[9]。本例老年患者使用高強度阿托伐他汀可能出現(xiàn)較高的血藥濃度，使藥物不良反應(yīng)增加。

截至目前，DⅠLⅠ發(fā)病機制復雜，尚未充分闡明。通?？蓺w結(jié)為藥物的直接肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用，其過程包括藥物及其代謝產(chǎn)物導致的“上游”事件以及肝臟靶細胞損傷通路和保護通路失衡構(gòu)成的“下游”事件[6]。藥物的直接肝毒性是指攝入體內(nèi)的藥物和/或其代謝產(chǎn)物對肝臟產(chǎn)生的直接損傷，往往呈劑量依賴性，通?？深A測，也稱為固有型DⅠLⅠ[6]，他汀類藥物即屬于這一類型[10]。阿托伐他汀廣泛用于預防心血管疾病，如冠狀動脈疾病和腦梗死，但其應(yīng)用受到肝毒性的限制，肝酶升高和藥物誘導的自身免疫性肝炎是其最常見的肝臟副作用[3]。

2.3 DⅠLⅠ的處理和建議

如果肝酶在3 倍ULN 以上，建議立即重測肝酶并檢查肌酸激酶；如果這種肝酶升高的程度持續(xù)存在，他汀類藥物應(yīng)與其他潛在的肝毒性藥物一起停用，同時進行全面評估以確定肝損傷的原因[11]。對于不能耐受他汀類藥物的老年患者，可考慮以下三種方案：①更換不同種類的他汀類藥物；②降低他汀類藥物劑量；③隔日小劑量服用他汀類藥物[9]。FDA 指南建議停止治療的標準是[10]：ALT 或AST ＞8×ULN；ALT 或AST ＞5×ULN 超過兩周；ALT 或AST ＞3×ULN 且（TBiL＞2×ULN 或ⅠNR ＞1.5）；ALT 或AST ＞3×ULN 伴隨乏力、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發(fā)熱、皮疹和/或嗜酸性粒細胞增多（＞5%）。本例患者服用阿托伐他汀1 d 后AST ＞8 ULN，根據(jù)國內(nèi)外指南[6，10]，均有立即停用阿托伐他汀的指征，同時可加用護肝藥。炎癥較重的輕至中度肝細胞損傷型DⅠLⅠ，可予雙環(huán)醇和甘草酸制劑[5]；多烯磷脂酰膽堿可使受損肝功能和酶活性恢復正常，促進肝細胞的再生，抑制肝細胞凋亡，調(diào)節(jié)肝臟的能量代謝，具有減少氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化，降低炎癥反應(yīng)和抑制肝星狀細胞活化、防治肝纖維化等功能，從多個方面保護肝細胞免受損傷[12]。本患者予“雙環(huán)醇片、多烯磷脂酰膽堿注射液、復方甘草酸苷注射液”護肝治療，甘草酸類制劑和抗氧化劑分別作用于炎癥因子產(chǎn)生前、后的各階段，兩藥合用一方面可減少炎癥因子的繼續(xù)產(chǎn)生，避免肝損傷的進一步加重；另一方面可中和已產(chǎn)生的炎癥因子，減輕已造成的損傷。抗炎類（甘草酸制劑等）與細胞膜保護劑（多烯磷脂酰膽堿等）聯(lián)用可從不同作用位點起到保肝作用[12]。對于發(fā)生肝酶或肌酶升高的患者，應(yīng)重新評估他汀類藥物的獲益/風險，決定是否繼續(xù)使用。若需繼續(xù)應(yīng)用他汀類藥物，可更換品種或調(diào)整劑量[9]。患者由于腦卒中病情需要，仍需使用他汀類藥物進行二級預防，故將其改為瑞舒伐他汀繼續(xù)調(diào)脂穩(wěn)斑，并從小劑量5 mg 開始，與此同時，密切監(jiān)測肝功能。本例患者既往曾出現(xiàn)可疑DⅠLⅠ，未予重視和深入探究。因此，為減少藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，應(yīng)詳細詢問患者的病史及既往用藥史，尤其是老年人。

3 結(jié)語

阿托伐他汀誘發(fā)的DⅠLⅠ并不少見，更不應(yīng)忽視。本文就1 例二次腦卒中患者使用阿托伐他汀出現(xiàn)的DⅠLⅠ進行探討，結(jié)合國內(nèi)外相關(guān)文獻，分析其原因及處理措施，旨在提高臨床藥師藥學實踐的探究性思維，以體現(xiàn)臨床藥師藥學服務(wù)價值。臨床藥師結(jié)合患者的用藥史、過敏史以及不良反應(yīng)史進行密切的藥學監(jiān)護，為臨床安全用藥提供保障。