高靜 吳斌 周壇樹 樊敏偉 張磊

（1.上海藥品審評核查中心中藥民族藥部 上海 201210；2. 國家中藥制藥工程技術(shù)研究中心上海 201203；3. 上海中醫(yī)藥大學(xué) 上海 201203）

本文通過調(diào)研了解到上海市中成藥生產(chǎn)和新藥研發(fā)的問題，建議上海中成藥生產(chǎn)企業(yè)和中藥研發(fā)單位密切關(guān)注中藥注冊法規(guī)、指導(dǎo)原則的變化和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高要求，挖掘現(xiàn)有品種的潛力，利用上海的中藥科研院所、創(chuàng)新企業(yè)和特色中醫(yī)醫(yī)院的產(chǎn)、學(xué)、研優(yōu)勢和臨床優(yōu)勢，開發(fā)古代經(jīng)典名方、經(jīng)方、驗(yàn)方等新藥，促進(jìn)上海中藥產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展。

1 上海市中成藥和中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的基本情況

2017 年，上海藥品審評核查中心對上海市中成藥生產(chǎn)企業(yè)發(fā)出調(diào)查問卷55 份，收回41 份；對中藥研發(fā)單位發(fā)出調(diào)查問卷18 份，收回14 份。同時(shí)，我們實(shí)地走訪了1 家有代表性的中成藥生產(chǎn)企業(yè)和1 家中藥研發(fā)單位。結(jié)合2018 年至今的中成藥生產(chǎn)情況和新藥批準(zhǔn)情況，現(xiàn)對上海市中成藥和中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的基本情況概述如下。

1.1 上海市中成藥產(chǎn)業(yè)的基本情況

上?，F(xiàn)有中成藥生產(chǎn)企業(yè)55 家，截至2021 年8 月9 日，共654 個(gè)中藥批準(zhǔn)文號，占全國中成藥批準(zhǔn)文號的1.1%。批準(zhǔn)文號主要集中在3 家生產(chǎn)企業(yè)，占上海中藥批準(zhǔn)文號的53%。

在調(diào)研的41 家中成藥生產(chǎn)企業(yè)中，共有批準(zhǔn)文號592 個(gè)，基本涵蓋了中藥制劑的所有劑型。傳統(tǒng)劑型丸劑占比最大（28.2%），片劑、顆粒劑和膠囊劑也占較大比例（分別為20.6%、19.8%、10.1%），現(xiàn)代劑型如滴丸、氣霧劑等很少；中藥保護(hù)品種數(shù)量為10 個(gè)；中成藥獨(dú)家品種共67 個(gè)（約占批準(zhǔn)文號總數(shù)的11%），其中停產(chǎn)的有18 個(gè)；市場上競爭對手不超過5 家的中成藥品種共147 個(gè)，其中停產(chǎn)的有83 個(gè)。2018 年1 月—2022 年6 月，獨(dú)家品種和競爭對手不超過5 家的品種恢復(fù)生產(chǎn)的不超過10 個(gè)，仍有近一半品種處于停產(chǎn)狀態(tài)。

1.2 上海市中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)的基本情況

2002 年10 月—2021 年8 月9 日，上海新取得的中藥批準(zhǔn)文號共40 個(gè)，其中新藥文號35 個(gè)、從外省轉(zhuǎn)入上海的文號5 個(gè)。在近20 年中，上述40 個(gè)批準(zhǔn)文號僅占上海所有中藥批準(zhǔn)文號的6.0%，表明上海生產(chǎn)的中成藥品種主要是老產(chǎn)品。

根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心公布的2013—2020 年度藥品審評報(bào)告和數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)[1]，2013—2020 年全國獲得批準(zhǔn)的中成藥數(shù)總體出現(xiàn)大幅度下滑趨勢，特別是2016 年藥品審評審批制度改革以后，全國獲得批準(zhǔn)的數(shù)量急劇減少，上海獲批中藥新產(chǎn)品數(shù)量有限（圖1）。

圖1 2013—2020年全國和上海中成藥批準(zhǔn)文號數(shù)（NDA＋ANDA）

調(diào)研發(fā)現(xiàn)，目前上海的中藥研發(fā)單位重點(diǎn)開發(fā)中成藥主要包括：心腦血管疾病、消化系統(tǒng)疾病和抗腫瘤類產(chǎn)品，與我國近幾年批準(zhǔn)臨床試驗(yàn)的中成藥適應(yīng)證集中領(lǐng)域相似，也與上海市目前中成藥的疾病治療領(lǐng)域相近，集中在抗腫瘤、消化系統(tǒng)、呼吸道系統(tǒng)、骨傷科和心腦血管等領(lǐng)域。

調(diào)研上海的14 家中藥研發(fā)單位和41 家中成藥生產(chǎn)企業(yè)，發(fā)現(xiàn)開發(fā)中藥品種的主要模式包括：聯(lián)合研發(fā)（30家）、自主研發(fā)（29 家）、委托開發(fā)（20 家）、批件轉(zhuǎn)讓（15家）和其他（1 家）。

統(tǒng)計(jì)上述企業(yè)的中藥產(chǎn)品開發(fā)意向，主要包括：中藥新藥研發(fā)和經(jīng)典名方開發(fā)、中藥大健康產(chǎn)業(yè)和保健品、中成藥二次開發(fā)等（表1）。

表1 上海中藥生產(chǎn)企業(yè)和研發(fā)單位的產(chǎn)品開發(fā)意向

2 上海中成藥生產(chǎn)和中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)存在問題

2.1 上海中成藥生產(chǎn)的存在問題

2.1.1 中成藥長期不生產(chǎn)品種較多

中成藥生產(chǎn)企業(yè)有較多長期不生產(chǎn)品種，調(diào)研發(fā)現(xiàn)其主要原因是產(chǎn)品市場較小（37%），其次分別為原料供應(yīng)不足（21%）、競爭品種數(shù)量多（15%）、廠房設(shè)備未跟上（9%）、生產(chǎn)工藝存在問題（6%）及其他原因。其中市場和原料共占58%，可見中成藥生產(chǎn)受產(chǎn)業(yè)全鏈條兩端的影響較大。

2.1.2 中成藥生產(chǎn)工藝變更較多

全國的中成藥，特別是2007 年之前批準(zhǔn)的老品種，因在上市前未實(shí)施“三合一”審批制度，批準(zhǔn)前的工藝可行性和后期商業(yè)規(guī)模生產(chǎn)存在脫節(jié)，存在較多生產(chǎn)工藝變更情況[2]。產(chǎn)生工藝變更的原因主要有：歷史原因、技術(shù)的進(jìn)步、法規(guī)的局限、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變遷過程中的錯(cuò)漏等。工藝變更的投入對藥品生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展是一個(gè)障礙。

2.1.3 其他問題

調(diào)研上海41 家中成藥生產(chǎn)企業(yè)發(fā)現(xiàn)，中成藥生產(chǎn)企業(yè)的中藥材來源主要為中藥材產(chǎn)地直接定點(diǎn)采購（21 家，占41%）和從其他途徑采購（如從中藥經(jīng)營公司采購等，有23 家，占45%），而入股共建藥材基地（有5 家，占10%）和全資自建藥材基地（有2 家，占4%）比例很小。這一情況與中藥材、中藥飲片生產(chǎn)企業(yè)的藥材來源構(gòu)成基本一致，而中成藥生產(chǎn)企業(yè)的藥材來自共建或自建藥材基地的比例更低。

此外，上海中成藥生產(chǎn)還存在中藥材原料質(zhì)量或產(chǎn)量不穩(wěn)定導(dǎo)致供貨不穩(wěn)定的情況；成本增加、資金投入少、人才不足和薪資偏低導(dǎo)致中藥發(fā)展受限等問題，這些情況均為共性問題[3]。

2.2 上海中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)存在的問題

2.2.1 中藥研發(fā)經(jīng)費(fèi)來源

調(diào)研上述55 家企業(yè)發(fā)現(xiàn)，中藥研發(fā)單位經(jīng)費(fèi)來源中自籌經(jīng)費(fèi)比例最高（有38 家），來自地方和中央政府的經(jīng)費(fèi)也占一定比例（分別有17 家和19 家），其他來源的經(jīng)費(fèi)占比較?。ㄓ? 家），但沒有來自風(fēng)險(xiǎn)投資的資金。

2.2.2 新藥研發(fā)的難點(diǎn)

大多數(shù)被調(diào)研單位缺乏創(chuàng)新藥物研發(fā)的經(jīng)歷。調(diào)研發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致創(chuàng)新藥物研發(fā)失敗的原因包括技術(shù)、溝通和資金等，主要表現(xiàn)在：①動物試驗(yàn)效果不佳；②國家技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)更新導(dǎo)致立項(xiàng)偏差；③研發(fā)時(shí)間較長，研究期間政策改變，導(dǎo)致前期工作不符合新政策規(guī)定；④主管和科研人員研發(fā)經(jīng)驗(yàn)不足，資金不到位；⑤未對原料藥材進(jìn)行充分調(diào)研，造成制劑質(zhì)量不穩(wěn)定，主要有效成分達(dá)不到預(yù)期含量標(biāo)準(zhǔn)；⑥臨床研究缺少安慰劑對照，不符合國家修訂的申報(bào)要求；⑦研究人員不知道如何與國家審批部門溝通解決臨床前和研究過程中實(shí)際存在的問題。

3 對上海市中成藥生產(chǎn)和中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的建議

3.1 對上海市中成藥生產(chǎn)企業(yè)發(fā)展的建議

3.1.1 保持優(yōu)勢品種，挖掘潛力品種，做出企業(yè)特色

藥品同質(zhì)化競爭的結(jié)果往往是互相壓價(jià)，藥品的利潤壓縮到僅僅靠增加產(chǎn)量維持生存，而上海的水電、人力、原材料等成本高于外省市，因此需要在“人無我有”的品種及有競爭優(yōu)勢的品種中多投入力量。建議中成藥生產(chǎn)企業(yè)集中力量培育重點(diǎn)品種、有競爭力的品種和功能主治符合市場需求的品種，凸顯產(chǎn)品特色，提高產(chǎn)品質(zhì)量，營造企業(yè)的良好形象。同時(shí)，建議上海中成藥生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)品種的市場需求、競爭和利潤等因素，對停產(chǎn)的獨(dú)家品種和競爭少品種重新評估，考慮恢復(fù)生產(chǎn)的可能性。

3.1.2 對療效好的品種進(jìn)行二次開發(fā)

一個(gè)療效好的品種，要想形成持續(xù)的優(yōu)勢，需要對品種進(jìn)行持續(xù)研究即二次開發(fā)，突出療效。二次開發(fā)可以針對產(chǎn)品功能主治研究，如根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際臨床療效，找準(zhǔn)臨床定位，提高用藥療效，更有利于患者和醫(yī)生對產(chǎn)品的認(rèn)知；或者合理開發(fā)新功能主治，使老產(chǎn)品煥發(fā)新活力，造福更多患者。二次開發(fā)也可以針對產(chǎn)品的物質(zhì)基礎(chǔ)，進(jìn)一步明確有效成分、開發(fā)更高效的制劑，延長產(chǎn)品的市場壽命。

3.1.3 對中成藥變更的建議

中成藥在藥品全生命周期中常出現(xiàn)變更，在產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變遷過程中也常出現(xiàn)錯(cuò)漏問題，藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)承擔(dān)主體責(zé)任，依據(jù)現(xiàn)行《已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，對藥品的變更進(jìn)行研究和評估，有疑點(diǎn)和難點(diǎn)及時(shí)與省局或國家局溝通，根據(jù)變更類別遞交補(bǔ)充申請、備案變更和年度報(bào)告；積極參與國家藥典委員會的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高行動計(jì)劃和《中國藥典》增修訂工作，主動提供樣品、參與藥品標(biāo)準(zhǔn)討論，確保自有的中成藥符合國家標(biāo)準(zhǔn)要求，避免因產(chǎn)品不符合國家標(biāo)準(zhǔn)要求帶來損失。

3.2 對上海市中藥研發(fā)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的建議

3.2.1 拓寬中藥研發(fā)經(jīng)費(fèi)的來源

目前中藥研發(fā)單位經(jīng)費(fèi)多來源于自籌，建議中藥研發(fā)單位可推廣項(xiàng)目引入外部投資或通過戰(zhàn)略合作籌集資金，還可以考慮申報(bào)/申請國家和地方政府的中藥研究科研課題、研究基金或扶持資金等，擴(kuò)充中藥研發(fā)資金，加快研發(fā)進(jìn)程。

3.2.2 密切關(guān)注中藥注冊法規(guī)的變化，尋找發(fā)展新藥的機(jī)會

國家市場監(jiān)督管理總局于2020 年3 月30 日發(fā)布的《藥品注冊管理辦法》已于2020 年7 月1 日起開始施行，并在2020 年9 月27 日發(fā)布了配套的《中藥注冊分類及申報(bào)資料要求》。隨后，國家藥品審評中心發(fā)布了一系列中藥新藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則。國家支持中藥傳承和創(chuàng)新，突出以臨床價(jià)值為導(dǎo)向。建議中藥研發(fā)單位持續(xù)關(guān)注最新的法規(guī)動態(tài)和指導(dǎo)原則，提高新藥獲準(zhǔn)上市的機(jī)會。

3.2.3 開發(fā)古代經(jīng)典名方

國家中醫(yī)藥管理局于2018 年4 月16 日發(fā)布了《古代經(jīng)典名方目錄（第一批）》。國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2018 年6 月1 日發(fā)布《古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑簡化注冊審批管理規(guī)定》，兩次向社會公開征求古代經(jīng)典名方中藥復(fù)方制劑及其物質(zhì)基準(zhǔn)（標(biāo)準(zhǔn)煎液）的申報(bào)資料要求。2020 年11 月11 日，國家中醫(yī)藥管理局和國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息考證原則》《古代經(jīng)典名方關(guān)鍵信息表（7 首方劑）》。建議企業(yè)關(guān)注國家對古代經(jīng)典名方研究的要求，讓古老的中藥方劑煥發(fā)活力，造福患者，為企業(yè)利潤提供新的增長點(diǎn)。

3.2.4 在重大疾病和優(yōu)勢領(lǐng)域研發(fā)新藥

近兩年新型冠狀病毒肺炎疫情的流行，給中藥發(fā)展提供了一個(gè)契機(jī)，國家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第七版）推薦使用痰熱清注射液、生脈注射液等中藥注射劑和連花清瘟膠囊等中藥口服制劑，上海市衛(wèi)生健康委員會和上海市中醫(yī)藥管理局發(fā)布的《上海市新型冠狀病毒肺炎中醫(yī)診療方案（試行第二版）》推薦使用痰熱清注射液、生脈注射液等中藥注射劑和荊銀顆粒、六神丸、痰熱清膠囊等中藥口服制劑。滿足臨床需求是研發(fā)的動力，建議中藥研發(fā)單位著眼于臨床需求尚未滿足的疾病領(lǐng)域和中藥有獨(dú)特優(yōu)勢的領(lǐng)域，如惡性腫瘤、病毒性肝炎、心腦血管疾病、重大突發(fā)傳染性疾?。ㄈ缧滦凸跔畈《痉窝祝┑龋_發(fā)有療效突破的中藥產(chǎn)品。

3.2.5 開發(fā)來源于臨床的經(jīng)方、驗(yàn)方

中藥創(chuàng)新來源于臨床實(shí)踐，建議研發(fā)單位把臨床使用較好的經(jīng)方、驗(yàn)方、醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑與開發(fā)新藥結(jié)合起來，注重真實(shí)世界數(shù)據(jù)積累，將中醫(yī)藥理論、人用經(jīng)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)相結(jié)合，并在計(jì)劃使用真實(shí)世界證據(jù)支持藥品注冊前與國家藥品審評中心進(jìn)行溝通交流，讓經(jīng)方、驗(yàn)方和醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑發(fā)揮中醫(yī)藥治療特色。

3.3 對共性問題的建議

建議企業(yè)加強(qiáng)中藥材基地建設(shè)投入或增大產(chǎn)地直接定點(diǎn)采購，保障藥材的質(zhì)量和供應(yīng)。上海擁有較大的中藥使用市場，聚集了較多公共服務(wù)平臺，也擁有中藥創(chuàng)新企業(yè)、高校、科研院所、醫(yī)療機(jī)構(gòu)等，建議上海中成藥生產(chǎn)企業(yè)和中藥研發(fā)單位充分利用這些產(chǎn)、學(xué)、研優(yōu)勢，發(fā)展新藥。此外，中藥研發(fā)單位還可考慮中藥在大健康產(chǎn)業(yè)、保健品領(lǐng)域的發(fā)展，多方位多領(lǐng)域展現(xiàn)中藥的前途。