鐘超，楊曉娟，胡佳，艾宜婧，李曉峰，嚴(yán)小雨，何凌

（江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 消化科，江西 南昌 330006）

大腸癌是全球發(fā)病率前三的惡性腫瘤之一，已成為我國(guó)發(fā)病率激增的惡性腫瘤之一[1]。大腸癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素與結(jié)直腸息肉、癌癥家族史和吸煙有關(guān)，且絕大多數(shù)是由“腺瘤-癌”途徑發(fā)展而來[2]。因此，及時(shí)有效地切除大腸息肉可極大地降低大腸癌的發(fā)生率。常規(guī)內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（conventional endoscopic mucosal resection，CEMR）是目前切除大腸息肉最常用的方法之一，即：先在黏膜下注射液體墊，抬起黏膜層后，予以圈套器通過高頻電切除病灶。其與內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）及開放手術(shù)相比，在手術(shù)創(chuàng)傷、手術(shù)時(shí)間和術(shù)后并發(fā)癥等方面更具優(yōu)勢(shì)。但是對(duì)于較大息肉，CEMR的不完整切除率較高，且在隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)局部殘留及復(fù)發(fā)率明顯升高[3-5]。BINMOELLER等[6]在2012年提出了一種新型術(shù)式，即水下內(nèi)鏡下黏膜切除 術(shù) （underwater endoscopic mucosal resection，UEMR），該方法需參照超聲內(nèi)鏡檢查的觀察結(jié)果。UEMR的原理：當(dāng)吸盡腸腔內(nèi)空氣且充滿水時(shí)，結(jié)腸壁張力明顯降低，結(jié)腸壁呈現(xiàn)自然塌陷狀態(tài)，浸入水中的黏膜（包括病變）向上漂浮到管腔內(nèi)，從更深的肌層“漂浮”出去，而結(jié)腸固有肌層在黏膜下層后方仍保持環(huán)形不變，此時(shí)，無需黏膜下注射即可使大腸息肉從更深的固有肌層中抬起，便于切除[6]。有學(xué)者比較了CEMR和UEMR治療大腸息肉的有效性和安全性，但結(jié)論不一，仍缺乏客觀、公正的評(píng)價(jià)。基于以上不足，本文采用Meta 分析的方法，比較UEMR 和CEMR兩種方式在切除大腸息肉方面的優(yōu)劣，以期為內(nèi)鏡醫(yī)師在治療方式的選擇上提供參考。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

對(duì)近5年（2016年1月－2021年1月）收錄于PubMed、 Embase、 Cochrane Library、 中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）及萬方等數(shù)據(jù)庫的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。英文檢索詞包括：underwater endoscopic mucosal resection、 underwater EMR、UEMR和colorectal。中文檢索詞包括：水下內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、常見內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、結(jié)直腸和大腸。同時(shí)，筆者還在檢索到的研究中再次檢索了相關(guān)文獻(xiàn)，以避免遺漏。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①關(guān)于CEMR與UEMR的對(duì)比研究；②文獻(xiàn)中至少包含以下結(jié)局指標(biāo)中的1項(xiàng)：治愈性切除率、整塊切除率、復(fù)發(fā)率、不良事件發(fā)生率以及切除時(shí)間。其中，整塊切除是指術(shù)中一次性整塊切除病灶而非分片切除，且觀察創(chuàng)面無殘留。治愈性切除是指整塊切除病灶且病理證實(shí)切緣為陰性。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①未包含所需要結(jié)局指標(biāo)的相關(guān)文獻(xiàn)；②個(gè)案報(bào)道、綜述、Meta 分析及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；③胃或小腸等其他部位息肉；④非中文或英文的文獻(xiàn)。

1.3 資料提取及質(zhì)量評(píng)價(jià)

檢索到的文獻(xiàn)由2名研究者依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)符合條件的文章進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。隊(duì)列研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa scale，NOS）[7]評(píng)價(jià)，隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則采用Jadad量表評(píng)價(jià)[8]。若評(píng)價(jià)過程及結(jié)果存在爭(zhēng)議，則由第3位研究者介入，通過討論得到最終結(jié)果。所有作者都討論了有爭(zhēng)議的論文，并達(dá)成共識(shí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Review Manager 5.3.5軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。如果數(shù)據(jù)I2＜50%，P＞0.01，說明數(shù)據(jù)異質(zhì)性低，采用固定效應(yīng)模型分析；如果數(shù)據(jù)I2＞50%，P＜0.01，說明數(shù)據(jù)存在明顯異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。P＜0.05時(shí)表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果

根據(jù)檢索策略，各數(shù)據(jù)庫共檢索出相關(guān)文獻(xiàn)269篇，剔除重復(fù)文獻(xiàn)112篇，根據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)剔除：未提供所需結(jié)局指標(biāo)或無法獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)63 篇，非UEMR與CEMR對(duì)比研究的文獻(xiàn)58篇，綜述和病案報(bào)道等文獻(xiàn)23 篇，胃或小腸等其他部位息肉的文獻(xiàn)3篇。最終，納入10 篇相關(guān)文獻(xiàn)[9-18]。所納入文獻(xiàn)中，4篇為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，6篇為隊(duì)列研究，共納入1 954名患者，2 351 個(gè)息肉病變。其中，UEMR 組1 151個(gè)，CEMR組1 200個(gè)。檢索流程及結(jié)果見圖1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究共納入4 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，采用Jadad 量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，大于4 分（總分為7 分）判定為高質(zhì)量；另有6篇為隊(duì)列研究，采用NOS量表進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，得分大于或等于7 分（總分為9 分）判定為高質(zhì)量文獻(xiàn)。最終，在納入的10篇文獻(xiàn)中，有8篇為高質(zhì)量研究，包括2 篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及6 篇隊(duì)列研究。見附表。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 整塊切除率 總共有8 篇文獻(xiàn)[9-15，18]涉及整塊切除率，但各研究之間異質(zhì)性明顯（P＜0.01，I2=84%），通過敏感性分析剔除3 篇[9，13，18]文獻(xiàn)后，異質(zhì)性明顯減少（P=0.280，I2=21%）。最后采用固定效應(yīng)模型對(duì)剩余5篇[10-12，14-15]文獻(xiàn)進(jìn)行匯總分析，結(jié)果顯示：UEMR組整塊切除率（476/547，87.0%）明顯高于CEMR 組（442/583，75.8%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.10，95%CI：1.04～1.16，P=0.000）。見圖2。

2.3.2 治愈性切除 有3 篇文獻(xiàn)[9，12，14]涉及此結(jié)局指標(biāo)，但異質(zhì)性明顯（P＜0.01，I2=97%）。進(jìn)行敏感性分析排除單一文獻(xiàn)[12]后，無異質(zhì)性（P=0.780，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：UEMR組治愈性切除率（97/131，74.0%）高于CEMR組（86/149，57.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.36，95%CI：1.14～1.61，P=0.000）。見圖3。

2.3.3 術(shù)后復(fù)發(fā)率 共8 篇文獻(xiàn)[9-10，12-13，15-18]納入此結(jié)局指標(biāo)，且各研究之間無異質(zhì)性（P=0.510，I2=0%）。Meta分析結(jié)果顯示：UEMR組復(fù)發(fā)率（30/369，8.1%）明顯低于CEMR 組（91/464，19.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.45，95%CI：0.31～0.66，P=0.000）。見圖4。

2.3.4 切除時(shí)間 共3 篇文獻(xiàn)[11，15-16]納入此結(jié)局指標(biāo)，各研究之間存在異質(zhì)性，經(jīng)過敏感性分析，顯示異質(zhì)性無減少。故選擇隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量，Meta 分析結(jié)果顯示：CEMR 組切除時(shí)間較UEMR 組長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=-8.06，95%CI：-15.39～-0.72，P=0.030）。見圖5。

圖2 UEMR與CEMR治療大腸息肉整塊切除率比較的森林圖Fig.2 Forest plot of comparison of enbloc resection rate of colonpolyps between the UEMR and CEMR

圖3 UEMR與CEMR治療大腸息肉治愈性切除率比較的森林圖Fig.3 Forest plot of comparison of RO resection rate of colonpolyps between the UEMR and CEMR

圖4 UEMR與CEMR治療大腸息肉術(shù)后復(fù)發(fā)率比較的森林圖Fig.4 Forest plot of comparison of recurrence rate of colonpolyps between the UEMR and CEMR

圖5 UEMR與CEMR治療大腸息肉手術(shù)時(shí)間比較的森林圖Fig.5 Forest plot of comparison of operative time of colonpolyps between the UEMR and CEMR

2.3.5不良事件發(fā)生率 共9 篇文獻(xiàn)[9-15，17-18]納入此結(jié)局指標(biāo)，且各研究間不存在異質(zhì)性（P=0.430，I2=1%）。結(jié)果顯示：UEMR組不良事件發(fā)生率（64/993，6.4%）低于CEMR 組（98/1 055，9.3%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.69，95%CI：0.52～0.93，P=0.020）。見圖6。

為了更好地評(píng)價(jià)UEMR 與CEMR 兩種方式在結(jié)直腸息肉切除方面的安全性，本研究在術(shù)中出血、遲發(fā)性出血及穿孔三個(gè)主要并發(fā)癥方面進(jìn)行進(jìn)一步分析。最終有8 篇文獻(xiàn)[9-15，18]涉及術(shù)中出血，Meta 分析結(jié)果顯示：UEMR 組術(shù)中出血率（43/925，4.6%）較CEMR 組（74/933，7.9%） 低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（=0.58，95%CI：0.41～0.83，P=0.003）。見圖7。

另有9篇文獻(xiàn)[9-15，17-18]涉及遲發(fā)性出血，有8篇文獻(xiàn)[9-15，18]涉及穿孔，分別對(duì)兩組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：遲發(fā)性出血（UEMR：15/993，1.5%；CEMR：19/1 055，1.8%） 及穿孔（UEMR：1/925，0.1%；CEMR：2/933，0.2%）在研究人群中的發(fā)生率較低，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見圖8和9。

2.4 納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚

因?yàn)槊總€(gè)主要結(jié)局指標(biāo)中納入Meta 分析的研究不到10項(xiàng)，所以未對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行評(píng)估。

圖6 UEMR與CEMR治療大腸息肉不良反應(yīng)發(fā)生率比較的森林圖Fig.6 Forest plot of comparison of adverse events of colonpolyps between the UEMR and CEMR

圖7 UEMR與CEMR治療大腸息肉術(shù)中出血率比較的森林圖Fig.7 Forest plot of comparison of intra-procedural bleeding rate of colonpolyps between the UEMR and CEMR

圖8 UEMR與CEMR治療大腸息肉遲發(fā)性出血比較的森林圖Fig.8 Forest plot of comparison of delayed bleeding of colonpolyps between the UEMR and CEMR

圖9 UEMR與CEMR治療大腸息肉穿孔比較的森林圖Fig.9 Forest plot of comparison of perforation of colonpolyps between the UEMR and CEMR

3 討論

內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù) （endoscopic mucosal resection，EMR）是目前用于切除大腸息肉性病變的主要方式之一[19]，該方法具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快和并發(fā)癥少等優(yōu)勢(shì)，但局部病變殘留和息肉復(fù)發(fā)仍有可能發(fā)生，且存在穿孔和出血等不良事件。據(jù)相關(guān)報(bào)道，其術(shù)中出血率高達(dá)18.0%[20-21]，術(shù)后出血率可達(dá)7.2%[22-23]。

為優(yōu)化手術(shù)方式，BINMOELLER等[6]基于超聲內(nèi)鏡的觀察結(jié)果，于2012年提出了一種新術(shù)式，即UEMR，其原理是向腸腔內(nèi)注水后，使息肉“漂浮”起來，利于圈套器捕捉及切除。LIVERANT 等[9]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，UEMR 組和EMR 組的整塊切除率分別為58.9%和97.9%；而SáNCHEZ等[15]的多中心前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，UEMR 組和EMR 組的整塊切除率分別為62.0%和49.0%。目前，兩種手術(shù)方式的療效仍然存在爭(zhēng)議，這可能與息肉大小、形狀和位置有關(guān)。因此，本次Meta 分析客觀評(píng)價(jià)上述兩種治療方式的優(yōu)劣，結(jié)果顯示：UEMR在整塊切除率及治愈性切除率方面均更具優(yōu)勢(shì)，其復(fù)發(fā)率也明顯降低。說明：UEMR對(duì)大腸息肉性病變有良好的切除效果。由于在水下行UEMR，結(jié)腸壁會(huì)自然“起皺”，使病灶更加緊湊，便于圈套和更完整的切除。而在CEMR中，結(jié)腸壁張力的增加和氣體的注入會(huì)使病變變得扁平，尤其是扁平病灶，在黏膜下注射后，增加了組織張力，使病變更加平坦，增加了圈套難度，并可能留下殘留的組織，導(dǎo)致不完整切除率增加。而不完整切除是CEMR術(shù)后局部復(fù)發(fā)的一個(gè)重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[24-25]。筆者推測(cè)，整塊切除的優(yōu)勢(shì)可能轉(zhuǎn)化為較低的術(shù)后復(fù)發(fā)率。另外，通過一些已知的案例推測(cè)，CEMR在黏膜下注射過程中可能存在黏膜下顯微播種的風(fēng)險(xiǎn)[26-28]，這也可能導(dǎo)致較高的復(fù)發(fā)率。

在手術(shù)時(shí)間方面，雖然納入文獻(xiàn)較少，且各研究之間存在異質(zhì)性，但UEMR 有縮短手術(shù)時(shí)間的趨勢(shì)，考慮原因?yàn)椋篊EMR在黏膜下注射時(shí)，通常需要找到正確的黏膜下注射層面，或在多個(gè)位置注射，以優(yōu)化息肉的位置，過程中難以避免地會(huì)將息肉推至不易靠近或操作的位置，另外還需將注射針轉(zhuǎn)換成圈套器，這些過程都可能延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間。本次Meta 分析還顯示，UEMR組術(shù)中出血率較CEMR組低，因?yàn)闇p少了術(shù)中止血的過程，所以UEMR手術(shù)時(shí)間更短[29]。

為評(píng)價(jià)兩種治療方式的安全性，本研究從總體不良反應(yīng)發(fā)生率、術(shù)中出血、遲發(fā)性出血和穿孔等方面進(jìn)行了匯總分析。結(jié)果顯示：CEMR術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率較高，這與CEMR手術(shù)過程中過多的注氣引起結(jié)腸擴(kuò)張和相關(guān)的不適或疼痛有關(guān)，并且注射針經(jīng)過未消毒的腸腔行黏膜下注射時(shí)，可能帶來一系列不良反應(yīng)，包括：腸壁炎、腹膜炎和膿腫形成等[30]。還有一個(gè)重要原因是：UEMR 術(shù)中存在傳導(dǎo)延遲和散熱效應(yīng)，會(huì)略微延長(zhǎng)切除時(shí)間，從而在切割創(chuàng)面時(shí)可更充分的電凝[12，30]；而CEMR在行黏膜下注射，尤其是多點(diǎn)注射時(shí)，卻可能引起不必要的術(shù)中出血[30]。在穿孔方面，UEMR及CEMR兩種方法均能使黏膜層與固有肌層分離，在手術(shù)過程中可保護(hù)肌層免于損傷。因此，兩種方式穿孔率均很低，本研究的結(jié)果證實(shí)了這一點(diǎn)。

本研究也存在一些局限性：①只納入了數(shù)量有限的研究，少部分為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且有2篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分較低；在非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)不同情況選擇不同的治療方法，存在選擇偏倚，結(jié)果的可靠性可能受到不同程度的影響，并且由于主要結(jié)局指標(biāo)納入文獻(xiàn)有限，未進(jìn)行發(fā)表偏倚評(píng)估；②大多研究數(shù)據(jù)為合并后數(shù)據(jù)，沒有對(duì)不同形態(tài)和組織類型的大腸息肉進(jìn)行亞組分析；③息肉大小的測(cè)量大多為內(nèi)鏡醫(yī)師的目測(cè)。

綜上所述，雖然本研究存在客觀局限性，但對(duì)于大腸息肉性病變，UEMR 術(shù)表現(xiàn)良好，與CEMR 比較，具有整塊切除率和治愈性切除率高、手術(shù)時(shí)間短和復(fù)發(fā)率低的優(yōu)勢(shì)。此外，UEMR可以降低術(shù)后總體不良反應(yīng)發(fā)生率及術(shù)中出血的風(fēng)險(xiǎn)，在穿孔和遲發(fā)性出血方面，兩者無明顯差別。因此，UEMR術(shù)是治療大腸息肉性病變的一種安全有效的治療方式，值得臨床應(yīng)用

。