劉嬌 荀運浩

隨著人們生活方式的改變和病毒性肝病逐漸得到控制，非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）已上升為我國第一大慢性肝病，由此導致的脂肪肝相關(guān)性心血管疾病日益增多。NAFLD包括單純脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis,NASH）、NASH相關(guān)肝硬化和肝細胞癌，其與肥胖和糖尿病發(fā)病密切相關(guān)[1]。目前NAFLD的診斷和治療存在困境：糖尿病的發(fā)生和NASH及其纖維化的出現(xiàn)代表了疾病的不良結(jié)局，除了療效有限的生活方式調(diào)整，目前沒有療效確切的藥物，新的治療靶點也亟待開發(fā)。近年研究發(fā)現(xiàn)棕色脂肪組織（brown adipose tissue,BAT）是一種產(chǎn)熱組織，在人體能量消耗和糖脂代謝平衡中發(fā)揮著重要作用，此外BAT也是一種重要的內(nèi)分泌器官，分泌多種細胞因子參與系統(tǒng)性代謝調(diào)節(jié)，即與代謝器官(如肝臟)進行器官間通信，BAT及肝臟共同調(diào)控脂肪組織功能從而維持人體能量的平衡[2]?；仡櫺耘R床研究表明，與沒有BAT的受試者相比，可檢測到BAT活性的成人NAFLD患病率較低，血漿ALT和AST水平較低[3]。因此，BAT具有一定的代謝保護作用，誘導BAT激活將成為防治肥胖相關(guān)疾病的重要研究方向之一。本文就BAT的無創(chuàng)檢測及其在NAFLD發(fā)病機制中的作用研究進展作一綜述。

1 脂肪組織概述

脂肪組織是一個代謝活躍的器官，在調(diào)節(jié)全身能量平衡中起關(guān)鍵作用，包括食物攝入、葡萄糖處理、胰島素敏感性、產(chǎn)熱以及免疫反應的調(diào)節(jié)[4]。研究顯示人類有兩種分布、形態(tài)、功能不同的脂肪組織：儲存能量的白色脂肪組織（white adipocyte,WAT）和非寒戰(zhàn)產(chǎn)熱的BAT；并且還存在介于兩者之間的米色脂肪組織，即位于特定外周WAT區(qū)域的類BAT功能脂肪。BAT和米色脂肪組織與WAT的區(qū)別在于其高水平的代謝率和產(chǎn)熱能力。棕色和白色脂肪通過不同的分化譜系從中胚層發(fā)育而來，間充質(zhì)干細胞可以形成脂肪細胞或肌細胞譜系，進一步分化為白色脂肪細胞、棕色脂肪細胞或肌細胞。經(jīng)典的棕色脂肪細胞和肌細胞沿肌源性譜系發(fā)育，并源自肌源性因子5陽性細胞（Myof5+），而白色和米色脂肪細胞的前體是Myof5-[5]。盡管他們有不同的發(fā)育起源并位于不同的解剖區(qū)域，但棕色和米色脂肪細胞表現(xiàn)出許多相似的特性，包括多房脂滴、致密的線粒體和解偶聯(lián)蛋白1（uncoupling protein 1,UCP1）的表達。UCP1位于線粒體內(nèi)膜，通常被認為是棕色和米色脂肪細胞的分子標志；UCP1通過解除ATP產(chǎn)生的氧化磷酸化耦合，調(diào)節(jié)BAT的生熱過程：經(jīng)誘導穿過線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子泄漏，耗散線粒體內(nèi)膜電位，釋放出儲存在質(zhì)子動力中的能量[6]。嬰兒時期BAT豐富，但在成年期會退化[7]；然而，有研究報道功能性BAT在成年人中普遍存在，包括肩胛間區(qū)、腋區(qū)、頸區(qū)、縱隔區(qū)、椎旁區(qū)等，以頸部和鎖骨上區(qū)域為主，其中女性BAT較多；BMI與BAT的數(shù)量呈負相關(guān)，尤其是在老年患者中。這一結(jié)果表明，BAT可能在預防肥胖方面發(fā)揮重要作用[8]。米色脂肪組織的合成，即所謂的WAT褐變，一直是一個活躍的研究領域。已有研究證明WAT褐變和BAT活化的觸發(fā)條件包括藥物干預和非藥物干預，藥物干預主要包括使用β-腎上腺素能激動劑、過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑、腺苷酸活化蛋白激酶激動劑等；非藥物干預主要包括冷暴露、飲食、運動和減肥手術(shù)等[9-10]?？傊瑹o論是BAT還是米色脂肪組織，都具有高度代謝活性，并利用化學能產(chǎn)生熱量，在體溫穩(wěn)態(tài)、能量穩(wěn)態(tài)和體重控制中都起著關(guān)鍵作用。因此，利用有效手段激活成人體內(nèi)的BAT，將BAT或米色脂肪組織作為肥胖及相關(guān)疾病的治療靶點已成為目前研究的熱點。

2 BAT的無創(chuàng)檢測

BAT可在冷刺激、β-腎上腺素能3型受體激動劑、運動和電神經(jīng)刺激等外界刺激條件下激活，進而通過燃燒產(chǎn)生熱量[11-12]；但人體BAT的檢測困難嚴重限制了相關(guān)研究的進度。新近發(fā)表于Nature Medicine的大型回顧性腫瘤隊列研究顯示，目前公認的BAT檢測金標準即PET-CT檢測出的BAT與更低的代謝和心血管疾病風險相關(guān)[13]。但PET-CT因高成本和強輻射，除了惡性腫瘤人群鮮有應用，用于患病率約25%的NAFLD人群中并不現(xiàn)實，并且本身也存在靈敏度低和分析技術(shù)待標化等問題。因此準確檢測及定量分析BAT，需要更方便可靠的技術(shù)。檢測BAT的手段不一，文獻報道各種無創(chuàng)檢測技術(shù)的原理和優(yōu)缺點見表1。

表1 各種BAT無創(chuàng)檢測技術(shù)的原理和優(yōu)缺點

3 BAT參與NAFLD發(fā)病的主要機制

肥胖是能量攝入和能量消耗不平衡的結(jié)果，脂肪組織過度積累。眾所周知，過度肥胖與許多代謝紊亂密切相關(guān)，包括NAFLD、糖尿病、心血管疾病等。BAT被認為是一個高度活躍的代謝器官，是多余能量的主要儲存場所。它也是一個內(nèi)分泌器官，分泌許多生物活性化合物，稱為（棕色）脂肪因子，參與代謝內(nèi)穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)[28]，比如BAT分泌的骨形成蛋白、內(nèi)皮素-1、成纖維細胞生長因子21（fibroblast growth factor 21,FGF21）、IL-6等能夠增強BAT的產(chǎn)熱活性，其分泌的神經(jīng)生長因子還可促進自身交感神經(jīng)化、血管內(nèi)皮生長因子A誘導BAT血管化、一氧化氮增加血流，S-100鈣結(jié)合蛋白B能夠刺激交感神經(jīng)元突起生長等[29]。作為一種內(nèi)分泌組織，BAT主要通過分泌各種相對特異的（棕色）脂肪因子，參與肥胖相關(guān)疾病包括NAFLD的發(fā)病，限于篇幅，本綜述重點介紹與肝臟相關(guān)的幾種典型的脂肪因子。

3.1 神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白4（neuregulin 4,Nrg4） Nrg4是細胞外配體表面生長因子家族成員之一。研究表明，Nrg4在BAT中高度富集，Nrg4表達在BAT分化期間上調(diào)，在嚙齒類動物模型和肥胖患者的脂肪組織中表達較低；神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白是一個獨特的生長因子亞群，包含表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域，主要通過人表皮生長因子受體3（human epidermal growth factor receptor 3,HER-3）和人表皮生長因子受體4（human epidermal growth factor receptor 4,HER-4）發(fā)出信號，以調(diào)節(jié)多種生物過程。Nrg4作為跨膜前體合成，經(jīng)歷蛋白水解裂解，由此產(chǎn)生的細胞外片段被釋放，并在表達HER-4的靶細胞上具有生物活性。Nrg4對肝臟的影響包括調(diào)節(jié)代謝和保護肝細胞免受飲食應激誘導的損傷，Nrg4功能降低與肝臟新生脂肪生成相關(guān)的基因表達顯著增加有關(guān)，而Nrg4過度表達可導致脂肪生成基因的肝臟表達降低。此外，Nrg4/HER-4信號通路可保護肝細胞免受應激誘導的細胞死亡，防止脂肪變性發(fā)展為脂肪性肝炎[30]。綜上，BAT分泌的Nrg4可作用于肝臟參與機體糖脂代謝調(diào)節(jié)，在維護機體能量代謝平衡中發(fā)揮重要作用。

3.2 FGF21 FGF21增加脂肪組織中葡萄糖的使用，改善血糖和脂質(zhì)代謝，主要由肝臟產(chǎn)生，F(xiàn)GF21的誘導分泌可能是調(diào)節(jié)全身能量代謝的重要因素。FGF21通過內(nèi)分泌機制可以觸發(fā)BAT的生熱作用并誘導WAT的褐變。有研究發(fā)現(xiàn)在小鼠中，冷暴露導致FGF21的血漿水平升高，這與BAT釋放FGF21的增加和肝臟中FGF21表達的抑制有關(guān)[31]，F(xiàn)GF21的表達及其從BAT中的釋放受去甲腎上腺素能、環(huán)磷酸腺苷介導的機制調(diào)節(jié)，與誘導產(chǎn)熱基因表達的細胞內(nèi)途徑相同。此外，在UCP1基因缺失的小鼠中，BAT中FGF21的表達顯著增加，同時血清中FGF21水平顯著增加，但肝臟FGF21基因的表達沒有改變。無論如何，這些觀察結(jié)果都暗示，BAT來源的FGF21能夠影響系統(tǒng)性FGF21水平[29]，是一種能影響全身機體能量代謝的重要分子。

3.3 IL-6 IL-6是BAT釋放的因子之一，冷暴露或去甲腎上腺素能刺激誘導SIL6基因表達和IL-6釋放。IL-6不能被視為標準的促炎細胞因子，因為它根據(jù)合成組織和病理生理條件發(fā)揮復雜多變的代謝作用；然而IL-6是由BAT釋放的應激性內(nèi)分泌因子，作用于肝臟。有研究報道在脂肪組織中，IL-6誘導IL-4受體的表達，從而提高M2巨噬細胞對IL-4的敏感性，達到M2巨噬細胞活化的效果[32]。研究發(fā)現(xiàn)，BAT移植可改善肥胖小鼠的葡萄糖耐量和胰島素敏感性，減輕體重，增加FGF21水平，并能完全逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗。重要的是，當從IL-6敲除小鼠獲得用于移植的BAT時，改善的代謝特征隨之消失，這表明IL-6參與了BAT調(diào)節(jié)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素敏感性的過程[33]。

4 小結(jié)和展望

BAT的產(chǎn)熱功能對減輕體重、抵抗飲食誘導的肥胖以及寒冷刺激下體溫的維持有著不可或缺的作用。功能性BAT不僅通過產(chǎn)熱調(diào)節(jié)機體代謝功能，還可通過分泌活性因子調(diào)節(jié)自身或相關(guān)組織的代謝功能；這些研究進展也主要歸功于PET成像和其他檢測人體內(nèi)BAT活動的新技術(shù)。此外，還需要探索新的檢測方法用以鑒別區(qū)分BAT和米色脂肪組織。目前NAFLD尚無特異有效的治療方法，因此，認識并闡明BAT代謝相關(guān)的細胞因子作用，提高BAT的生物活性，以及通過誘導WAT棕色化以獲得更多的與BAT功能相似的米色脂肪組織，是否會改變單純性肝臟脂肪變性向NAFLD晚期階段的進展，將成為肥胖及其代謝紊亂相關(guān)疾病預防和治療的新方向。