余艷茹，陳向東

(駐馬店市中心醫(yī)院 婦產科，河南 駐馬店 463000)

宮頸機能不全是早產和中孕期流產的重要原因[1]。妊娠期婦女宮頸機能不全發(fā)生率為0.05%～2%，有30%的復發(fā)率[1-3]。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸環(huán)扎術后宮頸長度的測量有預測早產的價值[4-6]，Jung等[7]回顧性研究中顯示，母血中性粒細胞與淋巴細胞比率(neutrophil-lymphocyte ratio，NLR)和羊水白介素-8(interleukin 8，IL-8)水平可能是宮頸機能不全患者預測緊急宮頸環(huán)扎32周前自發(fā)性早產的重要指標。雖有大量文獻提出宮頸環(huán)扎術預后預測指標，但宮頸環(huán)扎術預后受多種因素影響。越來越多文獻報道了列線圖在腫瘤預后預測中的優(yōu)勢，圖形直觀，易于臨床醫(yī)生對預后進行個性化的預測[8-10]。本研究將探討宮頸機能不全患者宮頸環(huán)扎預后的獨立危險因素，并建立預測宮頸環(huán)扎術預后的列線圖，以更好地預測環(huán)扎術后妊娠結局，為臨床醫(yī)生提供診療決策。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019年1月至2021年12月在駐馬店市中心醫(yī)院婦產科行McDonald宮頸環(huán)扎術的245例宮頸機能不全患者臨床資料，該調查研究對象均符合醫(yī)學倫理學規(guī)定，患者均簽署知情同意書。納入標準：(1)符合宮頸機能不全診斷；(2)臨床數(shù)據(jù)完整；(3)陰道、宮頸分泌物檢查未見明顯細菌感染；(4)可耐受宮頸環(huán)扎術，同時超聲檢查均證實為活胎。排除標準：(1)胎膜早破；(2)活動性出血；(3)有明顯宮內感染跡象，體溫≥37.2 ℃，心率≥100次·min-1，子宮有壓痛，白細胞≥15×109L-1，陰道分泌物有惡臭味；(4)實驗室檢查提示有泌尿系統(tǒng)等感染；(5)規(guī)律宮縮；(6)胎兒較嚴重的先天缺陷；(7)較嚴重的內科合并癥。手術適應證[11-13]：(1)以病史為指征的環(huán)扎術(預防性環(huán)扎術)，適用于在沒有臨產或胎盤早剝的情況下有1次及以上與無痛性宮頸擴張有關的孕中期流產史；(2)以超聲檢查為指征的環(huán)扎術，適用于孕24周內超聲測量宮頸長度≤25 mm，有自然流產或早產史；(3)以體格檢查為指征的環(huán)扎術(補救或緊急環(huán)扎)，適用于孕24周內宮頸擴張?zhí)ツつ遗虺銮也话閷m縮。

1.2 隨訪采用電話隨訪方式，隨訪至妊娠終止。失訪者視為刪失，不納入研究。妊娠終止為終點事件，隨訪截止時共收集病例245例，其中失訪13例(5.31%)，完整數(shù)據(jù)232例(94.69%)，預后以行宮頸環(huán)扎術后妊娠延長時間，即環(huán)扎術后胎兒生存時間(以“周”計算)。

1.3 觀察指標(1)宮頸環(huán)扎術后妊娠預后的獨立危險因素：本研究納入患者一般情況，如年齡、體質量指數(shù)(body mass index，BMI)(為環(huán)扎時BMI)、孕次、產次、胚胎個數(shù)、瘢痕子宮情況、是否為試管嬰兒、術后是否保胎(術后口服藥物或住院治療為保胎)、環(huán)扎孕周、環(huán)扎適應證、有無宮頸創(chuàng)傷史、有無LEEP刀或錐切史、有無宮頸操作史。將上述臨床指標進行單因素、多因素分析，篩選出影響宮頸環(huán)扎預后的獨立危險因素。(2)列線圖模型的建立及其驗證：根據(jù)篩選后影響環(huán)扎術預后的獨立危險因素建立預測列線圖模型，并檢測列線圖模型的預測準確度。

1.4 統(tǒng)計學方法應用SPSS 21.0和Graph Pad Prism 7軟件進行統(tǒng)計分析。采用Kaplan-Meier的log-rank法進行檢驗。并將潛在危險因素進行Cox單因素和多因素回歸分析，篩選出影響宮頸環(huán)扎預后的獨立危險因素。根據(jù)Cox多因素回歸分析結果，采用R 3.5.0軟件建立列線圖模型。采用Bootstrap等量有放回重復抽樣1 000次對列線圖模型進行預測性能驗證。用一致性指數(shù)(C-index)表示列線圖模型預測性能，用校準圖形法直觀表示其預測符合度。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 宮頸機能不全患者資料比較采用Kaplan-Meier生存分析方法對232例因行宮頸環(huán)扎術的宮頸機能不全患者的各參數(shù)進行總體比較分析，發(fā)現(xiàn)生存分布在年齡、BMI、胚胎數(shù)、是否為試管兒、環(huán)扎適應證、宮頸創(chuàng)傷史中的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在孕次、產次、是否瘢痕子宮、術后是否保胎、環(huán)扎孕周、有無LEEP刀術或錐切術史、宮頸操作史中生存分布差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。進一步運用log-rank進行兩兩比較分析，并對顯著性水平進行Bonferroni校正，校正后的顯著性水平為0.0167。對3種BMI進行比較發(fā)現(xiàn)：BMI<24 kg·m-2與BMI 24～28 kg·m-2兩組之間的生存分布差異不具有統(tǒng)計學意義(χ2=0.937，P=0.333)；BMI<24 kg·m-2與BMI>28 kg·m-2兩組之間的生存分布差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=18.983，P<0.001)；BMI為24～28 kg·m-2與BMI>28 kg·m-2兩組之間的生存分布差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=9.718，P=0.002)。對3種環(huán)扎適應證進行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，以病史為指征的環(huán)扎與以超聲為指征的環(huán)扎比較，兩組的生存分布差異無統(tǒng)計學意義(χ2<0.001，P=0.992)；以病史為指征的環(huán)扎與以體格檢查為指征的環(huán)扎比較，兩組的生存分布差異有統(tǒng)計學意義(χ2=12.188，P<0.001)；以超聲為指征的環(huán)扎與以體格檢查為指征的環(huán)扎比較，兩組的生存分布差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.867，P=0.027)。

表1 宮頸機能不全患者宮頸環(huán)扎術后各參數(shù)分布情況及臨床特征[n(%)]

2.2 Cox回歸分析對影響宮頸環(huán)扎術預后的潛在危險因素年齡、BMI、胚胎數(shù)、是否試管兒、環(huán)扎適應證、宮頸創(chuàng)傷史進行Cox回歸分析，發(fā)現(xiàn)BMI、胚胎數(shù)、環(huán)扎適應證、宮頸創(chuàng)傷史是宮頸環(huán)扎術預后的獨立危險因素，有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 影響宮頸環(huán)扎術預后的Cox回歸分析

2.3 宮頸環(huán)扎患者預后預測列線圖模型如圖1所示，根據(jù)多因素Cox回歸分析結果成功建立列線圖模型，預測宮頸機能不全宮頸環(huán)扎術后患者12、16、20周妊娠延長率(宮頸環(huán)扎術后妊娠延長12、16、20周的概率)的列線圖模型的C-index是0.661(95% CI為0.626～0.665)。每一個預測指標刻度線上的數(shù)值與分數(shù)刻度線(Points)對應得分，所有指標的分數(shù)相加獲得總得分，總得分對應宮頸環(huán)扎術后妊娠延長時間預測值。列線圖模型的驗證見圖4。

圖1 宮頸機能不全宮頸環(huán)扎術后妊娠延長時間的列線圖模型

圖2 預測12、16、20周妊娠延長率列線圖模型的校準曲線

3 討論

宮頸機能不全首選的治療方式是宮頸環(huán)扎術，但宮頸環(huán)扎術對預防早產和降低圍生兒死亡率的作用仍存在爭議。從觀察性研究中提取出最大量信息，特別是明確宮頸環(huán)扎術成功的預測因素仍然是一個重要的研究領域，可以指導臨床醫(yī)生對宮頸機能不全患者是否行宮頸環(huán)扎，從而減少無效宮頸環(huán)扎發(fā)生。宮頸環(huán)扎術術后妊娠延長率(即胎兒宮內生存率)受多種因素的影響，本研究結果顯示，年齡、瘢痕子宮、孕次、產次、環(huán)扎孕周、試管兒、術后是否保胎、有無LEEP刀或錐切術病史與宮頸機能不全患者宮頸環(huán)扎術預后無關，而胚胎數(shù)、環(huán)扎指征、BMI及宮頸創(chuàng)傷史是影響宮頸環(huán)扎術后妊娠延長率的獨立危險因素。

Arbyn等[14]的配對研究顯示，當LEEP環(huán)切直徑>2.5 cm時，術后發(fā)生宮頸機能不全引起早產的風險顯著增加。Cho等[15]對161名錐切術后的女性進行了宮頸環(huán)扎術，與沒有環(huán)扎術的患者相比，接受環(huán)扎術治療的女性早產率更高(10.56比4.27，P<0.01)，多變量回歸分析顯示，與沒有環(huán)扎的女性相比，在錐切術后接受環(huán)扎治療的女性早產風險增加。然而，Sadler等[16]研究提示，錐切深度>1 cm是術后妊娠發(fā)生宮頸機能不全及早產或流產的獨立危險因子。本研究中宮頸LEEP或錐切史與宮頸環(huán)扎患者的妊娠延長率無明顯相關性。雖有研究發(fā)現(xiàn)宮頸LEEP或錐切史是宮頸機能不全的危險因素，但通過本研究發(fā)現(xiàn)，對伴有宮頸LEEP或錐切史符合宮頸機能不全診斷的患者，宮頸LEEP或錐切史并不能作為預測環(huán)扎術后妊娠結局的評價指標。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，單胎和雙胎生存分布存在差異性，Cox回歸分析顯示，胚胎數(shù)是預測宮頸環(huán)扎術后妊娠時間延長率的預測指標。Hamta等[17]研究發(fā)現(xiàn)，雙胎宮頸機能不全患者中宮頸環(huán)扎在預防早產、低出生體質量及胎兒呼吸窘迫綜合征是有效的。2013年相關指南指出與單胎相比，多胎妊娠的早產風險增加，不建議對雙胎及以上多胎進行環(huán)扎[12]。因此，對雙胎宮頸機能不全患者宮頸環(huán)扎仍存在爭議。

Vyas等[18]和Shah等[19]研究表明，既往有早孕人流史的孕婦宮頸機能不全發(fā)生率是正常孕婦的5倍，1次及以上人工流產將顯著增加早產及低出生體質量兒發(fā)生率，人流與早產有顯著相關性(OR=1.35，95% CI 1.20～1.52)，但并未進一步探究其是否影響宮頸環(huán)扎術后妊娠結局。Taghavi等[20]對39名預防性行McDonald宮頸環(huán)扎患者的多變量分析顯示，人流后宮頸儀器操作史是評價宮頸環(huán)扎術后妊娠結局的獨立預后因素(OR=0.14，95% CI 0.03～0.72)，而年齡、BMI與宮頸環(huán)扎術妊娠結局無關。然而本研究發(fā)現(xiàn)，宮頸操作史、年齡與宮頸環(huán)扎術后的妊娠預后無明顯相關性，而與BMI(HR=3.227，95% CI 1.168～8.921)有關。可能原因如下，Taghavi等[20]的研究是以病史為指征進行預防性環(huán)扎術，且納入參數(shù)較少，而本研究是以病史、超聲并結合體格檢查為納入標準，且納入參數(shù)多，樣本量大。

Suhag等[21]對102名孕期婦女進行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，以病史為體征的宮頸環(huán)扎與以超聲提示宮頸管長度小于25 mm或更短的宮頸環(huán)扎，兩者分娩孕周無明顯差異。Liu等[1]研究發(fā)現(xiàn)，以體格檢查為指征的環(huán)扎與以病史為指征的環(huán)扎比較，差異有統(tǒng)計學意義。本研究中采用Kaplan-Meier生存分析法發(fā)現(xiàn)以病史為指征的環(huán)扎與以超聲為指征的環(huán)扎比較，兩組的生存分布差異無統(tǒng)計學意義，以體格檢查為指征的環(huán)扎與以病史為指征的環(huán)扎比較，差異有統(tǒng)計學意義，與上述研究[1]一致。此外本研究還發(fā)現(xiàn)了以超聲為指征與以體格檢查為指征的環(huán)扎，術后胎兒生存差異有統(tǒng)計學意義。研究發(fā)現(xiàn)，宮頸擴張和羊膜囊膨出是宮頸環(huán)扎術后預測早產的危險因素[22-23]。本研究進一步證實了宮頸環(huán)扎指征是預測環(huán)扎術后妊娠結局的危險因素。

本研究中宮頸創(chuàng)傷史包括宮頸裂傷、生殖器官畸形、先天性宮頸發(fā)育不良。本研究發(fā)現(xiàn)宮頸創(chuàng)傷史是影響宮頸環(huán)扎術后妊娠延長率的預測指標。分娩時宮頸裂傷、先天性米勒管發(fā)育異常及生殖器官畸形都是宮頸機能不全的高危因素[13,24]，宮頸裂傷，有或沒有由宮頸縫線引起的瘢痕形成，可能潛在地影響子宮頸的完整性和強度及其在隨后的妊娠中的功能[25]。先天性宮頸發(fā)育不良主要由于宮頸組織的膠原纖維減少，妊娠中期子宮峽部伸長擴張形成子宮下段，胎兒和羊膜囊重力使宮頸逐漸縮短，在無腹痛情況下開大，繼而發(fā)生晚期流產及早產[26]。生殖器官畸形可表現(xiàn)為子宮體積小，導致宮內壓增高[24]，孕期宮內壓增高可導致胎膜早破，進而導致流產早產等。

根據(jù)獨立危險因素建立了預測宮頸機能不全宮頸環(huán)扎術后妊娠結局的列線圖模型，可通過簡單的計算得到宮頸機能不全環(huán)扎術后的妊娠延長率。進一步通過計算C-index評估模型的預測準確性和同質性，結果表明列線圖預測模型與實際妊娠延長率密切相關，C-index 接近0.7，表明該列線圖模型是一個可以對環(huán)扎術預后進行有效評估的預測系統(tǒng)。本研究為單中心的回顧性研究，可能存在混雜偏倚的影響，有待于未來的多中心隨機對照實驗的進一步驗證。

綜上所述，胚胎數(shù)、環(huán)扎適應證、BMI、宮頸創(chuàng)傷史是影響宮頸機能不全患者宮頸環(huán)扎術預后的獨立危險因素，基于這4個臨床特征建立的宮頸環(huán)扎術預后模型，可預測術后患者的妊娠結局，且能夠對患者進行具體的、個體化的預測，幫助臨床醫(yī)生做出適合患者的治療決策。但該模型的推廣和應用需要通過擴大樣本量和前瞻性的研究進行驗證。