彭珊，彭喬君，楊飛

(1.川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院/南充市中心醫(yī)院 康復(fù)醫(yī)學(xué)科，四川 南充 637000；2.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，四川 南充 637000)

線粒體疾病是一組罕見(jiàn)的線粒體功能障礙性疾病，全球發(fā)病率約為0.02%，通常是由線粒體DNA或核DNA缺陷(突變或缺失)所致。細(xì)胞中的能量主要來(lái)源于線粒體，因此該類疾病的臨床癥狀通常表現(xiàn)在能量需求高的組織中，包括骨骼肌、心肌、大腦及內(nèi)分泌系統(tǒng)等。由于線粒體疾病通常表現(xiàn)為癥狀群形式，可將它們歸類為幾種綜合征[1]，線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作(mitochondrial encephalomyopathy with lacticacidemia and stroke-like episodes，MELAS)綜合征為其中最為常見(jiàn)的綜合征之一，然而由于其臨床癥狀多樣性容易被誤診。本研究報(bào)告1例誤診為腦梗死的MELAS綜合征并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，從而提高對(duì)MELAS綜合征的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

1.1 一般資料患者，男，29歲，因“左側(cè)肢體無(wú)力10 h”于2020年10月6日到當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院住院?；颊?0 a前曾因“枕葉梗死”病史而致“偏盲”，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)，未遺留后遺癥；曾因右股骨頭壞死行“右股骨頭置換術(shù)”；平時(shí)體力勞動(dòng)差，活動(dòng)容易勞累；無(wú)結(jié)核、肝炎、心律失常、心臟病、高血壓及偏頭痛史，無(wú)糖尿病和腦梗死等家族史。入院時(shí)查體：心率76次·min-1，呼吸20次·min-1，體溫36.4 ℃，血壓 118/78 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，神志清楚，精神尚可，體型瘦小，未見(jiàn)皮疹，未觸及淺表淋巴結(jié)；眼球可見(jiàn)各方向活動(dòng)，無(wú)眼震，瞳孔等大等圓(直徑為0.3 cm，對(duì)光反應(yīng)靈敏)；無(wú)表情肌癱瘓；雙肺呼吸音清晰，心臟聽(tīng)診無(wú)明顯雜音；腹部平軟，肝脾肋下未觸及；左側(cè)肢體肌力3級(jí)，右側(cè)肢體肌力5級(jí)，肌張力正常，左側(cè)病理征(+)，右側(cè)病理征(-)。入院診斷：(1)腦梗死(不明原因型)；(2)癇性發(fā)作。

1.2 診治過(guò)程患者在朋友家中聚餐，無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)肢體無(wú)力，表現(xiàn)為行走不穩(wěn)，向左側(cè)傾斜，自認(rèn)為飲酒所致，未重視，休息幾小時(shí)后，發(fā)現(xiàn)左側(cè)肢體力量變差，遂到當(dāng)?shù)乜h醫(yī)院就診。在就診途中出現(xiàn)意識(shí)喪失，伴有四肢抽搐，小便失禁，癥狀持續(xù)約2 min后，患者呼之能應(yīng)，意識(shí)逐漸恢復(fù)，但仍有左側(cè)肢體無(wú)力?；颊咴诋?dāng)?shù)蒯t(yī)院急診就診，頭顱CT示“右側(cè)顳頂葉低密度影，考慮腦梗死”。輔助檢查：血清乳酸水平為3.06 mmol·L-1，肝功能、腎功能、血常規(guī)、甲狀腺功能、心肌損傷、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗核抗體、抗心磷脂抗體等均未見(jiàn)明顯異常。結(jié)合患者起病急，病程短，頭顱CT病灶已經(jīng)顯影，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院初步診斷為青年卒中，給予丁苯酞(每次0.2 g，每日3次)、阿司匹林(每次100 mg，每日1次)經(jīng)驗(yàn)性治療，患者病情好轉(zhuǎn)，但未能明確卒中原因?；颊哂?020年10月10日為進(jìn)一步明確原因到某醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診，(因患者股骨頭置換術(shù)，不能完善磁共振檢查)為患者復(fù)查頭顱CT并進(jìn)行頭顱CT增強(qiáng)掃描：右側(cè)顳葉片狀低密度影(圖1A)；增強(qiáng)后右側(cè)片狀低密度影無(wú)明顯增強(qiáng)，其內(nèi)血管顯影較好(圖1B)。心臟彩超和動(dòng)態(tài)心電圖均未發(fā)現(xiàn)明顯異常。結(jié)合患者體型矮小，有運(yùn)動(dòng)不耐受情況，無(wú)腦血管病危險(xiǎn)因素，既往“腦梗死”病灶消失，偏盲病史，本次癇性發(fā)作等表現(xiàn)，懷疑患者存在線粒體疾病，因此建議患者將血液標(biāo)本送第三方實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行線粒體基因檢測(cè)。線粒體疾病基因檢測(cè)回示：線粒體DNA A3243G突變(圖2)。最終診斷為MELAS綜合征，給予艾地苯醌(每次30 mg，每日3次)、維生素B1(每次30 mg，每日3次)、甲鈷胺(每次0.5 mg，每日3次)等改善代謝治療，并進(jìn)行康復(fù)治療。3個(gè)月后隨訪患者情況良好，無(wú)明顯不適。懷疑患者是否存在家族遺傳情況，對(duì)患者的父母及兄弟進(jìn)行線粒體基因驗(yàn)證，結(jié)果均為正常。

A為患者頭顱CT平掃表現(xiàn)，右側(cè)顳葉片狀低密度影(紅色箭頭所示)；B為患者頭顱CT增強(qiáng)掃描表現(xiàn)，右側(cè)片狀低密度影無(wú)明顯增強(qiáng)，其內(nèi)血管顯影較好(紅色箭頭所示)。

圖2 線粒體疾病基因檢測(cè)結(jié)果為線粒體DNA A3243G突變

2 討論

2.1 臨床特點(diǎn)MELAS綜合征為母系遺傳性罕見(jiàn)疾病，也存在部分散發(fā)病例，男性患者多于女性，男女發(fā)病的比例約為1.44∶1，多在2～31歲發(fā)病[2]。本研究中的患者無(wú)家族史，其父母及兄弟基因驗(yàn)證均為陰性，考慮為散發(fā)病例，患者發(fā)病年齡屬于該病的流行病學(xué)高發(fā)期，且患者10 a前“枕葉梗死”導(dǎo)致偏盲，考慮為首次發(fā)作可能。MELAS綜合征的臨床癥狀和表現(xiàn)多樣，有研究對(duì)MELAS綜合征的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀主要有癲癇發(fā)作、偏癱或偏身麻木、皮質(zhì)盲或偏盲、運(yùn)動(dòng)不耐受、感音神經(jīng)性耳聾、頭痛、智能發(fā)育遲滯或癡呆等，非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括身材矮小、多毛、發(fā)熱、嘔吐、腎臟損害等[3]。本研究中患者的臨床表現(xiàn)有偏癱、癲癇發(fā)作、偏盲、運(yùn)動(dòng)不耐受及身材矮小等。實(shí)際上，MELAS常多種臨床表現(xiàn)并發(fā)存在，這是導(dǎo)致其常被誤診的主要原因，因此需要注意識(shí)別。

2.2 輔助檢查特征神經(jīng)影像學(xué)檢查和實(shí)驗(yàn)室生化檢驗(yàn)可以為MELAS綜合征的初步篩查提供幫助，病理活檢也是支持診斷的重要依據(jù)[4]。然而，作為診斷MELAS綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)，基因檢測(cè)的價(jià)值是無(wú)法替代的[5]。在生化檢驗(yàn)方面，通常進(jìn)行腦脊液和血液的乳酸水平檢測(cè)，由于MELAS綜合征是線粒體代謝功能障礙所致，從而造成無(wú)氧酵解功能增加，乳酸堆積，可能會(huì)在血液和腦脊液乳酸水平改變中發(fā)現(xiàn)線索。本研究中患者血乳酸水平也出現(xiàn)升高，但升高得并不顯著。而且多種因素均可能影響到血乳酸水平，比如缺氧、運(yùn)動(dòng)、標(biāo)本的收集等均可能導(dǎo)致血液乳酸水平上升，可能出現(xiàn)假陽(yáng)性情況[6]。丙酮酸和乳酸的最小運(yùn)動(dòng)量試驗(yàn)也可以用于了解線粒體的代謝功能，但是，至今仍然無(wú)統(tǒng)一定量的運(yùn)動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)。并且研究發(fā)現(xiàn)乳酸/丙酮酸比值只有升高到一定的程度才有意義[7]。

MELAS綜合征的神經(jīng)影像學(xué)特點(diǎn)為病灶并不根據(jù)血管供血區(qū)而分布，而且隨時(shí)間的動(dòng)態(tài)變化，病灶可能出現(xiàn)波動(dòng)、遷移或消失[8]。病變多位于大腦皮質(zhì)，常累及顳、頂、枕葉，急性期磁共振成像可見(jiàn)病灶表現(xiàn)為T(mén)1低信號(hào)，T2、FLAIR、DWI高信號(hào)[9]。本研究中患者由于股骨頭置換，未能完成磁共振成像檢查，但進(jìn)行了頭顱CT平掃及增強(qiáng)掃描。患者既往曾有“偏盲”病史且既往CT發(fā)現(xiàn)“枕葉病變”，而本次CT枕葉未見(jiàn)病變，出現(xiàn)顳葉病變，符合其影像結(jié)果隨時(shí)間波動(dòng)變化，而且在增強(qiáng)掃描中也發(fā)現(xiàn)患者血管充盈良好，并無(wú)明顯異常。

MELAS的肌肉病理活檢可作為對(duì)疑診MELAS患者確診的重要依據(jù)。肌活檢冷凍切片經(jīng)Gomori trichrome染色見(jiàn)不整紅纖維，經(jīng)糖原染色見(jiàn)糖原和脂肪堆積，組織內(nèi)的血管壁經(jīng)琥珀酸脫氫酶染色呈陽(yáng)性等表現(xiàn)有助于診斷MELAS。但是上述病理表現(xiàn)并不是MELAS綜合所特有，而且也并非能出現(xiàn)在MELAS患者的所有階段，特別是發(fā)病早期[10]，且其作為有創(chuàng)檢查，患者接受度較低，本研究中患者不愿行肌肉活檢。

線粒體DNA分析對(duì)診斷有決定性意義，目前檢測(cè)線粒體DNA突變位點(diǎn)已成為診斷MELAS綜合征的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。 已有20多種線粒體DNA位點(diǎn)突變被發(fā)現(xiàn)與MELAS綜合征的發(fā)病相關(guān)，如A3243G、T3271C、A3995G、G3959A、A3252G等，其中約80%的患者是由于線粒體DNA轉(zhuǎn)運(yùn)RNA亮氨酸基因位點(diǎn)3243的突變所致[10]。本研究中患者也為該點(diǎn)位的突變所致。因此，當(dāng)懷疑存在MELAS綜合征時(shí)，推薦進(jìn)行基因檢測(cè)。并且血液和尿液均可進(jìn)行基因檢測(cè)，這大大減輕了患者因擔(dān)心檢查損害而帶來(lái)的阻力，既方便又準(zhǔn)確。

2.3 治療方法目前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局尚未批準(zhǔn)治療線粒體疾病的特效藥物，臨床以對(duì)癥治療為主，旨在減緩進(jìn)展和緩解癥狀[11]。飲食上需減少內(nèi)源性毒性代謝產(chǎn)物的產(chǎn)生，高蛋白、高碳水化合物、低脂飲食能夠代償受損的糖異生和減少脂肪的分解[12]。此外，減少使用線粒體毒性藥物可延緩疾病進(jìn)展，如本研究中患者存在癇性發(fā)作，就要避免選擇丙戊酸、卡馬西平、苯妥英和苯巴比妥等抗癲癇藥物，其均伴有線粒體毒性[13]。而使用艾地苯醌、三磷酸腺苷、輔酶Q10以及大劑量B族維生素等可降低血乳酸和丙酮酸水平，左卡尼汀也可改善能量代謝以及促進(jìn)脂類代謝。另外，應(yīng)對(duì)伴發(fā)的癲癇發(fā)作、糖尿病、顱壓增高及心臟病等疾病進(jìn)行對(duì)癥治療。線粒體DNA突變的基因治療研究還有待進(jìn)一步探索，有望很快應(yīng)用于臨床治療[14-15]。MELAS是一種高發(fā)病率和病死率的疾病。研究表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與越早，MELAS可能越嚴(yán)重；患者的總體預(yù)后與發(fā)病年齡和臨床癥狀密切相關(guān)；因而，早期發(fā)現(xiàn)并準(zhǔn)確診斷和進(jìn)行有效干預(yù)就顯得尤為重要[16]。

線粒體疾病由于其遺傳異質(zhì)性和廣泛的臨床特征而具有挑戰(zhàn)性。臨床上MELAS綜合征常被誤診為腦梗死、重癥肌無(wú)力、肝豆?fàn)詈俗冃缘燃膊9]。因此，更詳細(xì)地詢問(wèn)MELAS綜合征患者的病史并進(jìn)行相關(guān)輔助檢查，以及對(duì)疾病軌跡的準(zhǔn)確估計(jì)，有助于對(duì)MELAS患者進(jìn)行診斷和治療，降低MELAS的誤診率，改善患者的預(yù)后。本研究提示在診斷患者為青年卒中時(shí)，即使患者有急性卒中樣臨床表現(xiàn)，影像存在卒中樣病灶，既往有可疑的腦梗死病史，但無(wú)腦血管病危險(xiǎn)因素且病灶波動(dòng)變化時(shí)，應(yīng)考慮排除患者是否存在MELAS綜合征。