程連華，徐興華，王林紅，劉芹芹，王 青，王 茜

（山東大學齊魯醫(yī)院放射科，山東 濟南 250012）

輕鏈型淀粉樣變性是系統(tǒng)性淀粉樣變性最常見的類型，是具有反向β 折疊結(jié)構(gòu)的單克隆免疫球蛋白輕鏈沉積在器官組織內(nèi)，造成相應器官組織功能異常的系統(tǒng)性疾?。?］。隨著我國人口老齡化的加劇和環(huán)境致病因素的增多，輕鏈型淀粉樣變性的發(fā)病率也呈逐年升高趨勢，多見于老年人，診斷中位年齡60 歲左右，男性多于女性［2］。該病臨床表現(xiàn)多樣，可累及多個器官，最常見的器官是腎臟和心臟，其次為肝臟、脾臟、神經(jīng)系統(tǒng)、消化道及皮膚等［3］。研究表明，多器官受累和大量肝臟淀粉樣蛋白負荷是患者預后的不利預測因素［4］。我國對1 064 例輕鏈型淀粉樣變性患者的研究顯示，分別有710 例（67%）、793（75%）、190 例（18%）患者的心臟、腎臟、肝臟受累［5］?；顧z等有創(chuàng)性檢查方法在臨床的應用受到一定限制，尤其對于多器官受累的患者，難以同時評價多個靶器官的情況。若患者行心臟MRI 檢查時，可同時分析掃描野內(nèi)肝臟及脾臟的異常，則可無創(chuàng)性評價靶器官的受累情況。因此，筆者回顧性分析了一組輕鏈型心肌淀粉樣變性（amyloid light-chain cardiac amyloidosis，AL-CA）患者的心臟MRI 圖像，同時對視野中所顯示的肝臟、脾臟T1值及細胞外容積分數(shù)（extracellular volume，ECV）進行測量，以評估這些部位淀粉樣蛋白的負荷，并探討該方法的可行性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2020 年4 月至2022 年3 月在我院經(jīng)臨床及活檢證實的AL-CA 患者15 例（AL-CA 組），男12 例，女3 例；年齡41～72 歲，平均（58.5±9.7）歲?；颊呔?jīng)心外組織病理證實存在淀粉樣物質(zhì)，其中皮下脂肪活檢12 例、腎臟活檢2 例、神經(jīng)肌肉活檢1 例。另篩選同一時期因自感胸悶不適就診的15 例受試者作為對照組，與AL-CA 組年齡、性別匹配，結(jié)合臨床、實驗室檢查、心電圖及超聲檢查排除心臟及肝臟、脾臟、腎臟等部位疾病。15 例中，男12 例，女3 例；年齡46～67 歲，平均（57.5±6.7）歲。2 組均行心臟MRI 檢查。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，為回顧性研究，免除患者簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用Siemens Magnetom Aera 1.5 T MRI 掃描儀、16 通道表面相控陣心臟線圈與心電、呼吸門控技術(shù)。成像序列和參數(shù)：①心臟電影成像序列，采用真實穩(wěn)態(tài)自由進動梯度回波序列（Ture Fisp），獲得左心室長軸四腔、兩腔、三腔及短軸電影序列，TR 47.19 ms，TE 1.51 ms，視野256 mm×210 mm，矩陣208×208，翻轉(zhuǎn)角53°，層厚8.0 mm，層距1.6 mm。②增強掃描前、后T1mapping 序列，采用改良運動校正Look-Locker 反轉(zhuǎn)恢復序列，包括1 個四腔長軸和6 個短軸層面（心尖段到基底段），TR 309.20 ms，TE 1.33 ms，視野384 mm×327 mm，矩陣256×169，翻轉(zhuǎn)角35°，層厚10.0 mm，層距2.0 mm。③延遲增強掃描，使用高壓注射器經(jīng)肘靜脈團注Gd-DTPA注射液（馬根維顯，拜耳先靈制藥有限公司），劑量0.1 mmol/kg 體質(zhì)量，流率3.5 mL/s，注射后行首過灌注，隨即以2 mL/s 的流率追加0.1 mmol/kg 體質(zhì)量對比劑，5～10 min 后采用2D 相位敏感反轉(zhuǎn)恢復序列（PSIR）在短軸及四腔心、兩腔心進行圖像采集，TR 901.6 ms，TE 1.43 ms，TI 260～300 ms，視野350 mm×273 mm，矩陣256×184，翻轉(zhuǎn)角45°，層厚8.0 mm。

1.3 圖像分析 圖像傳輸至工作站，應用Argus 軟件，2 組的左室舒張末期容積指數(shù)（left ventricular end-diastolic volume index，LVEDVi）、左室收縮末期容積指數(shù)（left ventricular end-systolic volume index，LVESVi）、左室射血分數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左室心肌質(zhì)量指數(shù)（left ventricular mass index，LVMi）等心臟形態(tài)功能參數(shù)。

測量2 組的心肌組織特征參數(shù)，包括心肌的初始T1值（T1myo_pre）、增強T1值（T1myo_post）、血池強化前后T1值（T1blood_pre、T1blood_post）。依據(jù)以下公式計算心肌的ECV，并評價心肌延遲性強化結(jié)果。

ECV 計算公式如下［6］：

其中，HCT 表示心肌細胞及細胞外間隙血液平衡時的血細胞比容。

心肌T1值的測量使用第三方軟件、采用ROI 法進行分析，勾畫全部心肌后可得到16 節(jié)段各段T1值及平均值；手動勾畫時，一般是在每層圖像上按室間隔、前壁、側(cè)壁及下壁勾畫，在短軸T1mapping 圖像上逐層勾畫心肌輪廓，獲得心肌T1值并取其均值（圖1，2）。參照Chacko 等［7］的方法在心臟T1mapping 圖像的相應層面對肝臟、脾臟進行ROI 的勾畫和T1值的測量。

圖1 男，50 歲，輕鏈型心肌淀粉樣變性（AL-CA）患者心?。ǔ壬玆OI）、肝臟（黃色ROI）及脾臟（綠色ROI）初始T1 值、增強T1 值的測量 圖1a 初始T1 mapping 圖 圖1b 增強T1 mapping 圖 圖1c 延遲增強圖像，可見左室心內(nèi)膜下及心肌內(nèi)異常強化 圖2 男，46 歲，對照組受試者心?。ǔ壬玆OI）、肝臟（黃色ROI）及脾臟（綠色ROI）初始T1 值、增強T1 值的測量 圖2a 初始T1 mapping 圖 圖2b 增強T1 mapping 圖 圖2c 延遲增強圖像，左室心肌無異常延遲強化

以上所有參數(shù)均由2 名具有5 年以上心臟MRI診斷工作經(jīng)驗的醫(yī)師獨立測量，以其均值為最終值。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 26.0 軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料用表示，組間比較行獨立樣本t 檢驗；計數(shù)資料用百分比表示。相關(guān)性分析采用Spearman 相關(guān)分析為極強相關(guān)，0.6≤為強相關(guān)為中等程度相關(guān)為弱相關(guān)為極弱相關(guān)或無相關(guān)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組臨床資料比較（表1）2 組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）。AL-CA 組谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）高于正常值，其他指標正常。AL-CA 組GGT、堿性磷酸酶（ALP）、血清肌酐（Creatinine）水平均高于對照組（均P＜0.05），血清白蛋白（ALB）水平和血小板計數(shù)（PLT）顯著低于對照組（P=0.005）。AL-CA 組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平較對照組升高，但2 組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.144，0.197）。AL-CA 組凝血酶原時間（PT）較對照組延長（P=0.033），但凝血酶時間（TT）與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.090）。

表1 2 組臨床資料比較（）

表1 2 組臨床資料比較（）

注：AL-CA，輕鏈型心肌淀粉樣變性；BMI，體質(zhì)量指數(shù)；ALT，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶；AST，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶；GGT，谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶；ALP，堿性磷酸酶；ALB，血清白蛋白；TT，凝血酶原時間；PT，凝血酶時間；PLT，血小板計數(shù)；Creatinine，血清肌酐；NT-proBNP，N 末端腦鈉肽前體；cTnI，肌鈣蛋白I；LVEDVi，左室舒張末期容積指數(shù)；LVESVi，左室收縮末期容積指數(shù)；LVMi，左室心肌質(zhì)量指數(shù)；LVEF，左室射血分數(shù)。

AL-CA 組N 末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）及肌鈣蛋白I（cTnI）水平均顯著異常升高（P=0.003，0.013）。AL-CA 組LVMi 顯著高于對照組（P＜0.001），LVEF均值在正常范圍內(nèi)，但較對照組顯著減低（P=0.004）；LVEDVi、LVESVi 與對照組差異均無統(tǒng)計學意義（P=0.865，0.071）。

2.2 2 組左室心肌、肝臟及脾臟組織學參數(shù)比較（表2）AL-CA 組心肌初始T1值、心肌ECV 值、肝臟初始T1值、肝臟ECV 值、脾臟ECV 值均高于對照組（均P＜0.05），脾臟初始T1值與對照組差異無統(tǒng)計學意義（P=0.621）。心肌、肝臟及脾臟的初始T1值及ECV值的比較見箱式圖（圖3，4）。

圖3 AL-CA 組與對照組的初始T1 值比較的箱式圖，可見AL-CA 組的心肌、肝臟初始T1 值均明顯高于對照組，脾臟初始T1 值與對照組差異無統(tǒng)計學意義 圖4 AL-CA 組與對照組細胞外容積分數(shù)（ECV）值比較的箱式圖，可見AL-CA 組的心肌、肝臟及脾臟ECV 值均顯著高于對照組

表2 2 組左室心肌、肝臟及脾臟組織學參數(shù)比較（）

表2 2 組左室心肌、肝臟及脾臟組織學參數(shù)比較（）

注：ECV，細胞外容積分數(shù)。

2.3 2 組心肌與肝臟、脾臟ECV 值的相關(guān)性分析（圖5，6）2 組的心肌ECV 值與肝臟、脾臟均呈強線性相關(guān)（rs=0.761、0.717，均P＜0.001）。

圖5，6 分別為所有受試者的心肌ECV 值與肝臟、脾臟ECV 值的相關(guān)性曲線，心肌與肝臟ECV 值、心肌與脾臟ECV 值均呈高度線性相關(guān)（R2=0.579、0.514）

3 討論

心肌淀粉樣變性累及多個器官，會導致內(nèi)臟器官不同程度的功能異常。其中，心肌受損會導致腦鈉肽、肌鈣蛋白等升高，腎臟受累會使Creatinine 水平升高。目前，ALP 被認為是肝臟功能受損較敏感的指標，其他如ALB、PT 等也可反映肝臟功能的損害。脾臟受累時常見PLT 減低。本組中，心肌淀粉樣變性患者的多項血清學參數(shù)異常，以ALB 減低、Creatinine升高及心肌肥厚的改變最為明顯，說明患者肝臟、腎臟及心臟均嚴重受損。

目前，確診淀粉樣變性的唯一金標準是對受累組織的病理學檢查。但由于其多器官受累的特點，且心臟、肝臟等重要臟器的活檢在臨床中較難實現(xiàn)，尤其肝臟穿刺活檢可能會出現(xiàn)嚴重出血、肝破裂等并發(fā)癥，因此不易被接受。無創(chuàng)性檢查中，123I 標記的血清淀粉樣蛋白P 成分（serum amyloid P component，SAP）閃爍成像可用于活體肝臟及脾臟等器官淀粉樣蛋白負荷的評估，其原理是在淀粉樣變性患者中，沉積的淀粉樣物質(zhì)中含有SAP，因此可通過用放射性核素標記的SAP 來檢測體內(nèi)淀粉樣物質(zhì)的分布情況。但由于血池含量和心肌低滲透性的影響，123I-SAP不能用于檢測心肌淀粉樣變性，且其放射性也使臨床應用受到一定限制。MRI 較核素掃描更安全便捷，已有多項研究應用初始T1值和ECV 值對心肌淀粉樣變性進行評估和判斷預后，認為兩者可反映淀粉樣蛋白在心肌細胞外間隙沉積的嚴重程度，對心肌淀粉樣變性的診斷優(yōu)于應變、心功能參數(shù)等［8-10］，被認為是目前心臟MRI 檢查用于診斷淀粉樣變性最可靠的參數(shù)［11］。在心臟MRI 檢查中，短軸T1mapping掃描時通常會涵蓋部分肝脾結(jié)構(gòu)。因此，在進行心臟掃描的同時，可得到有效圖像用于測量肝脾參數(shù)。

心肌初始T1值源自T1mapping 成像，無需對比劑即可進行成像，對腎衰而無法行增強掃描的患者，初始T1值測量更具優(yōu)勢，但其受到磁場強度的影響較明顯，隨著場強增高，T1值增大。此外，采用不同的成像方法，如Look-Locker、MOLLI、SASHA 等序列所得到的T1值也有所不同。因此，目前心臟T1值的正常范圍需結(jié)合使用的設備及序列確定。在應用1.5 T MRI 設備進行的研究中，心肌初始T1值的正常值多在1 010～1 050 ms［12-13］。2013 年心臟磁共振協(xié)會和歐洲放射學會心臟磁共振工作組發(fā)布的專家共識聲明中對心肌ECV 的綜合表述為：代表心肌組織中非心肌細胞成分，即細胞外基質(zhì)所占的容積范圍，僅與心肌間質(zhì)狀態(tài)的改變，尤其是膠原纖維比例增加相關(guān)；反映的是心肌組織內(nèi)在的生理特性，不易受各種技術(shù)因素的影響，因而更穩(wěn)定、更具有可比性［14］。本研究中，2 組的T1值在心肌的差異最明顯，在脾臟未表現(xiàn)出明顯差異；而ECV 值在心肌、肝臟及脾臟均有顯著性差異，表明ECV 這一參數(shù)較初始T1值具有更高的診斷效能。

人體各組織器官的細胞密度不同，細胞外容積各異。根據(jù)Levitt［15］報道，在對人體各器官所建立的細胞外容積的藥代動力學模型中，心肌、肝臟的ECV正常值分別為0.25、0.23。目前，基于T1mapping 的ECV 正常值，由于場強差別和機型不同而有所不同。應用1.5 T MRI 設備所報道的心肌、肝臟、脾臟的ECV 正常值范圍分別為0.20～0.28、0.20～0.30、0.23～0.28［16-17］。本研究中，心肌、肝臟、脾臟的ECV正常值分別為0.23±0.04、0.26±0.05、0.25±0.03，與文獻報道一致。

隨著對淀粉樣變性研究的深入，國外學者應用MRI 對除心臟、腎臟外的其他臟器的受累情況進行了研究。Bandula 等［16］應用增強MRI 對淀粉樣變性患者的肝臟及脾臟行ECV 測量，并以SAP 閃爍成像作為標準，評估了ECV 測量對于肝臟、脾臟、肌肉淀粉樣蛋白負荷的診斷效能。結(jié)果表明，淀粉樣變性患者的肝臟、脾臟、肌肉ECV 值均顯著升高，并與SAP閃爍成像結(jié)果具有高度相關(guān)性。在最近的報道中，有學者應用心臟MRI 檢查對淀粉樣變性患者進行了肝臟、脾臟的ECV 測量［17］，結(jié)果表明，淀粉樣變性患者的肝臟、脾臟ECV 值顯著升高，且可根據(jù)ECV 值高低協(xié)助判斷不同患者肝臟、脾臟是否受累或受累的嚴重程度。本研究中，心肌淀粉樣變性患者的心肌ECV 值較肝臟和脾臟的ECV 值升高更明顯，心肌ECV 值與肝脾ECV 值密切相關(guān)，提示該病可導致多器官受累，其中心肌淀粉樣蛋白負荷明顯高于肝臟和脾臟，表明心臟受累更嚴重。

輕鏈型淀粉樣變性患者的淀粉樣蛋白負荷隨全身疾病的進展而不斷加重，治療后可隨病情的緩解而減輕。以往研究認為，累及心臟的輕鏈型淀粉樣變性患者的總體生存時間僅4～8 個月［18-20］，目前已有針對該病的有效藥物，部分患者病情得以緩解，生存期延長。因此，通過無創(chuàng)性檢測這些靶器官的ECV值，可動態(tài)監(jiān)測療效，協(xié)助臨床判斷預后。

本研究的局限性：為樣本量較小的單中心、回顧性研究，為驗證研究結(jié)果的有效性需對更大樣本進行進一步的多中心分析，以期將相應參數(shù)納入臨床診斷指標中。

綜上所述，應用心臟MRI 檢查可一次獲得心肌、肝臟及脾臟的初始T1值及ECV 值，可對多個臟器同時進行評價，使檢查資源得到充分利用，降低檢查費用，減輕患者經(jīng)濟負擔，協(xié)助評價患者病情、判斷預后。